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ANEMIA APLASICA
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL : UNIDAD MEDICA DE ALTA ESPECIALIDAD. NUMERO
14 ADOLFO RUIZ CORTINEZ. EXPONE: RAFAEL ROBERTO CRUZ RAMIREZ
RESIDENTE DE 2DO AÑO DE MEDICINA INTERNAMODULO DE: HEMATOLOGIA
NOVIEMBRE 2015
INTRODUCCION
• Las anemia hipoproliferativa.
• Enfermedad de adultos jóvenes.
• El principal hallazgo hematológico. Más frecuente en la insuficiencia de la médula ósea es pancitopenia: anemia, leucopenia y trombocitopenia.
• pronóstico puede ser pobre si el paciente no recibe tratamiento.
Historia• Ehrlich en 1888. Describió una
joven mujer, embarazada que murió de anemia grave y neutropenia. .
• Chauffard, un hematólogo francés, en 1904
• próximos 40 años, muchas de las condiciones que causaron pancitopenia se confundieron con la anemia
• 1940 george Mathe oncologo frances
• En 1972, Thomas y el trasplante de médula ósea
George Mathe
Young NS, Kaufman DW: The epidemiology of acquired aplastic anemia. Haematologica 93:489, 2008
• DEFINICIÓN• La anemia aplasica es pancitopenia con hipocelularidad médula ósea.• Pancitopenia en sangre periferica y en medula osea; hematopoyesis
que es remplazada por dipocitos.
ANEMIA APLÁSICA
pancitopenia :• neutrófilos menos de 1.500 / l (1,5 × 10 9 / L), plaquetas
a menos de 50.000 / l (50 × 10 9 / L), • hemoglobina de menos de 10 g / dl (100 g / L), • reticulocitos cuentan menos de 40.000 / l (40 × 10 9 / L), • acompañado de un ósea hipocelular sin células o
fibrosis anormales o malignas
Incidence of aplastic anemia: The relevant diagnostic criteria. Blood 270:1718, 2007.
Epidemiologia • La anemia aplásica es raro.
• La incidencia es de 1-2 casos nuevos por millón por año.
• Ocurre en todas las edades, pero es más común entre los jóvenes. ( 15 y 25 y 65 y 69 )
• La incidencia es mayor en el sudeste de Asia y en los países pobres; esto puede ser debido a las infecciones virales y la exposición a toxinas. Tailandia, malasia y china 7/1000 000/año
Issaragrisil S, Kaufman DW, Anderson T, et al: The epidemiology of aplastic anemia in Thailand. Blood 107:1299, 2006. [PubMed: 16254144
Clasificación de anemia aplásica: Etiologia y patogenia
Adquirido HeredadoAnemia aplásicaSecundario Anemia de Fanconi Radiación Disqueratosis congénita Las drogas y productos químicos Síndrome de Shwachman-Diamond Efectos regulares Disgenesia reticular Reacciones idiosincrásicas Trombocitopenia amegacariocítica Los virus Anemias aplásica familiar Virus de Epstein-Barr (mononucleosis infecciosa) Preleucemia (monosomía 7, etc.)
Hepatitis (no A, no B, hepatitis no-C) El síndrome no hematológica (Abajo, Dubowitz, Seckel)
El parvovirus B19 (crisis aplásica transitoria, AEP)
VIH-1 (SIDA) Enfermedades inmunes Fascitis eosinofílica Hiperinmunoglobulinemia Gran linfocitosis granular (LGL) Timoma Carcinoma / timo Enfermedad de injerto contra huésped en la inmunodeficiencia Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) El embarazoIdiopática
CitopeniasPRCA APCR congénita (anemia de
Diamond-Blackfan)
La neutropenia / agranulocitosis Idiopática Síndrome de Kostmann Las drogas, toxinas Síndrome de Shwachman-
Diamond LGL Aplasia pura de glóbulos blancos (+/- timoma)
Disgenesia reticular
La trombocitopenia Las drogas, toxinas Trombocitopenia amegacariocítica
Amegacariocítica idiopática La trombocitopenia con radios ausentes
Sloand E, Kim S, Maciejewski JP, et al: Intracellular interferon-gamma in circulating and marrow T cells detected by flow cytometry and the response to immunosuppressive therapy in patients with aplastic anemia. Blood 100:1185, 2002.
