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Economía para la detección del cáncer colorrectal
PLoS Medicine | www.plosmedicine.org
Detección de Cáncer Colorrectal en Norteamericanos con riesgo promedio:
Una Evaluación Económica
Steven J Heitman, 1.2 Robert J.Hilsden, 1.2 Flora Au, 1 Scot Dowden, 1.3 y Braden J.Manns 1,2,4,*
Resumen Antecedentes: El Cáncer Colorrectal (CRC por sus siglas en inglés) cumple con los criterios de la Organización Mundial de la Salud para la detección de masas, pero la captación de la detección es baja en la mayoría de los países. La detección del CRC es intensivo en recursos y no está claro si existe una estrategia óptima. El objetivo de este estudio fue realizar una evaluación económica para la detección del CRC en personas norteamericanas con riesgo promedio, considerando todas las modalidades de selección pertinentes y los costos actuales del tratamiento para el CRC. Métodos y Resultados: Se realizó un análisis anual de utilidad de costo incremental usando un modelo Markov, comparando la prueba de sangre oculta basada en guayaco en heces (FOBT) o prueba inmunoquímica en heces (FIT por sus siglas en inglés), el DNA fecal cada 3 años, la sigmoidoscopía flexible o una colonografía tomográfica calculada cada 5 años y una colonoscopía cada 10 años. Todas estas fueron también comparadas a un brazo de la historia natural sin detección. Dados esos ensayos diferentes de la FIT y métodos de recolección que han sido probados previamente, se consideraron 3 estrategias distintas de la prueba FIT sobre las bases de los estudios que han reportado características del rendimiento de la prueba “baja”, “mediana” y “alta” para la detección de adenomas y CRC. Las tasas de prevalencia de adenoma y CRC se basaron en una revisión sistemática reciente, mientras que la adherencia de la detección, rendimiento de la prueba y los costos del tratamiento para el CRC se basaron en los datos públicos disponibles. Las medidas de resultados incluyeron los costos del tiempo de vida, número de cánceres, cáncer relacionado con muertes, calidad ajustada a los años de vida ganados y relación de utilidad costo incremental. Se realizaron los análisis de sensibilidad y de escenario. La FIT anual, asumiendo las características de pruebas de gama media, fue más efectiva y menos costosa comparado a todas las estrategias (incluyendo ninguna detección) excepto la FIT alta. Entre los tiempos de vida de 100,000 pacientes con riesgo promedio, el número de cánceres pudo reducirse de 4,857 a 1,782 y el número de muertes por CRC de 1,393 a 457, por lo que hubo un ahorro de $68 por persona. Aunque la detección en pacientes con la FIT se hizo más cara que la estrategia sin detección, cuando el rendimiento de la prueba FIT se redujo o el costo del manejo del CRC se redujo (ejemplo, para jurisdicciones que no financian regímenes de quimioterapia biológica cara), la detección del CRC con la FIT sigue siendo económicamente atractiva.
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Conclusiones: La detección del CRC con la FIT reduce el riesgo de CRC y CRC-relacionado a muertes y costos menores en el cuidado de la salud en comparación con ninguna selección y con otras estrategias de detección existentes. Quienes toman las decisiones de política sanitaria deben considerar como prioridad el financiamiento para la detección del CRC usando la FIT.
Resumen del Editor
Antecedentes
El cáncer colorrectal (vejiga) es la segunda causa de muerte por cáncer en hombres y
mujeres de Norteamérica. La detección del cáncer colorrectal es un medio importante
para reducir la morbilidad y mortalidad, satisface los criterios de la Organización Mundial
de la Salud para la detección de masas. Sin embargo, una variedad de enfoques de la
detección para el CRC están disponibles. La colonoscopía está vista como el estándar de
oro para la detección del cáncer colorrectal ya que tiene una alta sensibilidad para
identificar adenomas, cáncer y los pólipos pueden eliminarse durante el examen de
detección. Sin embargo, la colonoscopía se asocia con un número de complicaciones y
también existen barreras para acceder. Otro tipo de prueba, es la prueba de sangre oculta
en guayaco fecal; ha mostrado reducir la mortalidad de cáncer colorrectal, pero esta
prueba tiene una sensibilidad baja para identificar neoplasia colorrectal y adenomas
particulares. Las pruebas inmunoquímicas fecales también detectan sangre en las heces,
han mejorado las características de rendimiento de la prueba (alta sensibilidad y
especificidad) y el potencial para mejorar las tasas de participación comparado a la prueba
de sangre oculta en guayaco fecal y la sigmoidoscopía flexible. El DNA fecal (una prueba
en heces) basada en la detección del DNA derramada por tejido canceroso) es otra opción
para la detección, ya que es una colonografía tomográfica computarizada (“colonoscopía
virtual), que podría rivalizar a la colonoscopía en la detección de adenomas avanzados y
cáncer colorrectal, pero es más costosa y requiere una preparación completa del colon.
Porqué se realizó este Estudio?
En ausencia de una evidencia comparativa firme para guiar la selección de cualquier
modalidad de detección y dadas las características de rendimiento de las pruebas variadas
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y las diferencias significativas en costos y recursos asociados con cada una, un análisis de
efectividad de costo puede ayudar a los responsables de las políticas de salud para
decidir ofrecer o no la detección, y si es así para seleccionar la modalidad de detección
más apropiada y más económica. En este estudio los investigadores condujeron una
evaluación económica completa de todas las modalidades de detección relevantes para el
cáncer colorrectal en Norteamérica.
