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Bienvenida y presentaciones
Actualización sobre la leucemia mieloide crónica
Martes, 3 de febrero de 2015
Actualización sobre la leucemia mieloide crónicaHarry P. Erba, MD, PhDProfesor de Medicina InternaDirector del Programa de Neoplasias HematológicasUniversity of Alabama at BirminghamBirmingham, AL
LMC: epidemiología y etiología• Aproximadamente 5,000 casos nuevos en los Estados Unidos cada año• 15% de todas las leucemias que se presentan en adultos• La incidencia aumenta considerablemente con la edad
– Mediana de edad: ~ 67 años– La prevalencia está en aumento debido a la terapia actual
• Cuadro clínico inicial– Asintomático (en 50% de los pacientes)– Síntomas generales, dolor abdominal/saciedad prematura,
sangrado/moretones• Evolución natural
– La mayoría de los pacientes (del 85 al 90%) están en la FC en elmomento del diagnóstico
– La mayoría de las muertes por LMC se deben a la progresión a la FA/CB• Factores de riesgo: exposición a la radiación
LMC = leucemia mieloide crónica; FC = fase crónica; FA = fase acelerada; CB = crisis blástica.NCCN, 2011; Jemal et al, 2009; Richardson et al, 2009; Bacarrani, Cortes, et al, 2009.
Consideraciones en el diagnóstico de la LMCCon un frotis de sangre periférica o la aspiración de médula ósea solo se puede llegar a
un diagnóstico presuntivo de LMC: todavía se debe confirmar la presencia del cromosoma Philadelphia y/o la fusión de los genes BCR y ABL1
Resultados frecuentes del análisis de la sangre periférica1) Leucocitosis con “desviación a la izquierda”2) Anemia normocítica3) Trombocitosis en ~ 50% de los pacientes4) Eosinofilia absoluta con un porcentaje
normal de eosinófilos5) Aumento absoluto y relativo de basófilos
Consideraciones en el diagnóstico:análisis citogenético
1) Permite el diagnóstico de la LMC2) Se necesita la aspiración
de médula ósea paraobtener y preparar muestrascon metafases óptimas
3) Permite la evaluación de laevolución clonal, así como ladetección de otras anomalíascromosómicas en clones sincromosoma Ph
4) En algunos casos, laidentificación de la t(9;22) nose logra debido a sucesos de translocación crípticos y complejos.
Ph = Philadelphia.Forrest et al, 2009; Bakshi et al, 2008; Sismani et al, 2008. Cortesía de Larry Beauregard, Jr., PhD.
46,XX,t(9;22)(q34;q11.2)
El cromosoma Ph y el gen BCR-ABL:la translocación t(9;22)
Cromosoma 9
BCR
ABL
Cromosoma 22
Proteína de fusión con actividad de tirosina quinasa constitutivamente activa
BCR-ABL
El BCR/ABL es necesario y suficiente para provocar LMC en modelos murinos con
trasplante de células madre hematopoyéticas
Cromosoma 9 q+
Cromosoma Philadelphia (o 22q-)
Melo. Blood. 1996;88:2375.Pasternak et al. J Cancer Res Clin Oncol. 1998;124:643.
Consideraciones en el diagnóstico: hibridación in situ con fluorescencia
1) Permite el diagnóstico de la LMC2) No se necesita la aspiración de
médula ósea para lograr resultados óptimos
3) Más sensible que el cariotipo4) Identifica duplicaciones del Ph5) Identifica la deleción del
cromosoma der (9)6) Identifica inserciones o
translocaciones crípticas que involucran al gen BCR-ABL
Cortesía de Diane Roulston, PhD.
b2 b3
a2
BCR e1ABL
BCR
ABL
Fusiones de BCR-ABL
Los niveles de transcritos de BCR-ABLmedidos por RCP tienen correlación con
la carga de enfermedad de la LMCBCR-ABL
1%
Proporción (EI)
0.1%
10% Reducción de 1 log
Reducción de 2 log
Número de células leucémicas
RHC
RCgC
Transcritos
Tiempo despuésdel diagnóstico
Diagnóstico
Reducción de 3 log
RCP = reacción en cadena de la polimerasa;EI = Escala Internacional; RHC = respuesta hematológica completa; RCgC = respuesta citogenética completa; RMM = respuesta molecular mayor. Adaptado de Aguayo A, Couban S. Leuk Lymphoma. 2009;50(Suppl 2):1-8; Radich JP. Blood. 2009;114(16):3376-3381.