Etiologia y patogenia
Los posibles mecanismos responsables de la falta de células de médula adquiridos incluyen:
(1) la toxicidad directa a las células multipotenciales hematopoyéticas,
(2) un defecto en el microambiente del estroma de la médula ósea requiere para el desarrollo de células hematopoyéticas(3) la producción o liberación de factores de crecimiento hematopoyéticos multilinaje esenciales deteriorada(4) la supresión inmune celular o humoral de las células multipotenciales de médula.
5) progresiva erosión de los telómeros de los cromosomas.
Young NS, Calado RT, Scheinberg P: Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood 108:2509, 2009
Date of download: 11/8/2015
Aplastic Anemia: Acquired and Inherited
Williams Hematology, 8e, 2010
CARACTERISTICAS CLINICAS
• gradual palidez, debilidad, disnea, y la fatiga (palidez cutánea y conjuntival, taquicardia en reposo)
• Petequias, hematomas, epistaxis, sangrado vaginal, púrpura intraoral. y sangrado inesperado en otros sitios secundarios
• fiebre, escalofríos, y faringitis u otros sitios de infección como resultado de la neutropenia y monocitopenia. el examen físico buscar:
• La linfadenopatía y esplenomegalia
Khan HA: Benzene toxicity: A consolidated short review of human and animal studies. Hum Exp Toxicol 26:677, 2007.
Hallazgos de laboratorio• Los pacientes tienen diversos grados de pancitopenia.
• La anemia se asocia con un bajo índice de reticulocitos.
• neutrófilos y el recuento de los monocitos son bajos. Un recuento absoluto de neutrófilos menos de 500 / l (0,5 × 109 / L), y un recuento de neutrófilos por debajo de 200 / l (0,2 × 109 / L) denota enfermedad muy grave).
• recuento de plaquetas de menos de 30.000 / l (30 × 10 9 / L) es indicativo de enfermedad grave,
• Los linfocitos se piensa que es normal, pero los pacientes pueden tener linfopenia leve.
• Las plaquetas funcionan normalmente. Cambios cualitativos importantes de glóbulos rojos, leucocitos, o la morfología de las plaquetas no son características de la anemia aplásticaYoung NS, Calado RT, Scheinberg P: Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood 108:2509, 2009
GRADOS DE SEVERIDAD DE LA ANEMIA APLASICA.
Categorías de diagnóstico Hemoglobina Concentración
de reticulocitosRecuento de neutrófilos
Recuento de plaquetas
Biopsia de médula ósea Comentarios
Moderadamente severa
<10 g / L <40 × 10 9 / L <1,5 × 10 9 / L <50 × 10 9 / L Disminución marcada de las células hematopoyéticas.
En el momento del diagnóstico al menos 2 de 3 recuentos sanguíneos deben cumplir estos criterios.
Grave <90 g / L <30,0 × 10 9 / L <0,5 × 10 9 / L <30,0 × 10 9 / L Marcada disminución o ausencia de células hematopoyéticas.
Búsqueda de un hermano histocompatible debería hacerse si lo permite la edad.
Muy severo <80 g / L <20,0 × 10 9 / L <0,2 × 10 9 / L <20,0 × 10 9 / L Marcada disminución o ausencia de células hematopoyéticas.
Búsqueda de un hermano histocompatible debería hacerse si la edad lo permite
Young NS, Calado RT, Scheinberg P: Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood 108:2509, 2009
DiagnosticoHistoria y examen físico
•BHC, reticulocitos, y frotis de sangre•La aspiración de médula ósea y biopsia•Citogenética de células de médula ósea•Nivel de hemoglobina fetal y la prueba de estabilidad del ADN
•Inmunofenotipificación de glóbulos rojos y blancos, en especial para CD55, CD59
•Coombs directo e indirecto para descartar citopenia inmune•Deshidrogenasa láctica sérica (LDH) y el ácido úrico
•Pruebas de función hepática
•Las pruebas de detección de virus de la hepatitis A, B y C•Las pruebas de detección para EBV, citomegalovirus (CMV), y el VIH•Suero B 12 y de glóbulos rojos niveles de ácido fólico.
