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““Farmacia ClinicaFarmacia Clinica””‘‘FarmacoVigilanzaFarmacoVigilanza’’
UniversitUniversitàà degli Studi di Firenzedegli Studi di Firenze
Dipartimento di Farmacologia Dipartimento di Farmacologia PreclinicaPreclinica e Clinicae Clinica
Servizio di Servizio di FarmacoVigilanzaFarmacoVigilanza della Regione Toscanadella Regione ToscanaArea Vasta Centro (Firenze)Area Vasta Centro (Firenze)
Francesco Lapi, Alfredo Vannacci, Martina Francesco Lapi, Alfredo Vannacci, Martina MoschiniMoschini, Enrica Cecchi, Marina Di Pirro, , Enrica Cecchi, Marina Di Pirro, Grazia Banchelli, Alessandro MugelliGrazia Banchelli, Alessandro Mugelli
francesco.lapi@unifi.it
055-4271255
ADRsADRs nellnell’’anzianoanziano
UniversitUniversitàà degli Studi di Firenzedegli Studi di FirenzeDipartimento di Farmacologia Dipartimento di Farmacologia PreclinicaPreclinica e Clinicae Clinica
Servizio di Servizio di FarmacoVigilanzaFarmacoVigilanza della Regione Toscanadella Regione ToscanaArea Vasta Centro (Firenze)Area Vasta Centro (Firenze)
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• Epidemiologia dell’invecchiamento.• Modificazioni fisiologiche e caratteristiche del paziente anziano.• Le ADRs nel paziente geriatrico.• Il problema dell’appropriatezzaprescrittiva.
Concetti fondamentali
““RectangularizationRectangularization”” della sopravvivenza
end of 20th century
0
10
20
30
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50
6070
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90
100
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Age (years)
Sur
vivi
ngfra
ctio
n(%
)
end of 19th century
Jean-Marie Robin, 2002
3
40
50
60
70
80
90
1900 1920 1940 1960 1980 2000
Life Expectancy
Female
Male
Source: Social Security Administration, Office of the Chief Actuary.
year
s
4
ComorbosityFried LP et al. J Clin Epi 1999
Van den Akker M,et al. J Clin Epi 1998
9%ictus
12%diabete
19%cancro
21%infarto cardiaco
45%ipertensione
58%artrite
Federal Interagency Forum on Aging-Related Statistics, 2000
Prevalence of disease among subjects aged >= 70 years old
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Use of prescription drugs
50
7
71
19
81
23
0
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70
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100
Total Men (≥ 65 yrs old) Women (≥ 65 yrs old)
Use
, %U
se, %
Kaufman, Kaufman, JAMAJAMA 20022002
Any ≥5
Use of Drugs
81
25
5
91
44
12
94
57
12
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30
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80
90
100
Total Men (≥ 65 yrs old) Women (≥ 65 yrs old)
Use
, %U
se, %
Kaufman, Kaufman, JAMAJAMA 20022002
Any ≥5 ≥10
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Alterazioni fisiologiche età-
dipendenti
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Modificazioni fisiologiche nell’anziano
• Acqua corporea ↓ 10-15%Aumento concetrazione farmaci liposolubili(es.: digossina)
• Grasso corporeo ↑ 20-40%Aumento tempi di eliminazione farmaci
liposolubili(es.: diazepam, verapamile, amiodarone)
Si riduce la compliance e l’elesticità delle arterie, la gittata cardiaca e la frequenza da sforzo, la risposta ai barocettori, presenza di variazioni clacifiche e mucoidi delle valvole cardiache.
Apparato cardiovascolare
Si riduce l’attività ciliare, l’elasticità polmonare, la capacità massima respiratoria, la capacità vitale, il rilfesso della tosse, aumenta il volume residuo.
Apparato respiratorio
Ridotta percezione degli odori, ridotta risposta agli stimoli dolorifici.
Olfatto/Tatto
Presbioacusia, ostruzione delle tube di Eustachio, atrofia del meato esterno.Orecchio
Presbiopia, opacizzazione del cristallino, drusen, ridotto adattamento al buio, percezione della profondità.
Occhio
Riduzione del grasso sottocutaneo, atrofia delle ghiandole sudoripare, rugosità, cheratosi seborroica.Cute
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Ridotta risposta beta-adrenergica.Sistema nervoso autonomo
Riduzione del peso e del volume cerebrale, rallentamento del tempo della conduzione e delle performance psicomotorie, riduzione del sonno di fase 4 e REM.
Sistema nervoso
Atrofia e secchezza delle mucose, rallentata risposta sessuale, ipertrofia prostatica, riduzione del numero dei glomeruli, del flusso renale, della massima osmolarità urinaria.
Apparato genito-urinario
Si riduce il flusso salivare ed il gusto. Diminuisce l’acidità gastrica. L’assorbimento del calcio, la motilità intestinale, il flusso sanguigno epatico.
Apparato gastrointestinale
Intolleranza al glucosio, aumento della risposta ADH, ridotta produzione di estrogeni. Ridotta risposta renina aldosterone alla postura ed alla sodio restrizione.
Sistema endocrino
Riduzione della massa ossea (riduzione dell’attività osteoblastica) e muscolare, modificazioni biochimiche della cartilagine, perdita della cartilagine articolare e delle giunture portanti.
Apparato muscoloscheletrico
Ridotta funzione T linfocitaria, aumento autoimmunità.
