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CARDIOPATIAS CONGENITAS Juan Rodrigo Meléndez
Luz Marina MirandaGENETICA-ROTACIÓN
UNIVERSIDAD DEL NORTE2016
¿PREDOMINAN LAS CARDIOPATÍAS AISLADAS O ASOCIADAS A OTRAS ANOMALÍAS CONGÉNITAS?
El 70% de los casos ocurre de manera aisladaTodos los tipos de cardiopatías pueden formar parte de síndromes o asociaciones con defectos múltiples y etiología
FUNDAMENTAL PARA EL DIAGNÓSTICO
Montanari Daniela F., Obregon María G.. ¿Cuál es la importancia de las cardiopatías en el conjunto de los defectos congénitos?. Arch. argent. pediatr.
El examen físico es un elemento de suma utilidad, ya que no sólo atenderá
a los signos y síntomas propios de la patología cardiovascular, sino que
también deberá ser eficaz en la detección de dismorfias,
malformaciones, retraso en la adquisición de pautas, conductas
bizarras, parecido familiar, etc
El árbol genealógico demuestra la importancia de la historia familiar y ofrece diferentes patrones según se
trate de una CC multifactorial o mendeliana recesiva o dominante; por ejemplo, el antecedente de un familiar
con CC, principalmente la madre
Montanari Daniela F., Obregon María G.. ¿Cuál es la importancia de las cardiopatías en el conjunto de los defectos congénitos?. Arch. argent. pediatr.
¿Qué buscar?
Aislado
Aislado, pero con historia familiar significativa ( otro pariente cercano con la enfermedad cardíaca congénita similares
Sindrómico
Cromosómico
El resultado de una exposición teratogénica o enfermedad materna
Montanari Daniela F., Obregon María G.. ¿Cuál es la importancia de las cardiopatías en el conjunto de los defectos congénitos?. Arch. argent. pediatr.
PATOGENIA• Tetralogía de Fallot, anomalías relacionadas con la
microdeleción del 22 q11. Por anomalía de migración de tejido
ectomesenquimático
• CIV perimembranosa y corazón izquierdo hipoplásico. Por alteración hemodinámica intracardíaca
• Anomalía de Ebstein de la válvula tricúspide. Por defecto de muerte celular programada
• Defecto de almohadillas endocárdicasPor falta de señal entre las células endocárdicas y la matriz extracelular
• Retorno venoso pulmonar anómalo parcial o total y cor triatriatum.
Por anomalía del crecimiento direccionado
• Situs inverso total y transposición de grandes arteriasPor anomalía de "loop" (giro) y de situs (localización
Montanari Daniela F., Obregon María G.. ¿Cuál es la importancia de las cardiopatías en el conjunto de los defectos congénitos?. Arch. argent. pediatr.
ETIOLOGÍA
• Teratogénico: (2 al 4% de todas las CC)• Multifactorial: (70 al 75%) • Génico (4 al 7 %)• Cromosómico (8 al 12%)• Desconocido (5 al 8%)
Montanari Daniela F., Obregon María G.. ¿Cuál es la importancia de las cardiopatías en el conjunto de los defectos congénitos?. Arch. argent. pediatr.
¿Cuáles son las cardiopatías aisladas más frecuentes entre las de origen multifactorial?Tomado de Montanari Daniela F., Obregon María G.. ¿Cuál es la importancia de las cardiopatías en el conjunto de los defectos congénitos?. Arch. argent. pediatr.
PRONOSTICO
Se destaca que, en los últimos años, los progresos diagnósticos y terapéuticos, clínicos y principalmente quirúrgicos, han prolongado notablemente la supervivencia de este grupo de pacientes
Prevalencia
Mortalidad
¿REPRODUCCIÓN?
Montanari Daniela F., Obregon María G.. ¿Cuál es la importancia de las cardiopatías en el conjunto de los defectos congénitos?. Arch. argent. pediatr.
SINDROME DIGEORGE O DELECIÓN DE 22q11
El síndrome de Di George o velocardiofacial es una rara alteración que puede incluir defectos faciales, cardiopatías congénitas, hipoplasia tímica, hipoparatiroidismo, alteraciones renales, inmunológicas y enfermedades mentales como la esquizofrenia.
Muchos de estos pacientes pueden llegar a la edad adulta y precisan de atención y seguimiento médico toda su vida.