RMM
100%
Definición de respuesta en la LMC
Baccarani, Cortes, et al, 2009.Ph+ = presencia del cromosoma Philadelphia; ARNm = ARN mensajero.
Kantarjian et al. Blood 2012; 119: 1981-7. Reproducida con el permiso de la SOCIEDAD ESTADOUNIDENSE DE HEMATOLOGÍA.
La supervivencia general de los pacientes con LMC en las primeras etapas de la fase crónica ha mejorado
ITQ = inhibidores de la tirosina quinasa; p = probabilidad.
ITQ
Interferón
Quimioterapia
El alotrasplante de células madre hematopoyéticas es curativo en (algunos) pacientes con LMC
Supervivencia sin leucemiaSupervivencia general
Reimpresa con autorización. © (2013) Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica. Todos los derechos reservados.Arora, M et al: J Clin Oncol 27(10): 1644-1652.
DHC = donante hermano/a compatible; n = número; DNE = donante no emparentado; inc. = incompatible.
58% 50%
Estudio internacional aleatorizado de interferón + Ara-C en comparación con
STI571 (estudio IRIS)
Imatinib
IFN-+
Ara-C
Cambiode
tratamiento
Cambio de tratamiento por:• Falta de respuesta• Pérdida de respuesta• Intolerancia al tratamiento
IFN-α = interferón alfa; ara-C = citarabina.
ALEA
TORI
ZAR
Estudio IRIS: supervivencia sin progresión(intención de tratar)
Imatinib 92.3% (p<0.001)
IFN + Ara-C 73.6%
Tasa estimada a los 18 meses
p = 0.20
Progresión de la LMC-FC a la FA/CB por RCgdespués de 12 meses de imatinib (estudio IRIS)
Druker et al. N Engl J Med 2006;355:2408
LMC-FC = leucemia mieloide crónica en fase crónica; FA/CB = fase acelerada/crisis blástica; RCg = respuesta citogenética.
Disminución de la tasa de eventos con el tiempo en el estudio IRIS: grupo con imatinib
Deininger. et al. ASH 2009. Resumen n.o 1126
RHC = respuesta hematológica completa; RCgM = respuesta citogenética mayor.
Debido al pronóstico desfavorable de los pacientes con enfermedad avanzada, la prevención de la progresión es una meta clave en el tratamiento de la LMC Ph+
La supervivencia disminuye después de la progresión de la LMC a la fase acelerada o
crisis blástica (estudio IRIS)
Mediana de supervivencia10.8 meses
% de personas
vivas
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Meses desde la FA/CB bajo tratamiento
0 12 24 36 48 60 72 84 96
Imatinib: problemas comunes o frecuentesNeutropenia Problemas musculoesqueléticosTrombocitopenia: principalmente durante el primer año HipofosfatemiaTrastornos gastrointestinales/diarrea SarpullidoEdema y retención de líquidos En niños: retraso del crecimientoProblema esporádico del metabolismo de los minerales óseos
Toxicidad a largo plazo del imatinibToxicidad al hígado, los riñones y el corazón e inmunodepresión.
ICC: • Se estudiaron a 1,276 pacientes en el MDACC con una mediana de seguimiento de 47 meses.
• 22 pacientes, o un 1.7%, tuvo ICC. Sin embargo, 13/22 habían recibido medicamentos cardiotóxicos anteriormente.
Manejo de la toxicidad agudaEl manejo de la anemia y neutropenia incluye el uso de eritropoyetina y filgrastim
Efectos secundarios de imatinib
Atallah et al, Blood 2007; 110: 1233–1237; NCCN Guidelines v4.2013.MDACC = MD Anderson Cancer Center (Centro de Cáncer MD Anderson); ICC = insuficiencia cardíaca congestiva.
Pérdida de RCgC15%
Pérdida y recuperación de
RCgC3%
RCgC:otros7%
RCgCprolongada
en el estudio53%
• SSC = 81%; Libre de progresión a FA/CB = 92%; SG = 85%Deininger M, et al. Blood . 2009;114(22): 1126.
