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ANTIGOTOSOSFACULTAD DE MEDICINA
FARMACOLOGÍA CÁTEDRA III
UBA - 2015
LUCIANO FABRIZIO
ÁCIDO ÚRICO: Producto
final de oxidación de las bases
púricas ADENINA, GUANINA e
HIPOXANTINA.
ALANTOÍNA
XANTINO
OXIDASA
URATO OXIDASA
METABOLISMO DEL ÁCIDO ÚRICO
Nucleotidasas
Fosforilasas
de nucleotidos
INTRODUCCIÓN
EXCRECIÓN RENAL
GOTA:
Grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por hiperuricemia y depósitos de cristales de urato
monosódico en membrana sinovial y otros tejidos, produciendo la activación de neutrófilos e inflamación.
Concentración de ácido úrico en plasma a partir de la cual éste se satura, y por lo tanto, puede precipitar
en los tejidos. Ocurre a partir de concentraciones de 6 – 7 mg/dL
HIPERURICEMIA:
CAUSAS DE HIPERURICEMIA
DE LA SÍNTESIS
-Aumento de recambio celular
-Alimentos con alto contenido de ácidos nucléicos
-Aumento de la Fosforribosil Pirofosfato,
-Déficit de la Hipoxantina Guanina Fosforribosil
Transferasa
DE LA EXCRECIÓN
-Aumento de reabsorción (diuréticos, DBT)
-Ácido Acetil Salicílico
-Transplante renal
-Insuficiencia renal
PATOGENIA
HIPERURICEMIA
ASINTOMÁTICA
ARTRITIS GOTOSA
AGUDA
Interacción entre los cristales de
urato depositados en el tejido y
los leucocitos
polimorfonucleares, activando
mecanismos inflmatorios
humorales y celulares.
Presencia de cifras elevadas de
uricemia sin asociarse a ninguna
manifestación clínica.
GOTA TOFACEA
CRÓNICA
Los tofos son granulomas que se
forman alrededor de los cristales de
urato monosódico. De localización
característica en primera articulación
metatarsofalángica, articulaciones de
las manos, tendón de aquiles y
superficies cutáneas.
PATOGENIA
La precipitación de cristales de urato
en las articulaciones, conduce a:
-Liberación de enzimas lisosómicas
-Liberación de proteasas
-Liberación de prostaglandinas
LESIÓN E INFLAMACIÓN TISULAR!!!
TRATAMIENTO
INHIBIDORES DE LA
SÍNTESIS
OBJETIVOS:
DISMINUCIÓN DEL PROCESO
INFLAMATORIO EN EL ATAQUE AGUDO
REDUCCIÓN DE LA
HIPERURICEMIA
AUMENTO DE ELIMINACIÓN
(URICOSÚRICOS)
Ante un paciente con hiperuricemia, evaluar:
Excreción de ácido úrico < a 700 mg con fx renal normal URICOSÚRICOS
Excreción de ácido úrico > a 700 mg o fx renal anormal INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS
ALOPURINOL
FEBUXOSTAT
SULFINPIRAZONA
BENZBROMARONA
PROBENECID
COLCHICINAGLUCOCORTICOIDES
AINES
CONDUCTA ALIMENTARIA
AUMENTO DE DEGRADACIÓN
(URATO OXIDASA)RASBURICASE
TRATAMIENTO
INHIBIDORES DE LA
SÍNTESIS
OBJETIVOS:
DISMINUCIÓN DEL PROCESO
INFLAMATORIO EN EL ATAQUE AGUDO
REDUCCIÓN DE LA
HIPERURICEMIA
AUMENTO DE ELIMINACIÓN
(URICOSÚRICOS)
ALOPURINOL
FEBUXOSTAT
SULFINPIRAZONA
BENZBROMARONA
PROBENECID
COLCHICINA
GLUCOCORTICOIDES
AINES
CONDUCTA ALIMENTARIA
AUMENTO DE DEGRADACIÓN
(URATO OXIDASA)RASBURICASE
FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS
COLCHICINA
Acción específica sobre el acceso agudo de gota, SIN actuar sobre otro tipo de dolor
Se une a una fracción proteínica del sistema
microtubular, DESPOLIMERIZANDO LA
TUBULINA
Interferencia en procesos de diapedésis,
migración de gránulos o neutrófilos y fagocitosis.
-Reducción de respuesta inflamatoria a los
cristales
-Disminución de fagocitosis
-No se produce ácido láctico y el PH no
desciende
-No se induce la precipitación.
Mecanismo de Acción
FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS
COLCHICINA
FARMACOCINÉTICA
-DOSIS TERAPÉUTICAS:
Dolor cólico, náuseas, vómitos y
diarrea con deshidratación
(marcan el tope de
dosificación!!!)