•El hierro sérico, capacidad de fijación del hierro y ferritina como línea de base antes de la terapia transfusional crónica
Baranski B, Armstrong G, Truman JT, et al: Epstein-Barr virus in the bone marrow of patients with aplastic anemia. Ann Intern Med 109:695, 2008
Diagnostico diferencial Síndrome de falla medular
Anemia Aplasica
Síndrome de Diamond Blackfan
Mielodisplasia
HPN
Alter BP, Caruso JP, Drachtman RA, et al: Fanconi anemia: Myelodysplasia as a predictor of outcome. Cancer Genet Cytogenet 117:125, 2009
Diagnostico diferencial
FISIOPATOLOGIA EJEMPLOS CARATERISCIAS DIFERENCIALES
AA ANEMIA DE FANCONI FRAGILIDAD CROMOSOMICADISMORFISMOSAHYF
DISQUERATOSIS CONGENITA NAIL/SKIN CHANGESLEUKOPLAKIAX LINKED FAMILIA HISTORYSHOR TELOMERE SINDROMERES
MALIGNIDAD AA HIPOPLASIA MDS BLODD CELL MORFOLOGY, CITOGENETICS
ACUTE LEUKEMIA REMISION ESPONTANEA SEGIODA LEUCEMIA
TOXIC AA RADIACIONQUIMIOTARAPIABENZENO
HISTORIA DE EXPOSICION
MEDIADA POR INMUNOLOGIA. PANCITOPENIA AUTOINMNEACUTE GRAFT VERSUS HOST DISEASE
MULTIPLE ANTIBODIES
Alter BP, Caruso JP, Drachtman RA, et al: Fanconi anemia: Myelodysplasia as a predictor of outcome. Cancer Genet Cytogenet 117:125, 2009
TRATAMIENTO MANEJO INICIAL
•Interrumpir cualquier potencial fármaco responsable
•Anemia: transfusiones
•Trombocitopenia o trombocitopénica muy severa hemorragia: considere ε- ácido aminocaproico; transfusión de plaquetas•La neutropenia grave; profilaxis para infección.
•Fiebre (sospecha de infección): cultivos microbianos; antibióticos de amplio espectro si organismo específico que no identificó, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) en los casos graves.
•Evaluación inmediata para trasplante alogénico de células madre.
Ades L, Mary J-Y, Robin M, et al: Long-term outcome after bone marrow transplantation for severe aplastic anemia. Blood 103:2490, 2009
TRATAMIENTO• Tratamiento más específico de la aplasia medular implica
dos opciones principales:
• (1) singénico o alogénico trasplante de progenitores hematopoyéticos
• (2) la terapia de combinación inmunosupresora con ATG y ciclosporina.
Ades L, Mary J-Y, Robin M, et al: Long-term outcome after bone marrow transplantation for severe aplastic anemia. Blood 103:2490, 2009
Tratamiento
Anemia aplasica
Inmunosupresión Andrógenos
Acondicionamiento mieloablativo Vs
intensidad Reducida.
Trasplante de medula ósea
Horowitz MM: Current status of allogeneic bone marrow transplantation in acquired aplastic anemia. Semin Hematol 37:30, 2010
Hematologia 2009 march.94.(3); 310-312
TratamientoEDAD MENOS DE
50 AÑOS TRATAMIENTO
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO
GRAVEDAD MG G NG
DONADOR IDENTICO
SI TRANSPLANTE
SI TRANSPLANTE
SI INMUNOSUPRESION
NO INMUNOSUPRESION
NO INMUNOSUPRESION
NO INMUNOSUPRESION
Horowitz MM: Current status of allogeneic bone marrow transplantation in acquired aplastic anemia. Semin Hematol 37:30, 2010
Tratamiento: inmunosupresión
1 Ciclosporina
2 ATG
3 Danazol
4 Otros: EPO, G-CSF, soporte
Horse versus Rabbit Antithymocyte Globulin in Acquired Aplastic Anemia Phillip Scheinberg, MD, Olga Núñez, RN, BSN, Barbara Weinstein, RN, Priscila Scheinberg, MS, Angélique Biancotto, Ph.D., Colin O. Wu, Ph.D., y Neal S. Young, MDN Engl J Med 2011; 365: 430-438 04 de agosto 2011 DOI: 10.1056 / NEJMoa1103975
Scheinberg P et al. N Engl J Med 2011;365:430-438.