Sierra Santos Lucía, Casaseca García Pilar, García Moreno Alfonso, Martín Gutiérrez Vicente. Síndrome de Di George. Rev Clin Med Fam . 2014 Jun [citado 2016 Sep 20] ; 7( 2 ): 141-143.
PREVALENCIA
Se ha calculado de 1 en 5.950 en la
población general
1 en 6.000 en caucásicos,
afrodescendientes y asiáticos;
1 en 3.800 en hispanos.
Además, 1 de cada 8 tetralogías de
Fallot corresponden a
esta deleción
Ramírez-Cheyne J, et al. Síndrome de deleción 22q11: bases embriológicas y algoritmo diagnóstico. Rev Colomb Cardiol. 2016
22q11.2
La mayoría de las personas con síndrome de deleción 22q11.2 faltan una secuencia de unos 3 millones de pares de bases en una copia del cromosoma 22 en cada célula . Esta región contiene 30 a 40 genes , muchos de los cuales no han sido bien caracterizados .
TBX1 COMT
Reference G. 22q11.2 deletion syndrome [Internet]. Genetics Home Reference. 2016
HIRA UFD1L
CHD7
Los genes de la región típicamente eliminado del cromosoma 22
Tomado de Hacıhamdioğlu B, Hacihamdioglu D, Delil K. 22q11 deletion syndrome: current perspective. TACG. 2015;:123.
TBX1 T-box1
COMT Catechol-O-methyltransferase
NFU1 NFU1 iron-sulfur cluster scaffold
CHD7 Chromosoma in Helicase DNA Binding Protein 7
TBX1
• El gen TBX1 proporciona instrucciones para hacer una proteína llamada Tbox1. Los genes en la familia Tbox1 juegan un papel importante en la formación de tejidos y órganos durante el desarrollo embrionario . Para llevar a cabo estas funciones , las proteínas producidas a partir de estos genes se unen a áreas específicas de ADN. Las proteínas se unen a las regiones críticas cerca de genes y ayudan a controlar la actividad de esos genes. proteínas T-box son llamados factores de transcripción sobre la base de esta acción .
Reference G. TBX1 gene [Internet]. Genetics Home Reference. 2016
GENOTIPO - FENOTIPO
TBX1
• defectos cardíacos, paladar hendido , rasgos faciales distintivos, pérdida de la audición , y niveles bajos de calcio.
COMT• problemas de conducta y
enfermedades mentales.
Reference G. 22q11.2 deletion syndrome [Internet]. Genetics Home Reference. 2016
Características clínicas del SD22q11,2
Craneofaciales
No craneofaciales
Físicas
Cognitivas, psiquiátricas y
comportamentales
CLINICA
Ramírez-Cheyne J, et al. Síndrome de deleción 22q11: bases embriológicas y algoritmo diagnóstico. Rev Colomb Cardiol. 2016.
Ramírez-Cheyne J, et al. Síndrome de deleción 22q11: bases embriológicas y algoritmo diagnóstico. Rev Colomb Cardiol. 2016.
64% de las personas con anomalías palatinas tienen SD22q11.2 y el 69% de los pacientes con SD22q11.2 tienen anomalías palatinas
Ramírez-Cheyne J, et al. Síndrome de deleción 22q11: bases embriológicas y
algoritmo diagnóstico. Rev Colomb Cardiol. 2016.
36% alimentación –
1 año
Caracteristicas faciales
• Nariz prominente • Boca pequeña y los
ojos• Cara alarga en un
paciente• También tuvo
hipoparatiroidismo y déficit de atención.
• Diagnosticado con deleción 22q11
Tomado de Hacıhamdioğlu B, Hacihamdioglu D, Delil K. 22q11 deletion syndrome: current perspective. TACG. 2015;:123.
• Las imágenes del cerebro demostrado heterotopía nodular que fue bilateral y simétrica en el paciente
• A los 5 meses de edad que desarrolló neutropenia febril y pancitopenia; Sin embargo, el examen de la médula ósea demostró índices hematológicos y morfología normales.
Tomado de van Kogelenberg M, Ghedia S, McGillivray G, Bruno D, Leventer R, MacDermot K et al. Periventricular Heterotopia in Common Microdeletion Syndromes. Molecular Syndromology. 2010;1(1):35-41.