-DOSIS ALTAS:
Depleción de la médula ósea,
hematuria, clindruria,
convulsiones, aumento de
cretinquinasa y parálisis.
Potencia los simpaticomiméticos
(HTA)
A: ORAL o IV (flebitis local)
D: nula unión a proteínas
M: desacetilación en el hígado
VIDA MEDIA: 20 MINUTOS (se duplica en la insuficiencia renal)
E:10 – 36% por vía renal sin biotransformarse
REACCIONES ADVERSAS
-Detención de la reproducción celular
- Inhibición de la liberación de histamina
-Inhibición de la secreción de insulina
-Mejora la circulación hepática en pacientes con
cirrosis biliar primaria.
OTRAS ACCIONES
FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS
COLCHICINA
Administrar 1mg por vía oral y continuar
con 0,5 -1,2 mg cada 1 o 2 horas HASTA:
-Desaparición del dolor
-Aparición de diarrea
-Dosis total de 6mg en el día
No repetir el esquema antes de los 3 días
DOSIFICACIÓN
Método RápidoMétodo Lento
-4mg el primer día
-3mg el segundo día
-2mg el tercer día
-Continuar con 1 mg/día
PROFILAXIS
0,5 mg, 2-3 veces por semana
DEBE EMPLEARSE BAJO ESTRICTO CONTROL MÉDICO
ANTIINFLAMATORIOS
AINES
CLÁSICOS (INDOMETACINA – NAPROXENO – DICLOFENAC)
COXIB (CELOCOXIB – ETORICOXIB)
Útiles para la supresión de síntomas de un ataque agudo, y como profilaxis
GLUCORTICOIDES
Proporcionan un rápido alivio del ataque agudo de gota
EN EL PROCESO INFLAMATORIO DE GOTA AGUDA GENERALMENTE SE UTILIZA
LA ASOCIACIÓN DE COLCHICINA+AINE (INDOMETACINA o DICLOFENAC)
TRATAMIENTO
INHIBIDORES DE LA
SÍNTESIS
OBJETIVOS:
DISMINUCIÓN DEL PROCESO
INFLAMATORIO EN EL ATAQUE AGUDO
REDUCCIÓN DE LA
HIPERURICEMIA
AUMENTO DE ELIMINACIÓN
(URICOSÚRICOS)
ALOPURINOL
FEBUXOSTAT
SULFINPIRAZONA
BENZBROMARONA
PROBENECID
COLCHICINAGLUCOCORTICOIDES
AINES
CONDUCTA ALIMENTARIA
AUMENTO DE DEGRADACIÓN
(URATO OXIDASA)RASBURICASE
Excreción de ácido úrico > a 700 mg y/o función renal anormal INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS
INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDO ÚRICO
ALOPURINOL
HIPOXANTINA XANTINA ÁCIDO ÚRICO
XANTINO OXIDASA
ALOPURINOL OXIPURINOL
ES UN ANÁLOGO DE LA HIPOXANTINA
XANTINO OXIDASA: oxidación de
hipoxantina a xantina y de xantina a ácido
úrico.
MECANISMO DE ACCIÓN:
- Concentraciones bajas: actúa como
sustrato, inhibición COMPETITIVA de la
xantino oxidasa
- Concentraciones altas: inhibición NO
COMPETITIVA de la xantino oxidasa
Alopurinol, se oxida a OXIPURINOL (a través de la
xantino oxidasa)
ANÁLOGO DE LA XANTINA
Actúa como inhibidor NO COMPETITIVO de la xantino
oxidasa
INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDO ÚRICO
ALOPURINOL
A: rápida por vía ORAL
D: nula unión a proteínas
M: biotransformación a OXIPURINOL
Vida media de 1 a 1,6 horas (alopurinol)
Vida media de 20 horas (oxipurinol)
E:renal (reducir la dosis en insuficiencia
renal)
FARMACOCINÉTICA
REACCIONES
ADVERSAS
Frecuentes:
-Hipersensibilidad: erupciones máculopapulosas
acompañadas con fiebre y síndrome seudogripal
-Intolerancia digestiva
Raramente:
-Leucopenia
-Ictericia transitoria
Al comienzo del tratamiento puede observarse aumento de la frecuencia de ataques
agudos de gota (movilización de los uratos de las articulaciones), prevenible con
COLCHICINA y/o AINES
INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDO ÚRICO
ALOPURINOL
-Eliminación diaria de ácido úrico mayor a 700 mg/día
-Clearence de Creatinina inferior a 80ml/min
-Presencia de tofos
-Nefrolitiasis úrica
-Falta de control con uricosúricos
-Prevención de nefritis en tratamientos antineoplásicos con gran destrucción tumoral
Contraindicado en mujeres que amamantan y en niños
MERCAPTOPURINA (6-MP): comparten la misma vía de degradación (oxidación por la xantino oxidasa).
