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““ALERGIA COMO ENFERMEDAD SISTÉMICA”ALERGIA COMO ENFERMEDAD SISTÉMICA”
Dra. med. Sandra Nora González DíazJefe del Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica
Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González”
Monterrey, N.L., a 07 de Mayo de 2005
– Según el órgano u órganos afectados en un paciente alérgico, éste puede padecer:
– Rinitis Alérgica– Conjuntivitis Alérgica– Asma– Dermatitis Atópica– Urticaria y/o Angioedema– Alergia Gastrointestinal– Anafilaxia Sistémica
Manifestaciones Alérgicas
Alergia como enfermedad sistémica
La rinitis alérgica, la conjuntivitis alérgica, el asma y la dermatitis atópica, más que padecimientos aislados, deben ser consideradas como manifestaciones órgano-específicas de una enfermedad alérgica sistémica, en la que pueden coexistir diversos trastornos órgano-específicos que comparten una base alérgica común.
J Allergy Clin Immunol 2001; 108:S9-15
Dermatitis
Atópica
Urticaria
Conjuntivitis
Asma
Alergia
Alimentos
ALERGIA: ENFERMEDAD SISTÉMICA
Rinitis
Alérgica
Alergia como enfermedad sistémica
ANTíGENO
IgE
Médula ósea
Moléculas de adhesión (ICAM-1)
IL-4IL-13
IL-5 EotaxinasRANTES
RANTESEosinófilos
Endotelio
Basófilos
LINFOCITOS T MACROFAGOS
EPITELIO NASAL
MASTOCITO
Infiltración CelularEosinófilos: MBP, ECPBasófilos: Citocinas
Quimiocinas
Cascada Alérgica Fase Tardía
Fallas de ese modelo:
– No permite describir correctamente la co-morbilidad frecuente en estos
trastornos.
– No explica ni justifica el incremento en la prevalencia.
– No toma en cuenta el posible impacto negativo de la inflamación alérgica
en otros sistemas.
– Minimiza la importancia de los fenómenos alérgicos.
El Modelo Clásico de la alergia esta basado en síntomas
*P<,002 contra no RA.Settipane y cols. Allergy Proc. 1994;15:21-25.
0
5
10
15
RA Sin RA
As m
a d e
ap a
rici ó
n re
cien
te (%
)
*
Presencia de RA en estudiantes universitarios de primer año(N = 690)
Estudio de seguimiento durante 23 años
Riesgo de desarrollar Asma en pacientes con Rintitis Alérgica
Hallazgos que reflejan una respuesta sistémica de tipo TH2 en laDermatitis Atópica:
– Niveles de IgE sérica elevados
– Eosinofilia
– Liberación espontánea de histamina por basófilos
– Disminución de células T CD8 en número y función
– Incremento en la expresión de CD23 en células mononucleares
– Activación crónica de macrófagos con incremento en la secreción de GM-CSF, PGE2 e IL-10
J Allergy Clin Immunol 2000; 105:860-76
Alergia como enfermedad sistemática
– Expansión de células TH2 secretoras de IL-4 e IL-5
– Disminución en el número de células TH1 secretoras de INF-gamma.
– Incremento en los niveles séricos del resceptor de IL-2 secretorio
– Incremento en los niveles séricos de proteína catiónica eosinofílica, neurotoxina derivada del eosinófilo y proteína básica principal.
J Allergy Clin Immunol 2000; 105:860-76
Alergia como enfermedad sistemática
D. Gustafsson Allergy 2000
Enfermedades Alergicas en niños con Dermatitis Atópica (n=100)
010203040506070
Visita 1 (1,5 años) Visita 2 (3,5 años) Visita 3 (7 años)
Eczema Obstrucción broquial
Rinoconjuntivitis Reacción adversa a alimentos
%
– Asma y rinitis tienen una co-morbilidad común, sugiriendo el concepto
de “una sola vía aérea, una sola enfermedad”.
– La inflamación alérgica no se limita a la vía aérea nasal, varios
padecimientos se han asociado con rinitis.
– Podemos incluir sinusitis y conjuntivitis.
– La asociación entre rinitis alérgica, poliposis nasal y otitis media está
menos comprendida.
¿Una misma vía?
