CALCIFICACIONES EXTRA-ÓSEAS

EN LA IRC: DIAGNÓSTICO Y

POSIBILIDADES TERAPÉUTICAS

Walter Douthat

Ateneo de Nefrologia

Hospital Privado-Centro Médico de Córdoba

Escuela de Posgrado, Universidad Católica de Córdoba

Calcificaciones vasculares

Tipos histopatologicos

Diagnostico

Epidemiologia

Fisiopatogenia

Actuales conocimientos en su manejo

Calcificaciones patológicas

METASTASICA: En tejido normal por alteraciones en el

metabolismo del calcio y fósforo.

DISTROFICA: En tejido dañado o necrótico en ausencia de

alteraciones del metabolismo del calcio y fósforo.

Calcificaciones vasculares patológicas

INTIMA: proceso ateroesclerotico no afecta

el musculo liso. Con o sin IRC.

MEDIA ELASTICA: alrededor del musculo

liso en ausencia de ateroesclerosis o

inflamacion. Principalmente IRC o DBT.

Esclerosis de Mockembec

Patron Vascular

INTIMA: arterias de gran o mediano tamańo.

MEDIA ELASTICA: cualquier tamańo, incluyendo pequeńas

arterias.

*ARTERIOLOPATIA UREMICA CALCIFICANTE (calcifilaxis)

afecta la media de arteriolas

CALCIFICACIONESCARDIOVASCULARES

Válvulas Mitral y Ao

Miocardio

Coronarias

Grandes Arterias (Ao,

Ilíacas y Carótidas)

ICC

Arritmias

CALCIFICACIÓN TEJIDOS BLANDOS

Infartos intestinales

Pulmonares

SNC

Cornea y conjuntivas

CALCIFILAXIS

Necrosis de piel

Peneana abdomen

Extremidades

Amputaciones

MORBILIDAD - MORTALIDAD

TEJIDOS AFECTADOS

Calcificaciones vasculares

Tipos histopatologicos

Diagnostico

Epidemiologia

Fisiopatogenia

Actuales conocimientos en su manejo

A simple vascular Calcification score predicts cardiovascular risk in haemodialysis patients

Adragao, Neprol Dial Transp 2004

A simple vascular Calcification score predicts cardiovascular risk in

haemodialysis patients

London et al. KI 2005

DIAGNOSTICO RADIOLOGICO

0

1 - 100

100 – 400

> 400

EBCT SCANNING

EVALUACION DE CALCIFICACIONES CORONARIAS

SCORE CORONARIO RIESGO

Muy Bajo

Bajo

Moderado

Alto

Rumberger et al. Mayo Clin Proc. 1999;74

CALCIFICACION DE TRES VASOS CORONARIOS

DIAGNOSTICO TOMOGRAFICOCalcificación cardíaca y aórtica

Jing J et al. Am J Roentgenol. 1998;170:903-905.

CALCIFILAXIS

Velocidad de la onda de pulso

Velocidad de la onda de pulso y

supervivencia en diálisis

Calcificaciones vasculares

Tipos histopatologicos

Diagnostico

Epidemiologia

Fisiopatogenia

Actuales conocimientos en su manejo

FRECUENCIA CRECIENTE DE REPORTE DE LAS CALCIFICACIONES CVRegistro de NZ y Aust

Raggi P et al. J Am Coll Cardiol 39, 2002

0

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

Total Score Coronary

151

667

2786

None(N=35)

Mild to Moderate

(N=56)

Severe(N=55)

Very Severe(N=59)N= 205

0

500

1000

1500

2000

2500

28-39 40-49 50-59 60-69

No CAD CAD HD

Coronary Artery Calcification by EBCTC

oron

ary

calc

ific

atio

n s

core

Age (yr)

Braun, et al. Am J Kidney Dis 27, 1996

Age (yr)0 5 10 15 20 25 30

100

10

1

0.1

35

1000

10000Calcification score log

Goodman W et al. NEJM 2000, 342

Goodman W et al. NEJM 2000, 342

First scan Second scan

700

500

300

100

60

40

20

0

Coronary Artery Calcification Score

Raggi P et al. J Am Coll Cardiol 39, 2002

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0 1-400 401-1000 >1000

Categories of Coronary Calcium Score

Pre

vale

nce

of

CH

D (

%)

