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Cáncer colorrectal metastásicoJorge Aparicio UrtasunHospital Universitario y Politécnico La Fe (Valencia)
Epidemiología
CCR en España (2012) 32.240 nuevos casos (15%)
14.700 muertes (14%)
Mortalidad 52% (CFR)
La mitad de ptes con CCR será M+ 25% estadio IV inicial
33% recaídas en estadios I-III
Hígado como principal localización
Aproximación inicial
Confirmación histológica
Sólo si presentación atípica
Determinación de RAS
Estadificación
BQ, CEA, TAC
Papel complementario de PET
Tratamiento multidisciplinario
Curabilidad (metastatectomía)
CCRM: 25 años de progreso
Enfermedad aguda (SV = 6 meses)
5-FU como único fármaco activo
Dudosa utilidad del tto. sistémico
Sin supervivientes a largo plazo
Mitos terapéuticos
1990
CCRM: 25 años de progreso
Enfermedad crónica (SV > 20 meses)
5 fármacos activos (bioquimioterapia)
Utilidad del tto. sistémico (1ª y 2ª L)
Curaciones definitivas (cirugía)
Superación de mitos
2014
Cáncer colorrectal metastásico
CIRUGIA
- Tumor C-R primario
- Metástasis hepáticas
Mito #1 debe realizarsede entrada la cirugía del tumor primario
Mito #1 debe realizarsede entrada la cirugía del tumor primario
Resecabilidad (EMD)
Irresecable Subóptima
Enfermedad extrahepática Factores pronósticono controlable
Imposibilidad de: > 4 lesiones
- obtener márgenes Tamaño > 5 cmquirúrgicos negativos
I.L.E. < 1 año- conservar >30% de tejido hepático CEA > 200 ng/mlremanente sano
Tumor primario N+- mantener adecuado flujo vascular hepático
Border-line
25%
35%
Mito #2 el cáncer colorrectalmetastático es una enfermedad incurable
Mito #2 el cáncer colorrectalmetastático es una enfermedad incurable
Cáncer colorrectal metastásico
TRATAMIENTO SISTEMICO (BQT)
- Quimioterapia
- Nuevas dianas
QT frente a tratamiento sintomático
Referencia nº tratamiento SV mediana p
BMJ 93 24 QT 11 m 0.006
12 sintomático 5 m
Lancet 94 51 QTIA 13 m 0.03
49 sintomático 7 m
JCO 92 92 QT 14 m <0.02
91 sintomático 9 m
AnOnc 95 33 QT 9 m <0.05
28 sintomático 4 m
Fármacos disponibles
Fluoropirimidinas Tox. G-I, sdr. mano-pie
Irinotecán Diarrea, alopecia, M.O.
Oxaliplatino Neurotox, trombopenia
Antiangiogénicos HTA, trombosis arterial
Inhibidores EGFR Piel, hipersensibilidad
Coste económico
IFL vs FU-FASaltz LB. N Engl J Med 2000; 343: 905
50% vs 28% respuestasSV (m) = 14.8 vs 12.6
Tournigand CJ Clin Oncol 2004;22:229
FOLFIRI vs FOLFOX
Grothey AJ Clin Oncol2004;22:1209
7 estudios de fase III
3186 pacientes
FOLFIRI
FOLFOX
IFL
IROX
Liver-only metastases
Widespreadmetastases
FOLFIRI FOLFOXIRI p
RR (%) 34 60 0.0001
RO surg (%) 06 15 0.033
PFS (m) 6.9 9.8 0.0006
Mito #3 el cáncer colorrectales una enfermedad quimiorresistente
Mito #3 el cáncer colorrectales una enfermedad quimiorresistente
RR p PFS p OS P
IFL 34.8 6.2 15.6
IFL Bev
44.8 0.004 10.6 0.001 20.3 0.001
FL Bev
40.0 NS 8.8 NS 18.3 NS
(AVF 2107)
n RR p PFS p OS P
701 38 8.0 19.9
699 38 NS 9.4 0.002 21.3 0.077
(NO 16966)OXA-QT
OXA-QT+ Bev
BRiTEARIESBEAT
BICC-CTREE-2
ARTISTCAIRO-2PACCEHORIZON III
1ª línea con Bevacizumab
- 45-55% RR- PFS 9-12 m- OS 22-26 m- Toxicidad reproducible
RR p PFS p OS P
QT 36 7.2 NR
QT+
Cet
46 0.064 7.2 NS NR NR
(OPUS)
RR p PFS p OS p
38.7 8.0 18.646.9 0.004 8.9 0.048 19.9 NS
(CRYSTAL)
+
Análisis conjunto de estudios de 1ª línea
con QT + cetuximab (CRYSTAL + OPUS)
(PRIME)
Mito #4 “one size fits all” (tratamiento igual para todos los pacientes)
Mito #4 “one size fits all” (tratamiento igual para todos los pacientes)
n PFS p OS P
Seymour
2007
FU-FA -> CPT-11
710 6.3 13.9
(FOCUS) FU-FA -> FOLFIRI o FOLFOX
712 6.3 NS 15.1 NS
FOLFIRI -> FOFOX o viceversa
713 8.5 <0.001 15.9 NS
Koopman
2007
Cape -> CPT -> CAPOX
410 5.8 16.3
(CAIRO) CAPIRI ->