El asma es la inflamaciónde la vía respiratoria
inferior
La Rinitis es la inflamaciónde la vía respiratoria
superior
El asma y la Rinitis tienen fisiopatogenia similar:• Histopatología• Eventos inmunológicos• Mediadores inflamatorios
Patogénesis Común
Médula ósea
Pulmón
Nariz
Circulación:Incremento en la cuenta deeosinófilos
Polen
InflamaciónAlérgica
IL-5, RANTES,eotaxina
Liberación deCélulas precursorasde eosinófilos
Señal a la médula ósea
Migración celular a los órganos blanco
HistaminaProstaglandinasLeucotrienosFactor activador dePlaquetasEnzimasCitocinasMoléculas de adhesión
Eosinófilos
Mediadores
Mastocitos
Linfocitos T muchas
otras células
Mediadores de Inflamación
Eosinofilia sanguíneaIL-5
GM-CSF
Prueba de Provocación Bronquial
Infiltración de eosinófilos
Eosinófilos en mucosa nasal
Cambios Inflamatorios
Welsh y cols. Mayo Clin Proc. 1987;62:125-134. Corren y cols. J Allergy Clin Immunol. 1992;90:250-256.
Henriksen y Wenzel. Am Rev Respir Dis. 1984;130:1014 1018.
Evidencias: Medicamentos tópicos para la rintitis que actúan en el asma
Welsh y cols, 1987 Síntomas de RASíntomas respiratorios del asma
Corren y cols, 1992 Síntomas de RAReactividad bronquialSin efecto en síntomas de asma
Henriksen y cols, 1984 Resistencia de la vía aérea nasalCaída en la función pulmonardespués de ejercicioSin efecto global sobre el FEM
Evidencia: Medicamentos tópicos que actúan sobre el asma
Grant y cols. J Allergy Clin Immunol. 1995;95:923-932Corren y cols. J Clin Immunol. 1997;100:781-788
Grant y cols, 1995 AntihistamínicosSíntomas de RASíntomas de asma
Corren y cols, 1997 Antihistamínicos y descongestionantes
Síntomas de RASíntomas de asmaFunción pulmonar
Donnelly y cols. Am J Resp Crit Care Med. 1995; 151:1734-1739.Malmstrom y cols. J Allergy Clin Immunol. 2001;107:S157.
Evidencias: Medicamentos sistemáticos utilizados para el asma mejoran la rintitis
Donnelly y cols, 1995 Efectos de los antileucotrienos
Síntomas de RA (rinorrea y
congestión)
Malmstrom y cols, 2001 Efectos de los antileucotrienos
Síntomas de RA
Meltzer y cols. J Allergy Clin Immunol. 2000;105:917-922.Wilson y cols. Clin Exp Allergy. 2001;31:61-68.
Evidencia: Medicamentos sistematicos utilizados para el asma mejoran la rintitis
Meltzer y cols, 2000 Antileucotrieno y antihistamínicoSíntomas de rinitis alérgicaAntileucotrieno soloSíntomas de rinitis alérgicasimilar a un antihistamínico
Wilson y cols, 2001 Antileucotrieno y antihistamínicoFlujo espiratorio nasal máximoBloqueo nasal síntomas nasales mejora la
actividad diaria
– Anteriormente se pensaba que las vías aéreaspequeñas contribuían sólo al 10% del total de la resistencia de la vía aérea y fue llamada “la zonasilente”.
– Las vás aéreas pequeñas han sido típicamentesubevaluadas.
– Actualmente se sabe que las vías aéreaspequeñas tienen relevancia clínica en el asma.
– La inflamación en las vías aéreas pequeñaspuede ocasionar un incremento en la resistenciade las vías aéreas.
Respir Med 2000;94(suppl D):S3-S6; Vignola AM et al Am J Respir Crit Care Med 1998;157:S184-S187; Wagner EM et al Am Rev Respir Dis 1990;141:584-588.
Vías Áreas Pequeñas
– “Tiene una tos que no me deja dormir”
– “Otra vez está enfermo de la garganta”
– “¿No estará bajo de defensas?”
– “¿Qué no le va a dar antibiótico?”
– “¿Otra vez antibiótico?”