Al menos37%
Resultadoinaceptable
Actualización sobre el estudio IRIS a los 8 años
Seguridad5%
Sin RCgC17%
RCgC = respuesta citogenética completa; SSC = supervivencia sin complicaciones; SG = supervivencia general.
Diseño y criterios de valoración del estudio ENESTnd
*Estratificación según el puntaje de riesgo del sistema Sokal
Imatinib 400 mg QD (n = 283)
Nilotinib 300 mg BID (n = 282)ALEATORIZADO*
Nilotinib 400 mg BID (n = 281)• N = 846• 217 centros• 35 países
Seguimiento de 5 años
• Criterio principal de valoración: RMM a los 12 meses• Criterio secundario de valoración: RCgC dentro de los 12 meses• Otros criterios de valoración: tiempo para lograr la RMM y RCgC y su duración;
SSC; SSP; tiempo para presentar la FA/CB; SG
BID (latín) = dos veces al día; QD (latín) = cada día; SSP = supervivencia sin progresión.
ENESTnd: nilotinib comparado con imatinib en LMC-FC
A 1 añoa A 4 añosa A 5 añosa
76%, P < .0001 77%, P < .000155%, P < .0001 77%, P < .0001
73%, P < .0001 Δ 17%Δ 17% a 20%
60%56%
Δ 24% a 28%
27%
Estudio ENESTnd a los 5 años: incidencia acumulada de RMM
RMM = respuesta molecular mayor (BCR-ABLEI ≤ 0.1%).a Para las tasas de respuesta acumulada informadas, cada año consta de doce ciclos de 28 días.
Paci
ente
sco
n R
MM
, %
Tiempo desde la aleatorización, años calendario0 1 2 3 4 5 6
Nilotinib 300 mg BID (n = 282)Nilotinib 400 mg BID (n = 281)Imatinib 400 mg QD (n = 283)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
a Incluye la progresión a FA/CB (exceptuando la evolución clonal) o muertes en pacientes con LMC avanzada en el estudio (durante el período principal o la extensión del tratamiento, o durante el seguimiento después de la suspensión del tratamiento).
Estudio ENESTnd a los 5 años: progresión a FA/CB en el estudioa
(incluyendo después de la suspensión del tratamiento)
En el año 5 se informó de 6 nuevas muertes Imatinib (n = 2): ambas debidas a la enfermedad del estudio Nilotinib 300 mg BID (n = 3): enfermedad del estudio, cáncer de recto y neumonía Nilotinib 400 mg BID (n = 1): sepsis
Estudio ENESTnd a los 5 años: SSP y SG en el estudio (incluyendo después de la suspensión del tratamiento)a
a Incluye los eventos que sucedieron en el tratamiento principal o la extensión del tratamiento, o durante el seguimiento después de la suspensión del tratamiento.b Pacientes cuya causa principal de muerte fue “enfermedad del estudio” o “desconocida” o que no fue informada pero ocurrió luego de una progresión documentada a FA/CB.IC = intervalo de confianza.
Imatinib400 mg QD
(n = 283)
Nilotinib300 mg BID
(n = 282)
Nilotinib400 mg BID
(n = 281)SSP estimada a los 5 años, %
Progresiones y muertes, nCociente de riesgo (IC del 95%)Valor de P
91.123—
92.022
0.92 (0.51-1.65).77
95.311
0.46 (0.23-0.95).03
SSP estimada a los 5 años, %Total de muertes, nMuertes en pacientes con LMCavanzada, nb
Cociente de riesgo (IC del 95%)Valor de P
91.621
15
——
93.618
6
0.84 (0.45-1.58).58
96.010
4
0.46 (0.22-0.98).04
Estudio ENESTnd: anomalías hematológicas y bioquímicas determinadas de grado 3/4 de reciente aparición o que empeoran
AST = aspartato aminotransferasa.