CAPOX410 7.8 0.0002 17.4 NS
Cunningham
2009
FU-FA -> CPT-11
363 5.9 15.2
(LIFE) FOLFOX -> CPT-11
362 7.9 <0.0001 15.9 NS
Tto. combinado vs secuencial
Tto. Secuencial Tto. Combinado
Metástasis irresecables Metástasis potencial-mente resecables
Baja carga tumoral Gran carga tumoral
Comorbilidad importante Sin patología de base
Mal estado general Síntomas de (no relacionado con tumor) enfermedad
n PFS p OS P
Maughan
2003
FF.PP. continuo
176 4.9 11.3
(MRC) FF.PP. intermitente
178 3.7 NS 10.8 NS
Labianca
2011
FOLFIRI continuo
167 6.0 18.0
(GISCAD) FOLFIRI
intermitente170 6.0 NS 17.0 NS
Tournigand
2006
FOLFOX continuo
311 9.0 19.3
(OPTIMOX 1) FOLFOXstop
LV5FU2 mantenido
309 8.7 NS 21.2 NS
Chibaudel
2009
FOLFOXstop LV5FU2 mantenido
94 8.6 23.8
(OPTIMOX 2) FOLFOX intermitente
93 6.6 0.0017 19.5 NS
Tto. continuo vs intermitente
Duración predefinida Intervalo predefinido
Mejor respuesta Progresión tumoralobjetiva obtenida significativa
Aparición de toxicidad Resolución de específica toxicidad
Deseo del paciente
N OS P
Maughan XELOX o FOLFOX continuo 815
(367 wt)
15.8
(17.9)
(MRC-COIN) XELOX o FOLFOX +
Cetuximab continuo815
(362 wt) (17.0) NS
XELOX o FOLFOX intermitente
815 14.4 HR
1.084
Tveit FLOX continuo 156
(97 wt) 20.4
(NORDIC-VII) FLOX + Cetuximab continuo
194
(97 wt) 19.7 NS
FLOX intermitente + Cetuximab continuo
184
(109 wt) 20.3
Díaz-Rubio XELOX + bevacizumab x 6
-> XELOX + bev mant.
239 23.2
(TTD-MACRO) XELOX + bevacizumab x 6
-> Bevacizumab mant.
241 20.0 NS
CAIRO-3
Mito #5 los pacientes deben recibir tratamiento hasta la progresión
Mito #5 los pacientes deben recibir tratamiento hasta la progresión
Fluoropirimidinas- 5-FU (I.C.)- Capecitabina, UFT- Raltitrexed
Nuevos fármacos- Irinotecán- Oxaliplatino
Antiangiogénicos- Bevacizumab- Aflibercept- Regorafenib
Inh. EGFR- Cetuximab- Panitumumab
FOLFIRIFOLFOX
FOLFOXIRIXELOX
+/- Ag. Biol.
Atención continuada(continuum of care)
Goldberg RM et al. The Oncologist 2007;12:38
Nuevos conceptos
Tto. individualizado a la situación clínica Objetivo global del tto. Integración de CIR, RFA, QT, MoAbs... Planificación estratégica a largo plazo
Cambio de BQT en ausencia de progresión Pausas o vacaciones (completas o parciales) Tto. de mantenimiento Tto. más allá de la progresión (5FU, Bev, CPT) Reintroducción de esquemas ya usados
Atención continuada(continuum of care)
Goldberg RM et al. The Oncologist 2007;12:38
Objetivos
Optimización de la BQT Modulación en la intensidad del tto. Exposición a todos los agentes y modalidades Minimización de toxicidad y tto. innecesario Mejoría de SV y CV Reducción de costes
CCRM+
PS, función hepática, comorbilidadcarga tumoral, resecabilidad
mutaciones Ras, deseo del paciente
Paliación Resección Conversión Inducción
FP monoterapia FOLFOX FOLFOXIRI FOLFOX/IRI
+ OXA o CPTen progresión
Metastatectomía
FOLFOX/IRI+BevFOLFOX/IRI+Cet/Pan
+/- Bevo Cet/Pan
Desintensificación // Pausa / 2ª línea
Grupo 3 Grupo 0 Grupo 1 Grupo 2
Cuestiones clínicas sin resolver
Mejor combinación inicial (sinergia BQT) Secuencia óptima (biológicos en Ras nativo) Definición de perfiles clínicos
tto. secuencial / combinado terapia intermitente / continua
Pausa completa vs tto. de mantenimiento FP y/o biológicos
Factores moleculares predictivos eficacia y toxicidad biomarcadores, genes, farmacogenómica
Slide 30
Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting
Conclusiones
Mejoría significativa en el pronóstico del CCRM en los últimos años
Individualización del tratamiento Cirugía del tumor primario
QT +/- biológicos: atención continuada
Colaboración estrecha con CIR hepática Nueva estadificación del estadio IV
Inclusión en ensayos clínicos Estudios de estrategia
Parámetros biológicos predictivos