Anticoagulants orals:

Avantatges i inconvenients

dels clàssics i els nous.

J.C. Reverter

Hospital Clínic Barcelona.

Curs de Formació

Continuada en

Digestologia

2014-2015

Sessió:

Hemorràgia digestiva en el pacient anticoagulat.

Impacte dels nous anticoagulants

JC Reverter.

Conflictes d’interessos.

Conferències, cursos, assajos clínics.

Bayer

Boehringer Ingelheim

Bristol – Myers Squibb

Daiichi

Leo

Pfizer

Rovi

Sanofi

Evolució de la teràpia anticoagulant

Anti-IIa

En teràpia

1,2%

Estandarització INR

HNF

ACO

HBPM

NACOs

Parenterals

Orals

1. Administració oral.

2. Inici d’acció ràpid.

3. Finalització d’acció ràpida.

4. Finestra terapèutica amplia entre dosi ineficaç i dosi tòxica.

5. Efecte terapèutic predicible amb dosi fixa o ajustada al pes.

6. Absència d’interaccions amb aliments o d’altres fàrmacs.

7. Monitorització innecessària.

8. Possibilitat de medir el seu efecte, si escau.

9. Farmacocinètica ben definida a la insuficiència renal o hepàtica.

10. Fàcilment reversible.

11. Cost-efectiu.

Anticoagulant òptim

Ageno W. Korean J Hematol. 2010; 45: 8-13

Eficacia

Seguridad

No necesidad de monitorización

Pocas interacciones farmacológicas

Ampliación de pacientes potenciales

Suspensiones programadas del fármaco

Rapidez de inicio de su acción

Nuevos anticoagulantes:

Factores positivos clínicos

Eficacia y seguridad en la “vida real”

Reversibilidad / no antídoto

Adherencia al tratamiento

Desconexión con clínicas de anticoagulación

Trivialización del fármaco y de la anticoagulación

Errores de medicación

IAM y sangrado digestivo

Efectos adversos no conocidos o a largo plazo

Nuevos anticoagulantes:

Factores negativos clínicos

DABIGATRAN

RIVAROXABAN

APIXABAN Gong I. Can J Cardiol 2013; 29: S24-S33

Farmacocinética

Monitorització / Medició

• Diana terapéutica única: IIa, Xa

• Farmacocinética predecible

• Farmacodinamia predecible

• Ventana terapéutica amplia

• Vida media corta

• Inicio acción rápida

• Dosis fija únicamente

• No interferencia con alimentos

• Pocas interferencias con medicamentos

Monitorización: IDC

No precisan

monitorización

rutinaria

Trombosis Valorar el efecto anticoagulante

Seguridad para una posible trombolisis

Sangrado Valorar asociación al anticoagulante

Acumulación del fármaco. Sobredosis

Traumatismo grave /

Intervención quirúrgica Asegurar una hemostasia suficiente

Edad avanzada Riesgo de acumulación del fármaco

Insuficiencia renal Riesgo de acumulación del fármaco

Insuficiencia hepática Incremento del riesgo hemorrágico

Pesos extremos Datos clínicos escasos

Población pediátrica No incluidos en ensayos clínicos

Interacciones medicamentosas Posible incremento o disminución del

efecto del fármaco

Ajustar la dosis para mantener anticoagulación en in intervalo

terapéutico NO

Medición del efecto del NAO para valorar que pacientes están

infra o sobre anticoagulados con el fin de tomar decisiones

terapéuticas en determinadas situaciones.

SÍ

Medición del efecto

anticoagulante

- Pruebas básicas hemostasia

- Disponibles en todos los laboratorios

- Sencillas, rápidas

- Coste asequible

anti-IIa

anti-Xa

IDC. Efecto sobre las pruebas de rutina

Douxfils J. Thromb Haemost 2013

16

Apixabán. Tiempo de protrombina

Utilidad de tests de hemostasia en la

monitorización de anticoagulantes orales

inhibidores directos

Interaccions

Mecanismos de interacción

Farmacocinética Farmacodinámica

Diana(s) terapéutica (s)

Señal Respuesta

Regulación

Dianas farmacológicas

secundarias

Dianas tisulares no-específicas

Absorción

Eliminación

Transporte

Metabolismo

Concentración del fármaco

Metabolitos circulantes

http://www.gencat.cat/salut/depsalut/pdf/prottao.pdf

Protocol per al control dels

anticoagulants orals

antagonistes de la vitamina K

AAS

Alopurinol

Amiodarona

Cefamandol

Cefmetazol

Cimetidina

Claritromicina

Clindamicina

Clorpromacina

Cotrimoxazol

Danazol

Dipirona

Disulfiram

Estatinas

Fibratos

Imidazoles

Indometacina

Isoniacida

Aminoglutetimida

Anticoncepivos hormonales

Barbitúricos

Carbamacepina

Ciclosporina A

Clortalidona

Colestiramina

Espironolactona

Fenitoína

Griseofulvina

Rifampicina

Ritonavir

Sucralfato

Vitamina K

Ketorolaco

Macrólidos

Metamizol

Naproxeno

Litio

Omeprazol

Piroxicam

Propafenona

Quinolonas

Ranitidina

SSRIs

Sulfamidas

Sulfinpirazona

Sulfonilureas

Tamoxifeno

Tetraciclinas

Tiroxina

Principales fármacos que interaccionan con AVK (en negrita interacciones más intensas)