Tomado de Chessa M, Butera G, Bonhoeffer P, Iserin L, Kachaner J, Lyonnet S et al. Relation of genotype 22q11 deletion to phenotype of pulmonary vessels in tetralogy of Fallot and pulmonary atresia-ventricular septal defect. Heart. 1998;79(2):186-190.
Ramírez-Cheyne J, et al. Síndrome de deleción 22q11: bases embriológicas y algoritmo diagnóstico. Rev Colomb Cardiol. 2016
Ramírez-Cheyne J, et al. Síndrome de deleción 22q11: bases embriológicas y algoritmo diagnóstico. Rev Colomb Cardiol. 2016
EPCIVDAHVD
Tetanías y convulsiones neonatales
SD22q11,2
Respuesta proliferativa de LsT a mitógenos
Baja - normal
Parámetros inmunológicos pueden mejorar con el tiempo
Ausente
SD22q11,2 completo Niveles muy bajos de
LsT en sangre periférica(1-2%)
Infecciones ARJLESPT
Ramírez-Cheyne J, et al. Síndrome de deleción 22q11:
bases embriológicas y algoritmo diagnóstico. Rev Colomb Cardiol.
2016.
FENOTIPOS DE ALTA PROBABILIDAD E INDICACIONES PARA BUSCAR LA DELECIÓN.
Ramírez-Cheyne J, et al. Síndrome de deleción 22q11: bases embriológicas y algoritmo diagnóstico. Rev Colomb Cardiol. 2016
DIAGNOSTICO
Síndrome de Williams - Beuren
Es un trastorno del desarrollo que afecta a muchas partes del cuerpo. Esta condición se caracteriza por leve a moderada discapacidad intelectual o problemas de aprendizaje, las características únicas de la personalidad, rasgos faciales distintivas y alteraciones cardiovasculares.
El síndrome de Williams afecta a un estimado de 1 en 7.500 a 10.000 personas
American Academy of Pediatrics Committee on Genetics. Health care supervision for children with Williams syndrome. 2001.
Síndrome de
Williams • Hipercalcemia Idiopática
Infantil" (IHC), • Síndrome de estenosis
aórtica supravalvular• Síndrome de facie elfin
facie• Williams [1961] y Beuren
[1962]• Síndrome de Williams en
Estados Unidos • Williams-Beuren en Europa.
GENÉTICA
El síndrome de Williams es causado por la deleción de
una región específica del cromosoma 7
(7q11.23)
La región eliminada incluye 26 a 28 genes. 1,55 megabases (Mb) en el 95% de los individuos con SW y 1,84 Mb en 5%
Deleción > 2-4 Mb: clínica severa
Se considera una condición autosómica dominante porque
una copia del cromosoma alterado 7 en cada celda es suficiente para
causar el trastorno. En un pequeño porcentaje de los casos,
las personas con síndrome de Williams heredan la deleción
cromosómica de un padre con la enfermedad.
La mayoría de los casos se producen por eventos aleatorios durante la
formación de las células reproductivas (óvulos o espermatozoides) en uno de los padres de un individuo afectado. Estos casos ocurren en personas sin
antecedentes de la enfermedad en su familia.
Si es materno se relaciona con microcefalia
• GeneReview: Williams Syndrome
GEN UBICACIÓN PROTEINA FUNCIÓN MANIFESTACIONES
Gen ELNElastin
7q11.23 Tropoelastina Elastina (tejido conectivo)
Problemas articulares, piel laxa, estenosis
aórtica supravalvular
Gen GTF2I General
transcription factor IIi
7q11.23 BAP-135 / TFII-I. Activa linfocitos B/ división celular, y flujo
de calcio
Discapacidad intelectual, anomalías
dentales
Gen GTF2IRD1GTF2I repeat
domain containing 1
7q11.23 Regulación de genes cerebrales y desarrollo
craneofacial
Caracteres faciales, anomalías dentales, y
alteraciones viso-espaciales.
• GeneReview: Williams Syndrome
GEN UBICACIÓN PROTEINA FUNCIÓN MANIFESTACIONES
Gen CLIP2CAP-Gly domain containing linker
protein 2
7q11.23 Dominio CAP-Gly enlazador 2/
CLIP-115
Papel en la estructura y la función normal de las células nerviosas.
