ARTERIOSCLEROSIS

► Causa estrechamiento de las arterias que puede progresar hasta la oclusión del vaso impidiendo el flujo de la sangre por la arteria así afectada.

EPIGENÉTICA:

► Disciplina que estudia los mecanismos de regulación transcripcional independientes de la secuenciación del ADN, mayoritariamente inducidos por factores ambientales.

► Es un elemento clave para ampliar el conocimiento sobre la predisposición individual a la arteriosclerosis y a la enfermedad cardiovascular.

► Durante muchos años los estudios de asociación se basaron en el análisis de genes candidatos para visualizar la influencia del componente genético en enfermedades complejas como la arteriosclerosis.

► En la última década el desarrollo de los estudios de asociación del genoma (GWAS) permitiría realizar estudios de asociación a escala genómica evitando la elección del gen candidato.

EPIGENÉTICA:

MODIFICACIONES EPIGENÉTICAS

Principales marcas epigenéticas responsables de regular procesos implicados

en la patogenia de la arteriosclerosis.

Metilación (e hidroximetilación) del ADN

Modificaciones de histonas

Participan en el estado de compactación de la cromatina afectando la actividad transcripcional del

ADN

METILACIÓN (E HIDROXIMETILACIÓN) DEL ADN

► Las ADN metiltransferasas transfieren el grupo metilo del SAM al carbono 5’ de las citosinas.

► Principalmente en dinucleótidos CpG (islas).► Hay represión de genes por cambio

conformacional en la doble cadena del ADN dificultando la unión de factores de transcripción.

► Hidroximetilación: oxidación de la metilación mediada gracias a la familia de enzimas ten-eleven-translocation y también ocurre en la posición 5’ de las citosinas. Puede servir como una nueva marca epigenética.

MODIFICACIONES DE HISTONAS► Las modificaciones postraduccionales de las

histonas influye directamente en la estructura de la cromatina y en la regulación de la expresión génica.

► Incluyen: Metilación de residuos de lisina y arginina Acetilación de residuos de lisina Ubiquitinación y sumoilación de lisina Fosforilación de serinas y treoninas

► La arteriosclerosis se asocia con un reajuste de los patrones de metilación (hipo o hipermetilación) en los diferentes tejidos dianas en el desarrollo de esta.

► En aortas con lesión arteriosclerótica

Patrón de metilación del ADN global alterado

Más regiones hipermetiladas

ARN NO CODIFICANTES COMO REGULADORES EPIGENÉTICOS

► Moléculas de ARN funcionales que, aunque no codifican para proteínas, son clave en la regulación génica.

► Controlan la expresión génica postranscripcional uniéndose a ARNm diana.

► Existen ARNnc largos (regulación en núcleo)

► Más estudiado: microARN (regulación citoplasmática)

Formación y mecanismos de acción de los miRs

► Los microARN juegan un papel importante en las enfermedades cardiovasculares como moléculas implicadas en la patogenia de los diferentes fenotipos y como posibles biomarcadores de riesgo y progresión de la enfermedad.

► La expresión génica anómala a niveles alterados de microARN, determina fenotipos patológicos como: dislipidemias, resistencia a insulina, obesidad o diabetes.

MICRO ARN Y ARTERIOSCLEROSIS

► Controlan la expresión génica y funcionalidad de los tipos celulares implicados en la enfermedad (células endoteliales, células musculares lisas vasculares, monocitos y macrófagos)

► Controlan procesos como: inflamación, metabolismo cardíaco y lipoproteico, biosíntesis y captación de colesterol, migración y proliferación celular, disfunción endotelial, etc.

► Así, se ha descrito: miR-33a y miR-324 reprimen expresión de

genes en el eflujo del colesterol.

Sobreexpresión hepática de miR-30c reducción de colesterol plasmático mejora progresión de arteriosclerosis.

Regulan la diferenciación y la proliferación de las células musculares lisas.

MICRO ARN Y ARTERIOSCLEROSIS

Inhibición de miR33a aumenta niveles de colesterol HDL, atenúan la progresión de arteriosclerosis, aumentan su regresión.

MICRO ARN CIRCULANTES

► Presentes en sangre a concentraciones fisiológicamente significativas.

► Biomarcadores específicos de enfermedad.► Alterados significativamente en enfermedades

cardiovasculares, obesidad, hipertensión y diabetes mellitus tipo 2.

► Ciertos tipos como miR-17-92 pueden convertirse en dianas terapéuticas para la reparación del daño cardíaco debido a que aumenta la proliferación de células progenitoras cardíacas.

METILACIÓN DEL ARN

► En diferentes posiciones en el nucleótido de ARNt, ARNm y ARNr.

► Principales residuos modificados en el ARNm es la metilación en posición 6 de la adenosina.

► Papel importante en obesidad, DMT2, ciertos tipos de cáncer y enfermedades mentales.

IMPRONTA GENÉTICA

► Mecanismo epigenético reversible.► Se caracteriza por la expresión de solo uno de los

alelos.► El alelo inactivo es el imprintado.► Silenciamiento tiene lugar por metilación de la

región del ADN que contiene el gen imprintado.► Los genes imprintados tienen papeles clave en el

desarrollo prenatal, en el comportamiento e incluso en el desarrollo de enfermedades como el cáncer, obesidad o diabetes.

► Síndromes conocidos debido a procesos de impronta: Prader-Willi o Angelman

DIETA Y FOLATO/HOMOCISTEÍNA

► La dieta es uno de los factores ambientales que alteran las modificaciones epigenéticas afectando el grado de expresión de un gen.

► A partir de esta se adquieren grupos metilos necesarios para la síntesis de SAM (principal donador de grupos metilos al ADN).

► La formación de SAM implica 3 vías bioquímicas: ciclo de folato, ciclo de la metionina y vía de transulfuración.

FORMACIÓN DE SAM

• Existe una asociación entre la homocisteina y la incidencia de arteriosclerosis, siendo esta un factor de riesgo.

AUMENTO DE HOMOCISTEÍNA

HIPOMETILACIÓN DEL ADN

DIETA Y FOLATO/HOMOCISTEÍNA

Déficit en la ingesta de folato

Hiperhomocisteinemia

Aceleración de arteriosclerosis

Causa estrés oxidativoEfectos proinflamatoriosAltera el metabolismo lipídicoAltera la función endotelialEstimula la proliferación de CMLV

DIETA Y FOLATO/HOMOCISTEÍNA

EPIGENÉTICA EN LA ARTERIOSCLEROSIS

► Dos hallazgos fundametales que contribuyeron al interés por la epigenética:

1. La dieta puede modificar el epigenoma y la expresión génica de manera estable.

2. Parte de la información epigenética es alelo-dependiente, lo que implica una interacción entre la información genética y la epigenética.

► La epigenética ha demostrado:El ADN de la pared vascular

arterosclerótica esta hipermetilado.La inhibición bioquímica de las ADN

metiltransferasas disminuye el tamaño del ateroma.

Estos hallazgos justifican la búsqueda de estrategias clínicamente viables para

mantener o revertir la metilación del ADN del tejido vascular

aterosclerótico a niveles normales.

EPIGENÉTICA EN LA ARTERIOSCLEROSIS