History of Coronary Heart Disease by Baseline EBCT Score

Mortalidad cardiovascular en la población general vs los pacientes con ERC estadío 5

Foley RN et al. Am J Kidney Dis. 1998;32:S112-S119

Age (years)

Ann

ual C

VD m

orta

lity† (

%)

0.001

0.01

0.1

1

10

100

25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 >85

Factores tradicionalesEdad avanzadaSexo masculinoHTADBTTabaquismo↑ LDL, ↓ HDL↑ Homocisteína ↑ PCRInactividad físicaHistoria fliar de ECVMenopausiaPredisposición genética

Relacionados con ERCHiperfosfatemia⇧ Ca X P ⇧ PTH - ⇩ PTHDéficit 1,25 y/o 25 (OH) DCarga de Ca++InflamaciónDesnutriciónSobrecarga de volumenAnemiaAlbuminuriaUso infrecuente de ASS, β Bloqueantes

Calcificación coronaria y mortalidad

Block GA et al; Kidney Int 2007

Calcificaciones vasculares

Tipos histopatologicos

Diagnostico

Epidemiologia

Fisiopatogenia

Actuales conocimientos en su manejo

Calcificaciones vasculares

Fisiopatogenia

Ateroesclerosis

Calcificaciones vasculares

Fisiopatogenia

Condiciones locales del musculo liso

vascular

Modelo del efecto del aumento del Ca-PO4 sobre la

mineralización del VSMC

Calcificaciones vasculares

Fisiopatogenia

Desequilibrio entre estimulantes e inhibidores de a calcificaciones

Calcificaciones vasculares

Fisiopatogenia

Trastornos del metabolismo mineral

hiperparatiroidismo

hipoparatiroidismo

hiperfosfatemia

hipercalcemia

Vitamina D

Factores de riesgo de enfermedad CV en pacientes con ERC

• Factores tradicionales

• Edad avanzada

• Sexo masculino

• HTA

• DBT

• Tabaquismo

• ↑ LDL, ↓ HDL

• ↑ Homocisteína ↑ PCR

• Inactividad física

• Historia fliar de ECV

• HVI

• Menopausia

• Predisposición genética

Relacionados con ERCHiperfosfatemia⇧ Ca X P ⇧ PTH - ⇩ PTHDéficit 1,25 (OH)2 D y/o 25 (OH) DCarga diaria de Ca++Stress oxidativo/ InflamaciónDesnutriciónSobrecarga de volumenAnemia crónicaAlbuminuriaUso infrecuente de ASS, β Bloqueantes e hipolipemiantes

Spokane Heart StudyObj. Relacion longitudinal entre CAC, funcion renal y factores R. CV.883 ptes con EBCT cada 2 anos y MDRD

Edad

Mujer

Blancos

DBT

Tiempo HD

Calcio

Fósforo

FACTORES DE RIESGO ASOCIADO CON SCORE DE

CALCIFICACION EN PACIENTES EN HD

VARIABLE VALOR P

0.0003

0.007

0.05

0.01

0.01

0.001

0.004

Raggi P et al. J Am Coll Cardiol 39, 2002

Calcio

Fósforo

Calcio

Fósforo

PTH

Bajo Turnover Oseo

PTH

Alto Turnover Oseo

Depósito en los

Tejidos

Calcificacion

Posible Efecto del Turnover Oseo sobre las Calcificaciones Posible Efecto del Turnover Oseo sobre las Calcificaciones ExtraesqueleticasExtraesqueleticas

London L et al, JASN 15, 2004

Calcium-phosphate metabolism and bone histomorphometry as a function of arterial calcification

0

100

200

300

400

500

600

0 1 2 3 4

Serum PTH (pg/ml)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

0 1 2 3 4

CaCO3 (g Ca/d)

Osteoclast Resoprtion (%)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

0 1 2 3 4

0

2

4

6

8

10

12

14

0 1 2 3 4

Osteoblast Surface (%)

p<0.0001 p<0.001

p<0.0001p<0.0001

Calcificaciones vasculares

Fisiopatogenia

Trastornos del metabolismo mineral

FGF23 y Klotho

FGF23

HUESO

TCP RENAL

1OHasa

INTESTINO

NaPiIIb

(-)

(-)(-)

(-)

PARATIROIDES

HIPERFOSFATEMIA

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL FOSFATO

Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 2618–2620

NEJM, 2008;359:584-92.