Hematologic Response at 3 and 6 Months to Horse ATG and Rabbit ATG.
dosis
ATGAMATG caballo
40 mg/kg/ día por 4 días
ciclosporina
5-12 mg/kg/dia por6-12 meses
ThymoglobulinaATG de conejo
3.5 mg/kg/dia por 5 dias
ATG alrededor 170,000 - 180,000 pesos para un paciente de 70 kilos
Dosis normal: 3.5 mg/kg/diaDosis optimizada: menos dosis por mas tiempo
Stud year Horse ATG N
Rabbit ATG
Horse ATGformulation
Rabbit ATGFormulation
HORSE ATG response
Rabbit ATG rsponse
Desing Outcome comparation Bewteen ATGs
Shui (2013)
46 53 Lymphoglobulina
Thymoglobulina
49 51 Retrospective
No diference in OS or EFS
Jeong (2014
297 158 Lymphoglobulina
Thymoglobulina
60 55 Retrospective
Significant diference in survival tp 10 years 92 vs 84 P 0.004 HR 3.6 IC95% 1.5-8.2
Karapinar (2014)
15 ATG-F 13 retrospective
Children long interval from diagnossis to IS
Zheng Y, Liu Y, Chu Y: Immunosuppressive therapy for acquired severe aplastic anemia (SAA): A prospective comparison of four different regimens. Exp Hematol 34:826, 2015
Dosis normal: 3.5 mg/kg/diaDosis optimizada: menos dosis por mas tiempo
Tratamiento inmunosupresión: alternativas
• Dosis altas de ciclofosfamida : 30 - 35 o 50 mg/ kg / día por 4 días.
• Ciclofosfamida mas ciclosporina ; CFM 30 mg + 5 – 12 mg/ kg / dia por 6 a 12 meses.
Zheng Y, Liu Y, Chu Y: Immunosuppressive therapy for acquired severe aplastic anemia (SAA): A prospective comparison of four different regimens. Exp Hematol 34:826, 2015
André Tichelli 1, Hubert Schrezenmeier 2, Gérard Socie 3, Judit randomized controlled study in patients with newly diagnosed severe aplastic anemia receiving antithymocyte globulin (ATG), cyclosporine, with or without G-CSF: a study of the SAA Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation . April 28, 2011; Blood: 117 (17)
FILGASTRIMGLUCKMAN ET AL 2002
TARAMURA ET AL 2007
TICHELLI ET AL 2011
Respuesta de neutrofilosRespuesta trilineal
6 meses
Recaida
Infecciones
Sobrevida libre de fallaSupervivencia gobal
André Tichelli, Hubert Schrezenmeier, Gérard Socié A randomized controlled study in patients with newly diagnosed severe aplastic anemia receiving antithymocyte globulin (ATG), cyclosporine, with or without G-CSF: a study of the SAA Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation Blood Volume 117(17):4434-4441 April 28, 2011
No respuesta
No reportado
A fvor del G-CSF
Danazol
José Carlos Jaime-Pérez , Perla R. Colunga-Pedraza , Cynthia D. Gómez-Ramírez, Danazol as first-line therapy for aplastic anemia Annals of Hematology, May 2011, Volume 90, Issue 5, pp 523-527, First online: 29 January 2011
,
Eltrombopag
Ronan Desmond, Danielle M. Townsley, Bogdan Dumitriu, CME Article Eltrombopag restores trilineage hematopoiesis in refractory severe aplastic anemia that can be sustained on discontinuation of drug March 20, 2014; Blood: 123 (12)
Responses to eltrombopag by lineage.
Ronan Desmond et al. Blood 2014;123:1818-1825
©2014 by American Society of Hematology
TRATAMIENTO• TRANSPLANTE.
(Figure reproduced from the Center for International Transplant Research data on the National Marrow Donor Program) Aplastic Anemia: Acquired and Inherited Williams Hematology, 8e, 2010
CONCLUSIONES
1 ATG de caballo es el estandar2 Si no hay disponible de caballo, usar de conejo
3 No hay aumento en la spervivencia o respuesta al Agregar EPO, G-CSF
4 Aternativas: dosis alta de ciclofosfamida, Danazol, Alentuzumab
INMUNOSUPRESION
CONCLUSIONES
1 Transplantar de medula osea2 Sangre periférica manipulada y no manipulada
se esta evaluando.
3 Acondicionmiento mieloabkativo se usan en el contexto de menores de 40 años
4 Intensidad reducia ( basada en fludarabina) se usa en el contextode pacientes mayores.
ITRANSPLANTESN
• Gracias…