AMINOPENICILINAS (ampicilina, amoxicilina): pueden producir un rash entre sus reacciones adversas,
aumentando su frecuencia al administrarse con Alopurinol.
INTERACCIOIÓN CON OTROS FÁRMACOS
INIDACIONES
INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDO ÚRICO
FEBUXOSTAT (ácido 2-(3ciano-4-isobutoxifenil)-4-metil-5-tiazolecaboxílico)
A: por vía ORAL
M: glucuronidación (20-40%) y oxidación
(2-8%)
Vida media de 1 a 16 horas
E:renal (solo un 1-6% en forma activa)
FARMACOCINÉTICA
REACCIONES
ADVERSAS
-Accidentes dolorosos de gota en las primeras
semanas, requiriendo profilaxis (COLCHICINA)
-Alteración de pruebas hepáticas
-Diarrea
-Cefalea
-Vómitos
-Dolores osteomusculares
INHIBICIÓN DE LA XANTINOOXIDASA MEDIANTE
FIJACIÓN AL CENTRO ACTIVO DE LA ENZIMA
Se forman complejos muy estables, difíciles de reactivar
(acción prolongada)
Reducción de los niveles de ácido úrico en unas 2
semanas, con valores inferiores a 6mg/dL en meses
TRATAMIENTO
INHIBIDORES DE LA
SÍNTESIS
OBJETIVOS:
DISMINUCIÓN DEL PROCESO
INFLAMATORIO EN EL ATAQUE AGUDO
REDUCCIÓN DE LA
HIPERURICEMIA
AUMENTO DE ELIMINACIÓN
(URICOSÚRICOS)
ALOPURINOL
FEBUXOSTAT
SULFINPIRAZONA
BENZBROMARONA
PROBENECID
COLCHICINAGLUCOCORTICOIDES
AINES
CONDUCTA ALIMENTARIA
AUMENTO DE DEGRADACIÓN
(URATO OXIDASA)RASBURICASE
URATO OXIDASA
RASBURICASE – Fasturtec ®
USO CLÍNICO:
Tratamiento y profilaxis de la hiperuricemia aguda para
prevenir insuficiencia renal aguda en pacientes con
neoplasia hematológica maligna, con elevada carga
tumoral y riesgo de lisis o reducción tumoral rápida al
inicio de la quimioterapia.
Es una enzima recombinante urato-oxidasa,
obtenida a partir de una cepa de Saccharomyces
cerevisiae genéticamente modificada.
Cataliza la oxidación enzimática del ácido úrico
a alantoína, un producto hidrosoluble.
NO INHIBE LA SÍNTESIS DE ÁCIDO ÚRICO!!
URATO OXIDASA
RASBURICASE – Tratamiento profiláctico en SLT
Solo debe utilizarse antes y durante el inicio de la
quimioterapia, dado que actualmente no existen
suficientes datos como para recomendar ciclos múltiples
de tratamiento.
La duración del tratamiento podrá variar entre 5 y 7 días.
Administración: intravenosa 0,20 mg/kg/día.
CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad al principio activo
Deficiencia de G6PDH y otros trastornos
metabólicos celulares que causan anemia
hemolítica.
INTOXICACIÓN
Se debe monitorizar la aparición de
hemólisis e iniciar medidas generales
de soporte, ya que no se ha identificado
ningún antídoto específico.
Utilizada en Argentina hace pocos años
Rasburicase versus allopurinol in the
treatment of hyperuricaemia in tumour
lysis syndrome - An Pediatr.2010;72:103-10
- Vol. 72 Núm.2 (Asociación Española de
pediatria) - 2010
Conclusiones: este estudio demuestra un control más rápido y
niveles significativamente menores de ácido úrico tras
tratamiento con rasburicasa comparado con alopurinol en el
sindrome de lisis tumoral, así como niveles más bajos de
creatinina y menor necesidad de hemodiálisis.