Nilotinib 300 mg BID (n = 279)
Nilotinib 400 mg BID (n = 277)
Imatinib 400 mg QD (n = 280)
Eventos nuevos en el año 5
Pacie
ntes
,%
Anemia Neutropenia Trombocitopenia Lipasa ↑ AST ↑ Bilirrubina total ↑ Glucosa ↑ Colesterol ↑
6
45
22
1211
910
12
4
910
1 13
<1
4
9
7 6
10 0<1
Debido a la tasa de suspensión, los pacientes tuvieron una exposición más larga al nilotinib que al imatinib
Aproximadamente el 85% de los pacientes con eventos cardiovasculares habían tenido al menos 1 factor de riesgo y no recibieron un manejo adecuado de la hiperglucemia ni la hipercolesterolemia
Pacientes con un evento, n
Imatinib 400 mg QDn = 280
Nilotinib 300 mg BIDn = 279
Nilotinib 400 mg BIDn = 277
Total, n
A1-4,n
A5,n
Total, n
A1-4,n
A5,n
Total, n
A1-4,n
A5,n
CI 5 3 2 11 11 0 21 14 7
ECVI 1 1 0 4 3 1 8 5 3
EAP 0 0 0 4 4 0 6 5 1
Estudio ENESTnd: eventos cardiovasculares determinados dentro de los 5 años (todas las causas*, todos los grados)
*Todas las causas implica todos los eventos, no solo aquellos considerados por el investigador como relacionados con el medicamento del estudio. A = año; CI = cardiopatía isquémica; ECVI = evento cerebrovascular isquémico; EAP = enfermedad arterial periférica.
Seguimiento de 5
años
Dasatinib 100 mg QD (n = 259)N = 519108 centros26 países
Estratificado según el dpuntaje e riesgo del sistema de Hasford
• Criterio principal de valoración: RCgC confirmada dentro de los 12 meses
• Criterios de valoración secundarios u otros: tasas de RCgC y RMM; tiempo hasta la RCgC confirmada, la RCgC y la RMM; tiempo en la RCgCconfirmada y la RCgC; SSP; SGC
Imatinib 400 mg QD (n = 260)
Kantarjian H, et al. N Engl J Med. 2010;362:2260-2270.
Dasatinib comparado con imatinib en pacientes con LMC sin tratamiento
previo (estudio DASISION)
Hochhaus A, et al. ASCO 2012. Resumen 6504.
*P < .0001 comparado con imatinib. †P = .00635 comparado con imatinib.. ‡P = .00069 comparado con imatinib.
Resultado, % Dasatinib 100 mg QD (n = 259)
Imatinib 400 mg QD (n = 260)
RMM acumulada 1 año 46* 232 años 64* 463 años 68* 55
RM4 acumulada 3 años 35† 22RM4.5 acumulada 3 años 22‡ 12
Resultado de supervivencia a los 3 años
Dasatinib (n = 259) Imatinib (n = 260) CR (IC del 95%)
SSP, % 91.0 90.9 1.00 (0.55-1.80)
SG, % 93.7 93.2 0.86 (0.45-1.65)
Muertes, n 17 20 -
Actualización sobre el estudio DASISION a los 3 añosRespuestas moleculares acumuladas
RM = respuesta molecular; CR = cociente de riesgos.
SG y SSP
Hochhaus A, et al. ASCO 2012. Resumen 6504; Ficha técnica de Sprycel del 2013; NCCN Guidelines v4.2013.
Eventos adversos (EA) hematológicosy anomalías bioquímicas
Toxicidades•Problemas de agregación plaquetaria y sangrado
•Derrame pleural (en hasta el 29% de los pacientes)
•Hipertensión arterial pulmonar reversible
• Interrupción de la dosis en 83% de los pacientes
•Reducción de la dosis en 71% de los pacientes
EA de grado 3/4, % Dasatinib 100 mgBID (n = 281)
Imatinib 400 mg QD (n = 283)
Neutropenia 24.0 20.9
Trombocitopenia 19.4 11.2
Anemia 11.6 8.5
Fósforo disminuido 7.0 28.3
Calcio disminuido 3.1 1.9
Creatinina elevada 1.2 0.8
Bilirrubina total elevada 1.2 0
ALT elevada 0.4 1.6
AST elevada 0.4 1.2
Potasio disminuido 0 2.3
Actualización sobre el estudio DASISION a los 3 años
ALT = alanina aminotransferasa.