Rasgos de comportamiento
Gen LIMK1LIM domain
kinase 1
7q11.23 Cognición constructiva visoespacial
No hay una relación especifica con las alteraciones viso-
espaciales
Gen NCF1 Neutrophil
cytosolic factor 1
7q11.23 Factor de neutrófilos citosólica 1/
p47-phox
Complejjo NADPH oxidasa
(fagocitos/neutrófilos)
Hipertensión arterial
• GeneReview: Williams Syndrome
La penetrancia es 100% La expresión de las características fenotípicas es variables
En la mayoría de los casos, los padres de un individuo con SW no se
ven afectados.
En ausencia de hallazgos clínicos de WS en los padres, no se justifica la
prueba FISH de los padres.
En un 25% de los casos, los padres no afectados del paciente con SW
tenian una inversión en el cromosoma 7 que implica la región WS. Aproximadamente el 6% de la población en general también tiene esta inversión. La inversión no causa
síntomas clínico.
Los individuos con una inversión tiene la probabilidad de tener un
hijo con WS de 1/1750
El riesgo para los hermanos del paciente depende de la condición de
los padres:
- Si afecta a uno de los padres, el riesgo es del 50%.
- Cuando los padres están afectados clínicamente, el riesgo para los
hermanos de un individuo afectado parece ser bajo, porque se han
reportado pocos casos familiares.
• GeneReview: Williams Syndrome
Facie distintiva
Frente amplia, estrechamiento bitemporal, plenitud periorbital, estrabismo, nariz corta, ancha punta de la nariz, aplanamiento malar, surco nasolabial largo, grueso bermellón de los labios superior e inferior, de boca ancha, mandíbula pequeña, y grandes lóbulos de las orejas
Bhattacharjee Y. Friendly faces and unusual minds. Science. 2005 Nov 4;310(5749):802-4
Iris en forma de estrella
• Carrasco X, Castillo S, Aravena T, Rothhammer P, Aboitiz F. Williams syndrome: pediatric, neurologic, and cognitive development. Pediatr Neurol. 2005 Mar;32(3):166-72. Citation on PubMed
Los niños pequeños tienen epicanto, mejillas llenas, y los dientes pequeños y ampliamente espaciados
Los adultos suelen tener una cara y cuello largos, los hombros inclinados.
• Carrasco X, Castillo S, Aravena T, Rothhammer P, Aboitiz F. Williams syndrome: pediatric, neurologic, and cognitive development. Pediatr Neurol. 2005 Mar;32(3):166-72. Citation on PubMed
Enfermedades cardiovasculares
• Arteriopatía por elastina (75% -80%)• Estenosis aórtica supravalvular (EAo)
(75% de los individuos afectados)• Estenosis pulmonar periférica (PPS) es
común en la infancia.• Hipertensión arterial (40% -50%),
secundario a estenosis de la arteria renal en algunos casos
• Crónicamente esto lleva a hipertrofia cardiaca e insuficiencia cardiaca.
• Prolapso de la válvula mitral y la insuficiencia aórtica se han reportado en adultos
• La estenosis de las arterias mesentéricas puede contribuir al dolor abdominal.
• Las alteraciones neurovasculares rara vez son reportados, pero pueden dar lugar a accidentes cerebrovasculares
• Los hombres son más propensos a tener enfermedad cardiovascular grave que en las mujeres
Anomalías en el
crecimiento• Deficiencia de crecimiento
prenatal, retraso en el desarrollo en la primera infancia. El retraso del crecimiento se observó en el 70% de los lactantes
• Aumento de peso y el crecimiento lineal en los primeros cuatro años (75% )
• Un breve brote de crecimiento puberal.
• La talla final está por debajo del tercer percentil. Suelen ser mas bajos que las personas de su ambiente familiar
Alteraciones endocrinas
• Hipercalciuria (30%)• Hipercalcemia idiopática (15% -
50%)• Hipotiroidismo (10%), y temprano
(aunque no precoz) pubertad (50%)• Un aumento de la frecuencia de
hipotiroidismo subclínico• Pruebas de tolerancia oral a la
glucosa anormal, y la diabetes mellitus se observa en adultos con SW
La hipercalcemia puede contribuir a la irritabilidad, vómitos, estreñimiento y calambres musculares; es más común en la infancia, pero puede volver a ocurrir en adultos
Alteraciones musculo-
esqueléticas/ neurológicas
• Inicialmente La hipotonía y la laxitud conducen a posturas anormales compensatorios para lograr la estabilidad.