RASBURICASE
No hay datos clínicos disponibles de:
-Embarazo y lactancia
-Uso secuencial junto con Alopurinol
-Metabolismo de Rasburicase
Efficacy and cost of single-
dose rasburicase in prevention and
treatment of adult tumour lysis syndrome:
a meta-analysis. - 2013 Aug;
Rasburicase for tophaceous gout not
treatable with allopurinol: an exploratory
study. - Richette P, Brière C, Hoenen-Clavert
V, Loeuille D, Bardin T. J Rheumatol. 2007
Oct;
TRATAMIENTO
INHIBIDORES DE LA
SÍNTESIS
OBJETIVOS:
DISMINUCIÓN DEL PROCESO
INFLAMATORIO EN EL ATAQUE AGUDO
REDUCCIÓN DE LA
HIPERURICEMIA
AUMENTO DE ELIMINACIÓN
(URICOSÚRICOS)
ALOPURINOL
FEBUXOSTAT
SULFINPIRAZONA
BENZBROMARONA
PROBENECID
COLCHICINAGLUCOCORTICOIDES
AINES
CONDUCTA ALIMENTARIA
AUMENTO DE DEGRADACIÓN
(URATO OXIDASA)RASBURICASE
Excreción de ácido úrico < a 700 mg y función renal normal URICOSÚRICOS
URICOSÚRICOS
PROBENECID – SULFINPIRAZONA - BENZBROMARONA
-Inhiben competitivamente el transportador de
ácidos a nivel del TCP, aumentando la
excreción de ácido úrico.
-Deben llegar a la luz tubular para ejercer su
acción, disminuyendo su eficacia en casos de
función renal disminuida.
-No tienen efecto en la gota aguda.
-Inhiben tanto la reabsorción como la
secreción. (Transportador bidireccional)
DISMINUCIÓN DE LA REABSORCIÓN DE
ÁCIDO ÚRICO EN EL TCP:
-A dosis baja predomina la competencia por la
secreción (HIPERURICEMIA)
-A dosis altas predomina la competencia por
la reabsorción (Aumento de excreción)
URICOSÚRICOS
PROBENECID – SULFINPIRAZONA - BENZBROMARONA
Para evitar la formación de cálculos es conveniente conseguir flujos altos
de orina. (ABUNDANTE AGUA)
Pueden desencadenar inicialmente ataques agudos de gota, pudiéndose
evitar con Colchicina o antiinflamatorios.
CONTRAINDICACIONES
-Pacientes con cálculos
renales
-Insuficiencia renal
-Litiasis renal
-SALICILATOS
-BARBITÚRICOS
-TIAZIDAS (exc. la Benzodiarona)
-ÁCIDO LÁCTICO
-ETANOL
Todos compiten por la secreción de ácido
úrico, produciendo HIPERURICEMIA
INTERACCIONES
URICOSÚRICOS
PROBENECID – SULFINPIRAZONA - BENZBROMARONADIFERENCIAS
PROBENECID SULFINPIRAZONA BENZBROMARONA
Disminución de
uricemia (%)
30 30 60
Duración de acción
(horas)
24 8 48 – 72
Dosis de
mantenimiento (mg)
1500 300 40-80
SULFINPIRAZONA
BENZBROMARONA
NO posee efecto antiinflamatorio, no se comercializa en Argentina
Puede utilizarse en pacientes con función renal disminuida. Compite
solamente por la reabsorción de ácido úrico. Puede inhibir la
síntesis de ácido úrico en concentraciones supraterapéuticas. No se
comercializa en Argentina.
PROBENECID Actualmente es el único que se comercializa. Se utiliza como
segunda línea para el tratamiento de la gota.
TRATAMIENTO
INHIBIDORES DE LA
SÍNTESIS
OBJETIVOS:
DISMINUCIÓN DEL PROCESO
INFLAMATORIO EN EL ATAQUE AGUDO
REDUCCIÓN DE LA
HIPERURICEMIA
AUMENTO DE ELIMINACIÓN
(URICOSÚRICOS)
Ante un paciente con hiperuricemia, evaluar:
Excreción de ácido úrico < a 700 mg con fx renal normal URICOSÚRICOS
Excreción de ácido úrico > a 700 mg o fx renal anormal INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS
ALOPURINOL
FEBUXOSTAT
SULFINPIRAZONA
BENZBROMARONA
PROBENECID
COLCHICINAGLUCOCORTICOIDES
AINES
CONDUCTA
ALIMENTARIA
AUMENTO DE DEGRADACIÓN
(URATO OXIDASA)RASBURICASE
ALIMENTOS
PROHIBIDOS
ALIMENTOS
RESTRINGIDOS
- Verduras ricas en purina
(espinaca, remolacha, puerros)
- Algunos lácteos (leche entera)
- Dulces
- Salsas (mayonesas)
-Pescados y mariscos
- Visceras (hígado, riñones,
corazón y mollejas)
- Grasas
- Bebidas con alcohol
- Café
ALIMENTOS
PERMITIDOS
- Verduras y hortalizas
- Cereales
- Pollo
- Carne magra
- Legumbres
- Abundante agua
ALIMENTACIÓN
FIN…