Mes Respuesta recomendada Prueba de seguimiento
(diagnóstico)
– • RCP-TR (EI) y análisis citogenético de la médula ósea
3 ≤10% de transcritos de BCR-ABL en la EI
(o RCgP)
• RCP-TR (EI)• Análisis citogenético de la médula ósea si la RCP-TR (EI) no se
ofrece
6 ≤10% de transcritos deBCR-ABL en la EI
(o RCgP)
• RCP-TR (EI)• Análisis citogenético de la médula ósea si la RCP-TR (EI) no se
ofrece
12 RCgC • RCP-TR (EI)• Análisis citogenético de la médula ósea si no hay RCgC ni RMM
18 RCgC • RCP-TR (EI)• Análisis citogenético de la médula ósea si el paciente no está en
RMM y carece de RCgC a los 12 meses
La meta del tratamiento de la LMC Ph+ es la prevención de la progresión a fases avanzadasPautas actualizadas de la NCCN sobre la práctica clínica en oncología
Para estar seguro de la respuesta molecular del paciente: Realice el seguimiento de los pacientes con RCP-TR (solo EI) cada 3 meses durante 3 años después de la RCgC
y, a partir de ahí, cada 3 a 6 meses- Se recomienda que la sensibilidad de la prueba sea al menos 4.5 veces menor en escala logarítmica
que los valores de referencia estandarizados La reducción de BCR-ABL a ≤10% a los 3 meses es un factor clínico importanteEI = Escala Internacional; NCCN = National Comprehensive Cancer Network (Red Nacional Integral del Cáncer); RCgP = respuesta citogenética parcial; RCP-TR = reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real.
< 9.84%
56.9%
92.8%
57.0%
> 9.84%
< 9.54%
> 9.54%
Supervivencia general a los 8 años
Niv
eles
de
BC
R-A
BL
(EI)
a lo
s 3
mes
es
P<.001
P<.001
208 pacientes
68 pacientes
71 pacientes
211 pacientes 93.3%
En el Hospital Hammersmith, entre el 2000 y el 2010, se evaluaron a 282 pacientes con LMC-FC que fueron tratados con imatinib Los niveles límites de transcritos en los meses 3, 6 y 12, con valor
pronóstico en cuanto al desenlace clínico del paciente, se identificaron por medio de una curva COR
Supervivencia sin progresión a los 8 años
La profundidad de la respuesta molecular precoz a los 3 meses tiene correlación con la SSP y la SG
Marin D et al. J Clin Oncol. 2012;30(3):232-238.COR = características operativas del receptor.
Recomendaciones de la NCCN sobre las pautas de práctica clínica con base en el objetivo de
los resultados moleculares a los 3 meses
Cantidad real de imatinibingerida (evaluada por el conteo de comprimidos)
n %
Según las indicaciones del médico 23 14.2
> que la dosis recetada 24 14.8
< que la dosis recetada 115 71.0
La NCCN recomienda la evaluación del cumplimiento terapéutico siempre que no se haya logrado un objetivo
Cumplimiento terapéutico con imatinib (estudio Adagio)
Noens L, et al. Blood. 2009;113:5401-5411. NCCN Guidelines. CML 3.2014.
La adhesión al tratamiento (escala analógica visual) según el médico, el paciente y los familiares fue muy alta (de 94.9 a 97.1 en una escala de 0 a 100)
Intencional Sin intención
Efectos secundarios Olvido
Vida social/comer fuera de la casa/consumo de alcohol
Tomar demasiado medicamento por accidente
Viajes Error de receta
Cambios en actividades planeadas Imatinib no disponible en la farmacia
Enfermedad temporal Retrasos en la entrega del medicamento por parte de la farmacia de especialidades
Riesgo de embarazo
Emociones y sentimientos negativos
“Ninguna razón verdadera/falta de disciplina”
Mal sabor
Razones por las cuales hay falta de cumplimiento terapéutico
Noens et al. Haematologica. 2014;99(3):437-47, Eliasson et al. Leuk Res. 2011;35(5):626-30.