Las mamás
“Frases Celebres”
Objetivos
– Actualizar el conocimiento médico de la Rinitis Alérgica
– Destacar el Impacto de la Rinitis Alérgica en Asma
– Proveer una evidencia basada en alcanzar el Diagnóstico y Tratamiento de Rinitis Alérgica
– Describir el manejo de Rinitis Alérgica
Adaptado del Workshop Expert Panel Management of Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Pocket Guide. A Pocket Guide for Physicians and Nurses. 2001.
La Rinitis Alérgica y su impacto en Asma (ARIA)
Modelo actual de la alergia
– Diferentes acciones celulares y de mediadores integradas como unoo más sistemas moleculares.
– Traslada los fenómenos alérgicos desde el microambiente molecular hasta su impacto, local y sistémico, en la salud del sujeto alérgico.
– Provee un marco teórico para la identificación y desarrollo de nuevasáreas de investigación terapéutica.
– Facilita el diseño y desarrollo de nuevos productos o estrategias en el tratamiento de los trastornos alérgicos.
Alergia: Un síndrome Inflamatorio sistémico
AsmaTrastornos
delsueño
Rendimiento
BienestarPiel
Inflamación Sistémica
Alérgica
Rinitisalérgica
Co morbilidad
– Identificación de aquellos mediadores, además de la Histamina, que regulanpuntos clave dentro de la respuesta alérgica sistémica:
– IL-4/IL-13– IL-5– RANTES/Eotaxina– Moléculas de Adhesión
Inflamación Sistémica Alérgica: Puntos de Posible Intervención
– Las manifestaciones clínicas de la alergiavarían con la edad.
– Las principales enfermedades atópicas amenudo se desarrollan en secuencia.
Allergy 2000;55:240-245
La Marcha Alérgica”
– En la infancia, la dermatitis atópica ocurre frecuentemente como lamanifestación inicial de alergia y puede estar asociada o ser seguidaestrechamente por el desarrollo de alergia a alimentos con síntomasgastrointestinales.
– A partir de los 5 años de edad, el desarrollo de alergia a inhalantes se incrementa y conduce a los pasos finales de la marcha alérgica: rinitis alérgica y asma.
ACI International 2002;14:131-132
Marcha Alérgica
– Las enfermedades atópicas en la marcha alérgica muestran cierta
tendencia a remitir espontáneamente con la edad.
– La dermatitis atópica a menudo se resuelve después de la infancia.
– La alergia a alimentos es menos común después de los 4 años de edad.
– La resolución total de la rinitis alérgica y el asma es poco común y estas
condiciones se presentan bajo diversos patrones en la adolescencia y la
edad adulta.
Allergy 2002;57:488-492
Marcha Alérgica
– Factores hereditarios
– Sensibilización intrauterina
– Inmunidad materna
– Factores ambientales
– Estilo de vida
Allergy 2000;55:591-599
Factores que influyen sobre la Marcha Alérgica
– Estrategias de prevención primaria y secundaria para bloquear la
sensibilización e inhibir la expresión de la enfermedad respectivamente
(control del medio ambiente).
– Probióticos
– Inmunoterapia específica
– Antagonistas de receptores H1
Lancet 2001;357:1076-1079, Allergy 2002;57:185-187,J Allergy Clin Immunol 2001;1:413-419, Pediatr Allergy Immunol 2001;12 (suppl 14):102-107
¿Podemos detener la Marcha Alérgica?
Conclusión
La Alergia es un fenómeno Inmunológico Sistémicocon manifestaciones locales
a nivel de mucosa nasal, piel y/o bronquios.
no es solamente un conjunto de síntomas independientes.
la inflamación sistémica alérgica puede afectar el
funcionamiento metabólico y neuropsiquiátrico del individuo.