N Engl J Med 2008;359:584-92.

N Engl J Med 2008;359:584-92.

Mirza et al. / Atherosclerosis 2009

Calcificaciones vasculares

Tipos histopatologicos

Diagnostico

Epidemiologia

Fisiopatogenia

Actuales conocimientos en su manejo

TRATAMIENTO

Prevencion o reversion ?

Hidroxiapatita - insoluble

Whitockita - insoluble

Fosfato de calcio amorfo - semi soluble

TRATAMIENTO

Prevencion o reversion ?

Trastornos del metabolismo mineral

Hiperparatiroidismo

Hipoparatiroidismo

Hiperfosfatemia

Hipocalcemia

Hipovitaminosis D

TRATAMIENTO

Hiperfosfatemia

Captores orales del fosfato

Chertow G et al, Kidney Int 62, 2002

175

125

75

25

-25

-75Calcium(N=70)

Sevelamer(N=62)

Scor

e ch

ange

(S

E)

151 ± 56 *

- 46 ± 88

Mean Change of score calcification at 52 weeks

* p<0.001

Coronary

300

100

-100

-300

-500

-700Calcium(N=70)

Sevelamer(N=62)

Scor

e ch

ange

(S

E)

185 ± 370 *

- 523 ± 217

* p<0.001

Aorta

Block G, Kidney Int 68, 2005

Effects of sevelamer and calcium on coronary artery calcification in patients new to hemodialysis

Menor hipercalcemia.

Menor LDL.

Sobresupresión de Paratiroides con Ca.

Menor carga de Calcio.

CAUSAS DE MENOR CALCIFICACION

VASCULAR CON SEVELAMER

TRATAMIENTO

Trastornos del Metabolismo Mineral

Calcitriol

Derivados de la vitamina D

TRATAMIENTO

Trastornos del Metabolismo Mineral

Calcitriol

Derivados de la vitamina D

Calcimimeticos

Paratiroidectomia

TRATAMIENTO

Otras medidas terapeuticas

Pirofosfato

Bifosfonatos

Tiosulfato

TRATAMIENTO

Otras medidas terapeuticas

Vitamina K

Acidosis

Fetuina A

Efecto de la warfarina y vitamina K

Does prolonged warfarin exposure potentiate coronary calcification in human?Results of the Warfarin and Coronary Calcification StudyT Villines, O Malley and A Taylor

Calcified Tissue International Volume 1 / 1967 - Volume 88 / 2011

Warfarin inhibition of the vitamin K–dependent protein matrix gla protein, a potent inhibitor of tissue calcification.Cross-sectional analysis of the extent of coronary artery calcification (CAC) in patients without coronary heart disease, currently taking or referred for warfarin therapy. The primary end point was severity of CAC measured by EBCT. 70 ptes from three groups of warfarin use duration: (1) <6 months (n = 31, mean duration 1 ± 1 months), (2) 6–24 months (n = 11), and (3) >24 months (n = 28, mean 67 ± 40 months).

In univariate analysis, there was a nonsignificant trend to increased CAC with increasing warfarin exposure (P = 0.18).

Bivariate analysis revealed no correlation between warfarin duration and CAC score (r = 0.075, P = 0.537).

Among patients without known coronary heart disease, duration of warfarin exposure was not associated with extent of coronary calcification.

RESUMEN DE MEDIDAS GENERALES DE MANEJO

CALCIFICACIONES VASCULARES EN POS-TRASPLANTE RENAL

FINAL