o Alentar a los pacientes a hablar con el médico sobre lasbarreras para el cumplimiento terapéutico
o Educar a los pacientes sobre el impacto clínico de la falta de adhesión al tratamiento- El olvido ocasional de una dosis tiene consecuencias- Involucrar a los familiares
o Educar en cuanto a la identificación precoz de los eventos adversos
o Proporcionar instrucciones claras, simples y escritas sobre la dosis y el horario de administración- Usar herramientas simples; usar la tecnología
o Llamadas de seguimiento, consultas médicas o recordatorios por correo electrónico/mensajes de textofrecuentes- Reiterar la importancia de la adhesión al tratamiento
Estrategias para mejorar la adhesión al tratamiento
N % de dosis de imatinib no tomadas en un período de 90 días (promedio)
p
Pacientes tratados con imatinib > 12 meses
0.012
RCg completa 98 9.0%
RCg incompleta 9 26.0%
Todos los pacientes 0.004
RCg completa 109 9.1%
RCg incompleta 15 23.9%
El cumplimiento terapéutico de imatinib (conteo de comprimidos) tiene correlación con el logro de la
RCgC en la LMC-FC
Noens et al. (Estudio ADAGIO). Blood 2009; 113: 5401-5411
• Hospital Hammersmith, abril de 2008 a febrero de 2009• 87 pacientes con LMC-FC en RCgC con imatinib• El cumplimiento terapéutico se evaluó durante una mediana de 91
días con un sistema microelectromecánico y el conteo de comprimidos
Marin et al. J Clin Oncol 2010; 28: 2381-2388
La adhesión al tratamiento es el factor crítico para el logro de una RM en pacientes con LMC-FC en RCgC con imatinib
Proporciónajustada
(%)
Riesgorelativoajustado
IC del 95% Proporciónajustada
(%)
Riesgorelativoajustado
IC del 95%
Copagosmás bajos
10% 1.00 21% 1.00
Copagosmás altos
17% 1.70 1.30 – 2.22 30% 1.42 1.19 – 1.69
Suspensión Falta de adhesión
Los copagos (costos compartidos) más altos tienen efectos negativos sobre la adhesión a la
terapia con ITQ del ABL en pacientes con LMC-FC
Dusetzina SB et al. J. Clin. Oncol. 2014
Potencia (x veces comparado con IM) 325 30 20-50Objetivo SRC y ABL ABL SRC y ABLUnión BCR-ABL Activa + inactiva Inactiva IntermediaMutaciones resistentes T315I T315I T315IMutaciones con sensibilidad intermedia E255K/V, V299L,
F317LE255K/V, Y253F/H,
Q252H, F359VE255V/K,
V299L, F317LDosis estándar (FC) 100mg QD 400mg BID 500mg QDNeutropenia y trombocitopenia de grado 3 a 4
33% / 22% 31% / 33% 12% / 21%
Otras toxicidades destacadas Derrame pleural, sangrado
Elevación de labilirrubina y lipasa
Diarrea, sarpullido,
elevación de la transaminasa
Inhibición de C-KIT (comparada con imatinib)
Aumentada Similar Ninguna
Inhibición del PDGFR (comparada con imatinib)
Aumentada Similar Ninguna
Actividad clínica Altamente activa Altamente activa Altamente activa
Segunda generación de los ITQ del ABL en la LMC
Parámetro Dasatinib Nilotinib Bosutinib
Información de prescripción de Sprycel®, Tasigna®, Bosulif® (2013).IM = imatinib.
Segunda generación de los ITQ del ABL en la LMC-FC posterior a la resistencia a imatinib
Seguimiento (meses)
RHC
RCgM
RCgCSSP a los 24 meses**SG a los 24 meses**
>2489594480%91%
>2477564164%87%
24*86544179%92%
Porcentaje
Dasatinib Nilotinib BosutinibRespuesta
Shah et al. Haematologica 2010; 95: 232-40; Kantarjian et al. Blood 2011; 117: 1141-45; Cortes et al. Blood 2011; 118; 4567-76
* Mediana** Todos los pacientes
Toxicidad Dasatinib Nilotinib Bosutinib
Derrame pleural ++ - -
Hígado + + +
Transaminasas + + ++
Bilirrubina - ++ -
Sarpullido + + ++
Diarrea - - ++
Lipasa - (+) ++ -Glucosa - ++ -
Hipofosfatemia ++ ++ +
Sangrado + - -
QTc ++ ++ -
Segunda generación de los ITQ del ABLen la LMC-FC posterior al fracaso de imatinib
QTc = intervalo QT corregido.
Respuesta al bosutinib como tratamiento de tercera línea
•114 pacientes en los que hubo fracaso con imatinib (600mg) y dasatinib o nilotinib•Mínimo de 24 meses de seguimiento
Respuesta, %
Resistencia a IM + D(n = 37)
Resistencia a IM + D(n = 49)
Resistencia a IM + NI(n = 27)
RHC 62 80 76RCgM
RCgCRCgP
RMMProgresión o muertea los 2 años
3319143
21
4843525
12
39271211
49
IM = imatinib; D = dasatinib; NI= nilotinib.