Sistema immunitario
Zanussi C. Selecta Medica (2005)
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‘Cockcroft-Gault equation’ is widely used for dose adjustment of renally eliminated drugs in older people
Le Couteur and Johnson, 1997; Turnheim, 1998
Massa muscolare
Seru
m c
reat
inin
e ( µ
mol
/L)
020
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Ren
al e
xcre
tion
of c
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e( µ
mol
/kg/
24 h
)
0
50
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200
250
Cre
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ranc
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L/m
in)
0
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20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90-99
Kidney function
Epstein M. Federation Proceedings 1979;38:168-172
Age (years)
10
Age < 60 years
0 4Time (hours)
M6G
leve
l
Age > 70 years
Use lower doses ofmorphine in the elderly
P450 content
Age20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 >70
nmol
/g
0
2
4
6
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* * *
*
Antipyrine clearance
Age20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 >70
mL/
min
ute
0
10
20
30
40
50
60
70
* *
*p<0.05 vs. 20-29 y*p<0.05 vs. 20-29 y
Effect of age on liver (CYP450) activity
n=320 patients
Sotaniemi EA et al. Clin Pharmacol Ther 1997;61:331-339
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Death of 18% of older hospitalized patients (Ebbesen et al., 2001)
12
Number of prescribingphysicians
1 2 3 4 5
Prev
alen
ce o
f dan
gero
us d
rug
com
bina
tions
(%)
0
10
20
30
40 NSAIDs Cardiovascular Psychotropic
Tamblyn RM et al. Can Med Assoc J 1996;154:1177-1184
Number of prescribing physiciansand risk of side effects
number of drugs0 - 5 6 - 10 11 - 15 16 - 20
% of patientswith side effects
0
10
20
30
40
50
60
70
80
May FE et al. Clin Pharmacol Ther 1977;22:322-328
Relationship between number of drugs and side effects
13
1
10
100
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20number of drugs taken
perc
ent o
f pat
ient
s with
AD
R
14
Gambassi et al., JAGS 2002;50:1962-8
Alcuni esempi…
Il ‘Triple Whammy’
• ACE-inibitore o Antagonista dell’angiotensina II
• Diuretico
• FANS
Incremento del rischio di insufficienza renale (clearance creatinina <0.50 ml/s) !
ADRAC. Beware the triple whammy! Aust Adv Drug React Bull. 25, 18 (2006).
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ACE-inibitore o Antagonista dell’angiotensina II:Inibizione del tono del sistema arteriolareefferente!
FANS:Sintesi delle prostaglandine protettive per la funzione renale!
Diuretico:Riduzione, causa ipovolemia, della perfusionerenale!
Quale è il razionale?
Alcuni esempi…
‘Fratture dell’anca’
‘Infezioni (diarrea) da Clostridiumdifficile’
ed Inibitori di Pompa Protonica (PPIs)LANSOPRAZOLO OMEPRAZOLO
Dial S et al., JAMA 2005;294:2989 - 2995.
Yang YX et al., JAMA 2006;246:2947- 2953.
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Rapporto OsMed 2005
Profilo di utilizzo dei PPIs
I PPIs possono agire con azione inibitoria sul sistema H+/K+ ATPasi del sistema vacuolaredegli osteoclasti e causare ipocloridria.
Il soggetto anziano presenta ipocloridria alla baseline anche per maggiore prevalenza di Helicobacter pylori: conseguente ridotto assorbimento di calcio.
Quale è il razionale?
I PPIs, riducendo il l’acidità gastrica possono causare una maggiore suscettibilità ad alcune sovrapposizioni batteriche.
Yang YX et al., JAMA 2006;246:2947- 2953.
Dial S et al., JAMA 2005;294:2989 - 2995.
Assorbimento Calcio
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Alcuni esempi…
‘Patologie valvolari’
e farmaci antiparkinson (cabergolina, pergolide)
Zanettini R et a., N Engl J Med 2007;356:39-46.
Schade R et al., N Engl J Med 2007;356:29-38.
Quale è il razionale?Caberegolina e pergolide (per un periodo di utilizzo superiore a 6 mesi) hanno un’azione agonista sui recettori serotoninergici 5HT2B.
La stimolazione di questi recettori 5HT2B comporta un aumento della proliferazione dei fibroblasti.
Farmaci dopamino-agonisti non attivi su questo sottotipo recettoriale (lisuride, pramipexolo) non hanno mostrato correlazione con questa problematica clinica.
Zanettini R et a., N Engl J Med 2007;356:39-46.Schade R et al., N Engl J Med 2007;356:29-38.
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Roth BL et al., N Engl J Med 356;1 (2007).
Inappropriatezzaprescrittiva
nell’anziano!
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Gambassi et al. JAMA 2005
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(1) medications or medication classes that shouldgenerally be avoided in persons 65 years or olderbecause they are either ineffective or they pose unnecessarily high risk for older persons and a safer alternative is available (48 drugs);(2) medications that should not be used in olderpersons known to have specific medicalconditions (20 coupled disease-drug).
‘‘BeersBeers’’s s CriteriaCriteria’’
3 aggiornamenti dal 1991 (1997 e 2002)Fick et al., Arch Intern Med. 2003;163:2716-2724
Ultimo aggiornamento (2002)
Fick et al., Arch Intern Med. 2003;163:2716-2724
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Fick et al., Arch Intern Med. 2003;163:2716-2724
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