• Los niños mayores y adultos con SW tienen típicamente hipertonía y los reflejos tendinosos profundos hiperactivos. endurecimiento gradual de las cuerdas del talón y los isquiotibiales se produce una marcha rígida y torpe, cifosis y lordosis en la adolescencia
• La función motora fina se deteriora, lo que lleva a la dificultad con el uso de la herramienta y la escritura en todas las edades.
• Signos cerebelosos en adultos incluyen ataxia, dismetría y temblor
Anomalías del tejido conectivo
• Voz ronca• Hernia
inguinal / umbilical
• Divertículos del intestino
• Prolapso rectal
• Limitación de las articulaciones o laxitud
• Piel laxa.• Carrasco X, Castillo S, Aravena T, Rothhammer P, Aboitiz F. Williams
syndrome: pediatric, neurologic, and cognitive development. Pediatr Neurol. 2005 Mar;32(3):166-72. Citation on PubMed
Alteraciones gastrointestinaless• El dolor abdominal crónico: - Reflujo G-E, hernia de hiato, úlcera péptica, colelitiasis, diverticulitis, enfermedad isquémica del intestino, estreñimiento crónico, la somatización y la ansiedad. • La dificultad con texturas de
alimentos conduce a problemas en la transición de la leche materna o fórmula para alimentos sólidos en la infancia.
Anomalías del tracto urinario
• La estenosis de la arteria renal (50%)
• Anormalidades estructurales del tracto urinario (35% -50%)
• Divertículos de vejiga ( 40%)• IVU crónicas (30%) • La capacidad de la vejiga se
reduce, y se observa hiperactividad del detrusor (60%)
• La continencia nocturna ocurre a los 10 años en el 50%
• Carrasco X, Castillo S, Aravena T, Rothhammer P, Aboitiz F. Williams syndrome: pediatric, neurologic, and cognitive development. Pediatr Neurol. 2005 Mar;32(3):166-72. Citation on PubMed
Discapacidad intelectual
(75%)La mayoría de las personas tienen algún grado de discapacidad intelectual, que puede variar de leve a grave. El perfil cognitivo es distintivo:- Puntos fuertes en la memoria a
corto plazo verbal (repetición) y lenguaje hablado
- Debilidades en la cognición constructiva viso-espacial: dibujo, escritura, matemáticas y montaje de rompecabezas
Personalidad • Desinhibición social• Empatía excesiva• Problemas de atención• Perseveración• Intereses inusuales o restringidos, • Dificultades para dormir, • El trastorno de ansiedad 65 en el
57% (Fobias específicas (80%)• La ansiedad es común en toda la
duración de la vida (80%)
Carrasco X, Castillo S, Aravena T, Rothhammer P, Aboitiz F. Williams syndrome: pediatric, neurologic, and cognitive development. Pediatr Neurol. 2005
Otros hallazgos • Hipermetropía y el
estrabismo (50% ) • La otitis media crónica
(50%)• Aumento de la sensibilidad
al sonido (90%) • Pérdida auditiva
neurosensorial progresiva:- Leve a moderada (63% de los niños y el 92% de los adultos)
Los problemas dentales incluyen-Microdoncia-Hipoplasia del esmalte-Maloclusión - Ausencia de 1 o mas dientes (40%)Cataratas en adultos
• Carrasco X, Castillo S, Aravena T, Rothhammer P, Aboitiz F. Williams syndrome: pediatric, neurologic, and cognitive development. Pediatr Neurol. 2005 Mar;32(3):166-72. Citation on PubMed
Evaluación del paciente
• Examen físico y neurológico completo
• El trazado de los parámetros de crecimiento en las tablas de crecimiento síndrome de Williams
• Ecocardiograma, incluyendo estudios de flujo Doppler
• Electrocardiograma para evaluar la presencia de alteraciones de la repolarización (prolongación de QTc)
• La ecografía de la vejiga y los riñones• La concentración sérica de creatinina
y BUN, uroanalisis
• Concentración sérica de calcio o calcio ionizado
• Calcio en una muestra aislada de orina • Pruebas de función tiroidea• Evaluación oftalmológica• Potenciales evocados auditivos • Consejo genético • Valoración por psicología/ psiquiatría • La neuroimagen: reducción del tamaño
del cerebro, la reducción de volumen de materia gris en especial en las regiones parietal y occipital, reducción del tamaño de la fosa posterior, junto con el tamaño del cerebelo conservado
• Carrasco X, Castillo S, Aravena T, Rothhammer P, Aboitiz F. Williams syndrome: pediatric, neurologic, and cognitive development. Pediatr Neurol. 2005 Mar;32(3):166-72. Citation on PubMed
• El tratamiento de las manifestaciones• La cirugía puede ser necesaria para corrección de las alteraciones
cardiovasculares • Hipercalcemia = corticosteroides orales• Pubertad precoz = agonista GnRH• Deben evitarse las multivitaminas para niños porque todos los
preparados multivitamínicos contienen vitamina D.