Khoury et al. ASH 2012; Resumen n.o 3785
LMC-FC LMC-FA LMC-FB LLA Ph+
RCgM RCgC RMM RHMa* RHMa RHMa
R/I adas/nil
56% 48% 31% 62% 32% 50%
T315I 72% 70% 58% 61% 29% 36%
Total** 60% 54% 38% 61% 31% 41%
Mediana del tiempo de respuesta, meses
2.8 2.9 5.5 0.7 1.0 0.7
*14 pacientes con LMC-FA con RHMa según análisis de referencia y 1 paciente con LMC-FA sin dicho análisis de RHMa se contaron como pacientes que no respondieron al tratamiento**El total incluye a todos los pacientes que reunieron los requisitos del ensayo y fueron tratados con ponatinib. Excluye a 5 pacientes (3 con LMC-FC y 2 con LMC-FA) que no fueron asignados a una cohorte (posterior al imatinib, sin T315I), pero recibieron tratamiento; los 5 lograron la RCgM
LMC-FB = leucemia mieloide crónica-fase blástica; LLA-Ph+ = leucemia linfoide aguda con cromosoma Philadelphia; RHMa = respuesta hematológica mayor; R/I = resistencia/intolerancia.
Estudio PACE de fase 2 con ponatinib: respuestas en cualquier momento
Mediana del seguimiento [exposición] 12 meses 24 meses
23 de julio de 2012 (USPI)
Cardiovascular 21 (5) 29 (6) 28 (6) 41 (9)Cerebrovascular 8 (2) 13 (3) 18 (4) 25 (6)Vascular periférico 7 (2) 17 (4) 16 (4) 28 (6)
Trombosis arterial completa 34 (8) 51 (11) 53 (12) 77 (17)Tromboembolia venosa 10 (2) 15 (3) 13 (3) 23 (5)
Oclusión vasculara
Método 1b 41 (9) 62 (14) 62 (14) 91 (20)Método 2c 47 (10) 81 (18) 67 (15) 109 (24)
Categoría EAS EA EAS EA
[340 paciente-años] [578 paciente-años]
Datos hasta: 3 de septiembre de 2013
n (%) N = 449
Estudio PACE de fase 2 con ponatinib: incidencia de eventos vasculares oclusivos con el tiempo
aIncidencia combinada de eventos cardiovasculares, cerebrovasculares, vasculares periféricos y tromboembolias venosas;bComunicado de prensa de la EMA del 22 de nov. de 2013; cComunicado de seguridad de medicamentos de la FDA del 31 de oct. de 2013
EAS = EA informado como serio por el investigador, según criterios estándar; USPI = United States Prescribing Information (información de prescripción del medicamento en Estados Unidos); EMA = European Medicines Agency (Agencia Europea de Medicamentos); FDA = Food and Drug Administration (Administración de Alimentos y Medicamentos).
• Factores de riesgo considerablemente asociados con los EA de trombosis arterial:– Edad avanzada (p<0.0001)– Antecedentes de diabetes (p=0.0003)– Mayor intensidad de dosis en el
momento del primer evento (p=0.0009)– Antecedentes de isquemia (p=0.0087)– Más tiempo desde el diagnóstico
(p=0.0228)– Valores de referencia más altos de
neutrófilos (p=0.0276)– Valores de referencia más altos de
plaquetas (p=0.0466)
adaptado y con IC del 95%
Prob
abili
dad
estim
ada
Intensidad de dosis (mg/día)45
0.0
0.1
0.2
0.3
• Cada disminución de 15 mg/día en la intensidad de la dosis produce una disminución prevista de ~40% del riesgo de un evento de trombosis arterial
Los datos son similares para los episodios vasculares oclusivos
Estudio PACE de fase 2 con ponatinib: análisismultivariante de los EA de trombosis arterial
15 30
• 11 pacientes (9 FC, 2 FA) con respuesta en curso• Mediana de 35 ciclos comparada con mediana de 39 meses• Mediana de duración de la respuesta: 14 meses para FC, 24 meses para FA
Cortes et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2013 [publicaco en versión electrónica antes de su impresión]
• 122 pacientes con LMC-FC (n = 81) o FA (n = 41) con ≥2 ITQ previos• Omacetaxina 1.25 mg/m2 BID x14d, luego x7d
Omacetaxina para la LMC-FC después del fracaso de ≥2 ITQ del ABL
Respuesta, % FCN = 81
FAN = 41
Criterio principal de valoración RCgM 20%RCgC 10%
