Post on 16-Oct-2018
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Anti-EGFR: El control sostenido
Dr. Oscar Juan Vidal
Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Valencia
Las mutaciones somáticas en el dominio TK
de EGFR se asocian de forma relevante a
la respuesta a los ITK-EGFR
Mutaciones de EGFR
1st line therapy: Phase III trials in EGFR +
Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957. Han J-Y, et al. J Clin Oncol. 2012; 30:1122-1128. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2010;11(2):121-128. Maemondo M, et al. N Engl J Med. 2010;362(25):2380-2388. Zhou C, et al. Lancet Oncol. 2011;12(8):735-742. Zhou C, et al. J Clin Oncol. 2012;30(suppl): abstract 7520. Rosell R, et al. Lancet Oncol. 2012;13: 239-246. Sequist LV, et al. J Clin Oncol. 2013;31(27):3327-3334. Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2014;15(2):213-222
Author Study Agent N
EGFR +
(PS2)
ORR Median
PFS
(mo)
PFS HR OS (mo) OS HR Crossover
%
Mok et al IPASS Gefitinib 261
(10%)
71.2% vs
47.3%
9.8 vs 6.4 0.48
(0.36-0.64)
21.6 vs 21.9 1.00
(0.76-1.33)
39.5
Han et al First-SIGNAL Gefitinib 42
(9%)
84.6% vs
37.5%
8.0 vs 6.3 0.54
(0.27-1.1)
27.2 vs 25.6 1.04
(0.50-2.18)
75
Mitsudomi
et al
WJTOG
3405
Gefitinib 172
(0%)
62.1% vs
32.2%
9.2 vs 6.3 0.49
(0.34-0.71)
30.9 vs NR 1.25
(0.88-1.78)
59.3
Maemondo
et al
NEJGSG002 Gefitinib 230
(1%)
73.7% vs
30.7%
10.8 vs 5.4 0.30
(0.22-0.41)
30.5 vs 23.6 0.89
(0.63-1.24)
94.6
Zhou et al OPTIMAL Erlotinib 154
(6%)
83% vs 36% 13.7 vs 4.6 0.16
(0.10-0.26)
22.7 vs 28.9 1.04
(0.69-1.58)
NA
Rosell et al EURTAC Erlotinib 174
(14%)
58% vs 15% 9.7 vs 5.2 0.47
(0.28-0.78)
19.3 vs 19.5 0.93
(0.64-1.35)
76
Sequist et
al
LUX-Lung 3 Afatinib 345
(0%)
56% vs 23% 13.6 vs 6.9 0.47
(0.34–0.65)
31.6 vs 28.2 0.78
(0.58–1.06)
75
Wu et al LUX-Lung 6 Afatinib 364
(0%)
67% vs 23% 11.0 vs 5.6 0.28
(0.20–0.39)
23.6 vs 23.5 0.83
(0.62–1.09)
56
Juan O. Ther Adv Med Oncol 2017
El control sostenido ¿cómo prolongar el control?
• Elección del EGFR-TKI en 1ª línea. ¿Son todos iguales?
• Retraso aparición resistencias. La heterogeneidad tumoral. ¿Combinaciones con EGFR-TKI?
• Tratamiento a la progresión
El control sostenido ¿cómo prolongar el control?
• Elección del EGFR-TKI en 1ª línea. ¿Son todos iguales?
• Retraso aparición resistencias. La heterogeneidad tumoral. ¿Combinaciones con EGFR-TKI?