• Síndrome de Noonan• Deleción 22q11 (síndrome de DiGeorge)• Síndrome de Smith-Magenis• Síndrome de Kabuki• Síndrome de alcoholismo fetal (FAS).
• Carrasco X, Castillo S, Aravena T, Rothhammer P, Aboitiz F. Williams syndrome: pediatric, neurologic, and cognitive development. Pediatr Neurol. 2005 Mar;32(3):166-72. Citation on PubMed
SMITH-LEMLY-OPITZ
Descripción
Descrito por Smith y Cols. En
1964.
Multiples anomalias
fenotipicas.
Es un trastorno raro
La evolucion de esta enfermedad
es variable.
PREVALENCIA
1:20,000 to 40,0000
Raza BlancaMujeres1:30
Tipo I Supervicencia
normal
Tipo II Mayor
mortalidad
Herencia
Anomalía en la síntesis de colesterol.
Enfermedad Autosómica recesiva
DHCR7 11q13,4.
Fenotipo severo Alelos c.832-1G>C, Intron 8
Nonsense p.Trp151*
Missens p.Arg404Cys
1425 Nucleotidos54.5 Kb
Características Clínicas• Rasgos faciales • 2-3 sindactilia de los dedos de los
pies (mínimo) en forma de Y• Retardo del crecimiento • Discapacidad intelectual • Hipospadias • Polidactilia
Complicaciones
GI Estenosis pilorica, Reflujo G
SNC Microcefalia, Dandy-Walker
Agenesia Renal y Cardiopatia
Diagnostico
• Clinico• Deteccion elevada en
suero del 7 Dihidrocolesterol y Colesterol disminuido
• Ultrasonografia Prenatal
• Test molecular• Cromatografia de gases• Estudio oftalmologico
Dx Diferencial
Trisomia 13 Defectos
cardiacos, polidactilia
Trisomia 18 RCIU,
caracteristicas faciales
Noonan Hypospadias,
RCIU
Dubowitz syndrome
Retardo en el crecimiento,
Ptosis
TRATAMIENTO
Suplemento de Colesterol Simvastatin
Sonda nasogastrica
Tipo IICirugia
Bibliografía• Montanari Daniela F., Obregon María G.. ¿Cuál es la
importancia de las cardiopatías en el conjunto de los defectos congénitos?. Arch. argent. pediatr. [Internet]. 2005 Abr [citado 2016 Sep 19] ; 103( 2 ): 180-184. Disponible en: http://www.scielo.org.ar/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0325-00752005000200014&lng=es.
• Sierra Santos Lucía, Casaseca García Pilar, García Moreno Alfonso, Martín Gutiérrez Vicente. Síndrome de Di George. Rev Clin Med Fam [Internet]. 2014 Jun [citado 2016 Sep 20] ; 7( 2 ): 141-143. Disponible en: http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1699-695X2014002200110&lng=es.
• Ramírez-Cheyne J, et al. Síndrome de deleción 22q11: bases embriológicas y algoritmo diagnóstico. Rev Colomb Cardiol. 2016. [citado 2016 Sep 19]. http://dx.doi.org/10.1016/j.rccar.2016.05.008
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• Reference G. TBX1 gene [Internet]. Genetics Home Reference. 2016 [cited 21 September 2016]. Available from: https://ghr.nlm.nih.gov/gene/TBX1#location
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development in Williams syndrome. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2007;13(1):3-15. Review. Citation on PubMed
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GRACIAS