Pengo V. Thromb Haemost 2011; 106: 868–876

Interacciones farmacológicas

Interaccions i ACO

ANTAGONISTES DE LA VITAMINA K CUMARÍNICS • Warfarina • Acenocumarol INHIBIDOR DIRECTE DEL FACTOR IIa (TROMBINA) • Dabigatran

INHIBIDORS DIRECTES DEL FACTOR Xa • Rivaroxaban • Apixaban

414

65

71

RE-DEEM Dabigatrán

ATLAS ACS-TIMI 46 Rivaroxabán

ATLAS ACS 2-TIMI 51 Rivaroxabán

APPRAISE Apixabán

APPRAISE-2 Apixabán

NACOs con doble antiagregación.

Ensayos clínicos aleatorizados.

The data that are available consistently demonstrate a trend toward increased

major and clinically relevant nonmajor bleeding.

Limit the use of dual antiplatelet agents with concurrent antithrombotics in

patients who are at the highest risk for thromboembolic events and ensure that

these patients are instructed to report any signs and symptoms of bleeding or

recurrent thrombosis

Tsu LV. Ann Pharmacother 2013

Antídot

Humanized mice monoclonal against dabidatran. The antidote has an affinity for

dabigatran that is ~350 times stronger than its affinity for thrombin. The antidote does

not bind known thrombin substrates and has no activity in coagulation tests or platelet

aggregation.

Antidoto de dabigatrán (aDabi-Fab)

Schiele F. Blood 2013

Lu G. Nat Med 2013; 19: 446-451.

A recombinant protein catalytically inactive and lacking the membrane-binding g-

carboxyglutamic acid domain of native fXa but retaining the ability of native fXa to bind

direct fXa inhibitors as well as low molecular weight heparin–activated antithrombin.

Antidoto de anti-Xa (r-Antidote, PRT064445)

Reversión de NACOs. Opciones

Kaatz S..Am J Hematol 2012; 87 Suppl 1: S141-145.

Thrombosis and Hemostasis Summit of North America

Reversión de NACOs. Conclusiones

Todavía no hay disponibles antídotos específicos.

El dabigatrán puede eliminarse por hemodiálisis.

El hemoderivado de elección para los anti-Xa son los CCP.

Para dabigatrán podría emplearse aCCP o CCP.

El PFC solo tiene indicación para la coagulopatía dilucional asociada.

La corrección de los parámetros de laboratorio no parece predecir el

volumen de sangrado.

Eficàcia y seguretat

RE-LY: Eficacia y seguridad

Primary Outcome:

Stroke or Systemic

Embolism

Connolly SJ. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151

Major bleeding

ROCKET-AF:

Eficacia y seguridad

Patel MR. N Engl J Med 2011

Granger CB. N Engl J Med 2011;365:981-92

ARISTOTLE: Eficacia y seguridad

A 7% improvement in TTR would lead to a

reduction of 1 major hemorrhage per 100 patient-

years,

and a 12% improvement in TTR would lead to a

reduction of 1 thromboembolic event per 100

patient-years.

Dentali F. Circulation 2012; 126: 2381

Ruff CT. Lancet 2014; 383: 995

Eficàcia y seguretat

Adam SS, et al.

Ann Intern Med 2012 Dec

4;157(11):796-807.

Holster IL, et al.

Gastroenterology. 2013 Jul;145(1):105-112.e15.

Riesgo hemorrágico de los AODs

Adherencia

“Los medicamentos no funcionan

en aquellos pacientes que no los toman”

C. Everett Koop

Abandono tras prescripción y antes de inicio

Adherencia del 94% en el primer año, del 65% en el segundo y del

34% durante el tercer año.

Evans CD. Am J

Hypertens 20111

in press.

Adherencia

RELY:

1 year 2 years

110 mg of dabigatran 14.5% 20.7%,

150 mg of dabigatran 15.5% 21.2%,

Warfarin 10.2% 16.6%

ARISTOTLE: Total

Apixaban 21.7%

Warfarin 23.7%

Discontinuación del fármaco

% Discontinuación

Conolly SJ. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51

Granger CB. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92

Resultats vida real

Farmacovigilancia de dabigatrán. Conclusiones generales

del de la Agencia Europea del Medicamento

Revisión del acumulado de todos los informes de hemorragias:

“los índices de notificación de casos espontaneos son inferiores a los esperados teniendo en cuenta el estudio RE-LY”

(hay que considerar infra-notificación)

25/05/2012 European Medicines Agency updates patient and prescriber information for Pradaxa Data confirm positive benefit-risk balance of anticoagulant medicine

The Committee found that the frequency of occurrence of fatal bleedings with Pradaxa seen in post-marketing data was significantly lower than what was observed in the clinical trials that supported the authorisation of the medicine

Arguments emocionals

Primer un verí Desprès, un medicament

“Els anticoagulants cumarinics

són, juntament amb els

antibiòtics, els medicaments que

han donat més beneficis per la

salut pública al segle XX.”

O.M.S.

Anticoagulants cumarínics

Warfarina

Ácido acetil salicílico