• Tratamiento a la progresión
LUX-Lung 7
0%
20%
40%
60%
80%
Afatinib
OR
R
Objective response and duration of response (independent review)
p=0.0083
Afatinib
n=112/160
Gefitinib
n=89/159
0
20
40
60
80
OR
R (
%)
Afatinib
(n=112)
Gefitinib
(n=89)
Median DoR
(months) 10 .1 8.4
95% CI (7.8–11.1) (7.4–10.9)
70%
56%
DoR, duration of response
PFS by independent review
p=0.0176
p=0.0184 27%
18%
8%
15%
Time (months)
Es
tim
ate
d P
FS
pro
ba
bil
ity
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42
Afatinib
(n=160)
Gefitinib
(n=159)
Median PFS (months) 11.0 10.9
HR (95% CI) 0.73 (0.57–0.95)
p value 0.0165
No. of patients
Afatinib
Gefitinib
160 142 112 94 67 47 34 27 21 13 6 3 1 0 0
159 132 106 83 52 22 14 9 7 5 3 3 1 1 0
Overall summary of AEs
Events, %
Afatinib
(n=160)
Gefitinib
(n=159)
Any AE 98.8 100.0
Drug-related AEs 97.5 96.2
AEs leading to dose reduction* 41.9 1.9*
Drug-related AEs leading to
discontinuation 6.3 6.3
Serious AEs 44.4 37.1
Drug-related serious AEs 10.6 4.4†
Drug-related fatal AE - 0.6‡
AE, adverse event; ILD, interstitial lung disease
*No dose reductions foreseen for gefitinib according to prescribing information †Including four patients with drug-related ILD (no drug-related ILD on afatinib) ‡One patient died of hepatic failure
Drug-related AEs (>10%)
†Plus 1 case of grade 4 diarrhea ‡Plus 1 case of grade 4 increased ALT
ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase
AE category, %
Afatinib (n=160) Gefitinib (n=159)
All Grade 3 All Grade 3
Diarrhea 90.0 11.9† 61.0 1.3
Rash/acne* 88.8 9.4 81.1 3.1
Stomatitis* 64.4 4.4 23.9 -
Paronychia* 55.6 1.9 17.0 0.6
Dry skin 32.5 - 37.1 -
Pruritus 23.1 - 22.6 -
Fatigue* 20.6 5.6 14.5 -
Decreased appetite 16.3 0.6 11.9 -
Nausea 16.3 1.3 13.8 -
Alopecia 10.6 - 15.1 -
Vomiting 10.6 - 3.8 0.6
ALT increased 9.4 - 23.9 7.5‡
AST increased 6.3 - 20.8 2.5
*Grouped terms of AEs
ARCHER 1050: Study Design
Presented By Tony Mok at 2017 ASCO Annual Meeting
PFS: Blinded Independent Review <br />(ITT population)
Presented By Tony Mok at 2017 ASCO Annual Meeting
Adverse Events from Any Cause
Presented By Tony Mok at 2017 ASCO Annual Meeting
Dose Modification
Presented By Tony Mok at 2017 ASCO Annual Meeting
El control sostenido ¿cómo prolongar el control?
• Elección del EGFR-TKI en 1ª línea. ¿Son todos iguales?
• Retraso aparición resistencias. La heterogeneidad tumoral. ¿Combinaciones con EGFR-TKI?
• Tratamiento a la progresión
VEGF up-regulation in EGFR-resistant
Viloria-Petit A. Cancer Res 2001
Dual inhibition of EGFR and VEGF
Naumov GN. CCR 2009
JO25567: study design
Primary endpoint • PFS by independent review
Secondary endpoints • OS • ORR • DCR • Response duration • QoL • Safety
1:1
Stage IIIB/IV or recurrent NSCLC
Non-squamous histology
EGFR Mut+
– exon 19 deletion / L858R*
No prior treatment
ECOG PS 0–1
(n=150)
R Stratified by: gender, stage, smoking status, EGFR Mut type
PD
PD
Avastin 15mg/kg i.v q3w + Tarceva 150mg/day (A+T)
Tarceva 150mg/day (T)
Kato, et al. ASCO 2014
Exploratory endpoints • Biomarkers
*T790M excluded EGFR mutation assays performed at investigational site using: PNA LNA PCR Clamp PCR-Invader, Cycleave or ‘Other’ methods
JO255567: PFS by independent review in all patients (primary endpoint)
II JO25567 Phase II trial
Kato et al. ASCO 2015
JO255567: PFS by EGFR mutation type
II JO25567 Phase II trial
Kato et al. ASCO 2015
ETOP 2-11 BELIEF: An open-label multicenter phase II trial
Eligible and EGFR ex 19 del or L858R
mutations
Translational research study subprojects
150 mg erlotinib daily and 15 mg/kg bevacizumab every 3 weeks until
progression or unacceptable toxicity
Substudy 1: T790M present (n=35)
Substudy 2: T790M absent (n=67)
Tumor gene expression array
Plasma EGFR mutation monitoring
Recommendation for rebiopsy
Tumor rebiopsy, gene expression array and
mutation analysis
Screening and Registration Phase
Treatment and Evaluation Phase
Procedures at Progression
Stahel RA. ESMO 2015
1ª línea EGFR m+ Erlotinib + BVZ BELIEF Phase II trial
• Fase II BELIEF (2015 ECC)
– 1ª Línea: erlotinib + BVZ
– n=109 EGFRm+ (Del 19, L858R)
– 37 pts T790m+ pretratamiento
• SLP 1a: 72.4%
• SLPm 16m
• TRO: 70.3%
– 72 pts T790m- pretratamiento
• SLP 1a: 49.4%
• SLPm: 10.5m
• TRO: 79.2%
RELAY: phase 1b/III study of erlotinib + ramucirumab in EGFR Mut+ patients
Intratumoral heterogeneity
Cai et al. JCO 2015
FASTACT-2: Biomarker analysis
Wu et al. Lancet Oncol 2013
16.8 vs 6.9 m
PFS in EGFR+
OS in EGFR+
31.4 vs 20.6 m
El control sostenido ¿cómo prolongar el control?