17.79.633.9
RHMa 27%RHC 24%
94.716
Mediana de duración, mesesMediana de SSP, mesesMediana de SG, meses
• 100 pacientes; LMC-FC; RMC x 2 años con imatinib; mediana de edad 63
• Mediana de seguimiento hasta 30 meses (rango 9 a 45 meses)
• 61 recaídas: 58 durante los primeros 7 meses, 3 recaídas a los 19, 20 y 22 meses
• Mantenimiento de la RMC a los 24 y 36 meses = 39%• 56 de 61 recuperaron la RMC con imatinib
– Mediana del tiempo para volver a lograr la RMC = 4 meses (0-21 meses)– Un paciente perdió la RCgC (según el cociente BCR/ABL:ABL de 6.6%) y recibió
dasatinib; cuatro presentaron RCgC sin mantenerla– 5 de 39 sin recaída molecular confirmada tuvieron fluctuaciones del cociente
BCR/ABL:ABL
• LA RMC no sostenida fue más probable en pacientes de riesgo bajo y con mayor duración de la terapia con imatinib (> 60 meses)
Mahon FX et al. Blood 2011;118:Resumen #603
Actualización sobre el estudio STIM
La recaída molecular ocurrió en 61 pacientes; 58 recaídas durante los primeros 7 meses y 3 recaídas tardías a los 19, 20 y 22 meses
La probabilidad total de mantenimiento de la RMC a los 24 y 36 meses fue de 39% (IC del 95%: 29-48).
Estimaciones Kaplan-Meier de la RMC después de la suspensión de imatinib en el ensayo STIM
Mahon FX et al. Blood 2011;118:Resumen #603
• Estimular el diálogo con los pacientes sobre las barreras para el cumplimiento terapéutico
• Se requiere un seguimiento de los pacientes según las pautas estándar (ELN, NCCN)
• El fracaso (y no las respuestas de advertencia o menos óptimas) indica la necesidad de cambiar la terapia
• El análisis de mutaciones cuando hay fracaso es informativo en algunos pacientes
• En las consultas, analizar el cumplimiento terapéutico, las toxicidades y las interacciones entre medicamentos
• Evitar la rápida sucesión de los ITQ del ABL• Manejar eficazmente los efectos adversos• Considerar todas sus opciones
Manejo de la LMC-FC con los ITQ del ABL
ELN = European LeukemiaNet (Red Europea para el Avance de la Investigación contra la Leucemia).
Actualización sobre la leucemia mieloide crónica
Sesión de preguntas y respuestasLas diapositivas del Dr. Erba se pueden descargar en
www.LLS.org/programas
Actualización sobre la leucemia mieloide crónica
La Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma (LLS, por sus siglas en inglés) ofrece:• Sesiones de conversación (chats) en directo por Internet, que ofrecen un foro amigable para
compartir experiencias con otras personas. Los chats para pacientes con leucemia mieloide crónica se celebran los martes y jueves por la noche, de 8:00 a 10:00 p.m., hora del Este, y los chats para cuidadores se celebran los martes por la noche, de 8:00 a 10:00 p.m., hora del Este.PÁGINA WEB: www.LLS.org/chat (los chats se realizan en inglés)
• Qué preguntar: Para obtener listas de preguntas sugeridas sobre ciertos temas, descargue e imprima las guías que se ofrecen en la siguiente página web.PÁGINA WEB: www.LLS.org/preguntas
• El Programa de Asistencia para Copagos ofrece asistencia económica a los pacientes con cáncer que reúnen los requisitos para ayudarlos con los gastos relacionados con el tratamiento y las primas de seguro médico.PÁGINA WEB: www.LLS.org/copagos
TELÉFONO DE LLAMADA GRATUITA: (877) 557-2672• Centro de Recursos Informativos: Hable directamente con un Especialista en Información, que
puede asistirlo con sus necesidades relacionadas con el tratamiento para el cáncer y los retos económicos y sociales correspondientes.CORREO ELECTRÓNICO: infocenter@LLS.org
TELÉFONO DE LLAMADA GRATUITA: (800) 955-4572