Posición de los Antileucotrienosen Asma y Rinitis Alérgica
• Dr. Carlos Báez Loyola• Alergólogo Pediatra• Hospital Médica Sur
Acido araquidónico
5-HPETE
Leucotrieno A4
LTC4
LTB4LTD4
LTE4
Inhibidores de la5-lipooxigenasa o de la proteínaactivadora de la 5-lipooxigenasa
Antagonistas de los receptores
CisLT1Mediador de laquimiotaxis delos neutrófilos
Mediadores de la alergia, la broncoconstricción y la
producción de moco
Mediadores de la alergia, la broncoconstricción y la
producción de moco
Antagonistas del receptor de leucotrienos
• Medicamentos sistémicos orales con alta afinidad por el receptor de leucotrieno D4
• Se ha demostrado su eficacia y seguridad en adultos y niños con asma– Persistente
• Leve, moderada, grave• Solos o en combinación (permite la disminución gradual
del corticosteroide inhalado)– Pacientes sensibles al ácido acetil salicílico– Asma inducida por ejercicio
• Formulaciones disponibles– Montelukast (aprobado para personas mayores de 6 meses)– Zafirlukast (aprobado para personas mayores de 6 años)
20 -
15 -
10 -
5 -
0 -
Asma (n=18)Asma (Asma (n=18n=18))
Bronquiolitis (n=20)BronquiolitisBronquiolitis ((n=20n=20))
Control (n=14)Control (Control (n=14n=14))
p < .01p < .01p < .01
NSNSNS
p < .01p < .01p < .01 NSNSNSp < .01p < .01p < .01 p < .01p < .01p < .01
80 -
60 -
40 -
20 -
0 -
Neutrofilos (%)Neutrofilos (%)Eosinofilos (%)Eosinofilos (%)
VAN SCHAICK SM et al. VAN SCHAICK SM et al. PediatrPediatr PulmonolPulmonol, 2000, 2000
Neu
Eos
““ASMAASMA ””
Inflamación
Incremento de la resistenciade la vía aérea
Leucotrienos
VAN SCHAICK SM et al. VAN SCHAICK SM et al. PediatrPediatr PulmonolPulmonol, 2000, 2000
Neu
Eos
““ASMAASMA ””
Inflamación
Incremento de la resistenciade la vía aérea
Leucotrienos
Manejo a largo plazo del Asma Leve Persistente
Esteroide inhalado Dósis Baja
Alternativas: AntileucotrienosCromonasTeofilina LP
Por su eficacia, seguridad y mejor apego al tratamiento los antileucotrienos son una buena
opción para este nivel
0
5
10
15
20
25
30
-40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40 50
MontelukastBeclometasona
<-20 <-10 <0 <10 <20 <30 <40 <50
%
Pac
ient
es
Montelukast, Beclometasona y Placebo
Kerstin Malmstrom et al, Ann Intern Med, 1999; 130: 487-95
Cambios del VEF 1 desde la linea basal
Estudioprimario
Extensión
-5
0
5
10
15
20
25
Semanas de estudio (Post-aleatorización)
0 3 6 9 12 15 19 23 31 39 47 52 60 68 76 84 92 100
%
de
cambio
en VEF1
(Valores
± DE)
Comparación entre Montelukast y Beclometasonadurante un protocolo de
extensión abierto en adultos
MontelukastBeclometasonaPlacebo
Reiss et al. Eur.Respir.J.:1997 ; 10, 437S.
Retos en el tratamiento del asmaSelección del medicamento
La selección del medicamento se hace mejor
tomando en cuenta las características del
paciente, discutiendo con él y sus familiares
las diferentes opciones de tratamiento
Antileucotrienos en Rinitis Alérgica
• Proporciona un mecanismo de acciónnovedoso para el tratamiento de la rinitisalérgica– Maneja la naturaleza inflamatoria de la rinitis
• Proporciona alivio de una amplia gama de síntomas diurnos y nocturnos de R A – Diurnos: Congestión, rinorrea, prurito, estornudos y
síntomas oculares– Nocturnos: Dificultad para dormirse, despertares,
congestión al despertarse
Papel de los cisteinil leucotrienos en la vías respiratorias superiores• Los cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) se
encuentran en la secreción nasal después del reto con alergeno y en la enfermedad activa
• Una molecula de LTD4 es 5000 veces más potentepara causar obstrucción nasal que una molecula de histamina
• Contribuyen a los siguientes síntomas
• Congestión– Rinorrea– Síntomas oculares
Wang y cols. Eur Arch Otorhinolaryngol Suppl. 1995;1:S40-43. Okuda M. Ann Allergy. 1988;60:537-540.
•Son los únicos medicamentos que hasta el momento han demostrado eficacia y seguridad para el alivio y control de los síntomas en pacientes con rinitis alérgica y/o asma simultaneamente.
•Su administración oral de una ó dos veces al día facilita el apego al tratamiento.
•En investigación su utilidad en otras patologías alérgicas co-morbidasdonde intervienen los leucotrienoscomo la dermatitis atópica, urticaria, infecciones respiratoria virales.
Antileucotrienos