• Elección del EGFR-TKI en 1ª línea. ¿Son todos iguales?
• Retraso aparición resistencias. La heterogeneidad tumoral. ¿Combinaciones con EGFR-TKI?
• Tratamiento a la progresión
– Progresión indolente y asintomática
– Progresión local
– Progresión sintomática
Progresión indolente y asintomática: ¿Continuar con EGFR-TKI? ASPIRATION trial
Park, JAMA Oncol 2016
•Progresión local ¿Tratamiento local?
Weickhart, J Thorac Oncol 2012
•Modificación del TKI/”Switch”: No evidencia
•Combinación TKI/Quimioterapia: Estudio IMPRESS
Soria, Lancet Oncol, 2015
Progresión sintomática:
Continuation of gefitinib with chemotherapy at PD, NOT improve PFS neither OS
El control sostenido ¿cómo prolongar el control?
• Tratamiento a la progresión sintomática
– Quimioterapia
– Tratamiento personalizado
Yu HA,, et al. Clinical Cancer Research. 2013 Apr 15;19(8):2240–7.
Mechanism of acquired resistance to EGFR-TKI
Mecanismos de resistencia frente a EGFR-TKI: T790M
El control sostenido ¿cómo prolongar el control?
• Tratamiento a la progresión sintomática
– Quimioterapia
– Tratamiento personalizado
• T790M+: TKI de 3ª generación
Preclinical Activity
Tarceva (Roche)
Iressa (AZ)
Giotrif (BI)
Osimertinib (AZ)
Rociletinib (Clovis)
ASP8273 (Astellas)
BI’694 (BI)
EGFR WT A431
85 30 4 48* 641 678
EGFR WT H358
449 340 31 48* 1806 200 - tbc 2225
EGFR L858R/T790M NCI- H1975
2253 3321 53 17 9 26 - tbc 10
EGFR Del19/T790M PC9GR
4858 > 10.000 188 111 61 106
EGFR Del 19 HCC 827
3 5 2 8 34 19 - tbc 9
GI GI50 [nM] in Multiple Cellular Proliferation Assays
BI’694 displays potent EGFR Mutant-specific inhibition
BI’694 overall best compares to 3rd Gen EGFR TKI profile
* H2H studies needed: Other Models e.g. Calu3 : IC50 [nM] :650
3G EGFR TKIs make a covalent bond with Cys797 in EGFR (at the ATP binding site)
•62 pacientes con tumores T790M negativos
•61 evaluables para respuesta
•Tasa de respuesta: 21% (95%CI, 12-34)
•Tasa de control de enfermedad: 61%
Resultados del Ensayo fase I con AZD9291 (Osimertinib)
T790M positiva T790M negativa
•138 pacientes con tumores T790M +
•127 evaluables para respuesta
•Tasa de respuesta: 61% (95%CI, 52-70)
•Tasa de control de enfermedad: 95%
Jänne, N Engl J Med, 2015
Osimertinib (AZD9291): AURA 1
Median PFS T790M+ 9.6 m T790M- 2.8 m
Panne PA. NEJM 2015; 372: 1689
Eficacia de osimertinib en pacientes T790M: AURA 2
Goss et al , Lancet Oncol 2016
Eficacia de osimertinib en pacientes T790M: AURA 2
Goss et al , Lancet Oncol 2016
Progresion free survival
Osimertinib frente a quimioterapia: AURA 3
Mok NEJM 2016
Re-biopsy? Plasma Genotiping (BEAMing) and outcome in AURA trial
Oxnard et al. ELCC, JCO 2016
Mecanismos de resistencia a Osimertinib
Met ampli Piotrowska, JCO 2017, abs 9020
El control sostenido ¿cómo prolongar el control?
• Tratamiento a la progresión sintomática
– Quimioterapia
– Tratamiento personalizado
• T790M+: TKI de 3ª generación
• T790M-: Tratamiento personalizado
Mechanismos de resistencia a EGFR-TKI
Resultados del Ensayo fase Ib: Afatinib y cetuximab tras progresión a TKI EGFR de 1ª y 2ª generación
Quimioterapia a la progresión de EGFR-TKI: Afatinib/paclitaxel
Transición epitelio mesenquimal y Axl
Zhang et al. Nature Genetics 2012
Inmunoterapia en EGFR+
Lee et al. JTO 2016
Futuro: Desafíos
Conclusiones
• Tratamiento de 1ª línea en EGFR+ – ¿Existe un EGFR-TKI mejor? Los de 2ª generación más
eficacia y toxicidad – Papel de los antiangiogéncios
• Tratamiento personalizado a la progresión – T790M+: Osimertinib – T790M-: Personalizado según mecanismo de resistencia – Afatinib/cetuximab – Biopsia líquida
• Futuro: Definir secuencia óptima