Que hicieron y encontraron los Investigadores?
Los investigadores usaron un análisis de utilidad de costo incremental, una técnica de
sofisticada para modelar, y 2 cohortes de pacientes hipotéticos ( individuos con un “riesgo
promedio”, ejemplo, sin historial familiar de cáncer colorrectal, edad de 50-64 y 65-75
años) para comparar la prueba de sangre oculta basada en guayaco fecal o una prueba
inmunoquímica fecal anual (los investigadores consideraron tres estrategias distintas de
ensayo inmunoquímico fecal, sobre la base de ensayos y métodos de recolección tomados
de estudios que han reportado características de rendimiento de la prueba “baja”,
“media” y “alta”) DNA fecal cada 3 años, sigmoidoscopía flexible o colonografía
tomográfica computarizada cada 5 años y colonoscopía cada 10 años. Los investigadores
también incluyeron un brazo de historia natural sin detección como comparativa a cada
criterio de selección. Para los datos de referencia de su modelo los investigadores usaron
tasas de prevalencia colorrectal y de adenoma, a partir de una revisión sistemática
reciente y adherencia basada en la detección, rendimiento de la prueba y costos del
tratamiento colorrectal en los datos disponibles. Los investigadores encontraron que la
prueba inmunoquímica fecal anual con características de un rango medio, era más
efectiva y menos costosa comparada a todas las estrategias (incluyendo sin detección).
Usando esta modalidad de detección, entre los tiempos de vida de 100,000 pacientes con
riesgo promedio, el número de cánceres puede reducirse de 4,857 a 1,393 y el número de
muertes por cáncer colorrectal de 1,782 a 457, con un ahorro de CAN$68 por persona.
Aunque en el análisis de sensibilidad y del escenario, la detección de los pacientes que
utilizan las pruebas inmunoquímicas fecal se vuelven más costosas que una estrategia sin
detección, cuando el rendimiento de la prueba inmunoquímica fecal se reduce o el costo
de la gestión de los cánceres colorrectales se reduce, los investigadores encontraron que
la detección para el cáncer colorrectal con la prueba inmunoquímica fecal permanece
como la opción económicamente más atractiva para la detección.
Que significan estos hallazgos?
Este análisis económico basado en el modelo, encontró que la prueba inmunoquímica
fecal es más efectiva y menos costosa que las otras estrategias para la detección
colorrectal, incluyendo la prueba más utilizada comúnmente de detección basada en
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heces, prueba de sangre oculta en heces basada en guayaco fecal y sin detección. Además
este estudio sugiere que la detección anual con la prueba inmunoquímica fecal
(asumiendo características de rendimiento de la prueba de rango medio) reduce el riesgo
de cáncer colorrectal y muertes relacionadas con cáncer colorrectal, y reduce los costos
en atención de la salud en comparación a todas las demás estrategias de detección y sin
detección. Por lo tanto, los responsables de las políticas de salud deben considerar como
prioridad el financiamiento para las pruebas inmunoquímicas fecales como una modalidad
de detección para el cáncer colorrectal.
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Introducción
El cuarto cáncer más común y la segunda
causa de muerte por cáncer entre hombres y
mujeres [1], el cáncer colorrectal (CRC por
sus siglas en inglés) es un tema de salud
importante. El CRC satisface los criterios de la
organización Mundial de la Salud (WHO por
sus siglas en inglés) para la detección de
masas [2] y los lineamientos de la práctica
clínica existentes recomiendan que las
personas de riesgo promedio inicien con la
detección a la edad de 50 años [3]-[6]. Se
encuentran disponibles una variedad de
modalidades para la detección del cáncer,
incluyendo pruebas basadas en heces y
exámenes radiológicos y endoscópicos del
colon. La colonoscopía tiene una gran
sensibilidad para identificar adenomas y
cáncer y permite la eliminación de pólipos
durante un examen diagnóstico [7]. Sin
embargo, el riesgo de complicaciones
(incluyendo sangrado, perforación y muerte)
y barreras para acceder que incluyen
disponibilidad limitada y los altos costos de
los pacientes [8] disminuyen su atractivo. Las
pruebas de sangre oculta basada en guayaco
fecal (FOBTs por sus siglas en inglés) han
mostrado en los ensayos aleatorios
controlados (RCT por sus siglas en inglés)
reducir la mortalidad por CRC [9]-[11]. Sin
embargo, la FOBT tiene una sensibilidad baja
para la identificación de neoplasia
colorrectal, particularmente en adenomas.
Las pruebas inmunoquímicas en heces (FIT
por sus siglas en inglés) han mejorado las
características de rendimiento de la prueba
[12] y su potencial para mejorar las tasas de
participación comparadas a la FOBT y
sigmoidoscopía flexible [13]. Un tercer tipo
de prueba en heces, que se basa en la
detección del DNA derramado por tejido
neoplástico (DNA fecal) también está
disponible [14], [15]. Por último, la
colonografía tomográfica computarizada
(CTC por sus siglas en inglés) o colonoscopía
“virtual” es una nueva modalidad
prometedora [6]. Aunque estudios recientes
han demostrado a la CTC como rival de [16] –
[18] la colonoscopia en la detección de
adenomas avanzados y de CRC, la CTC es
costosa y requiere una preparación completa
del colon y los datos de rentabilidad
disponibles han sido contradictorios [19] –
[21].
En vista de la rapidez en el incremento de
costos de la quimioterapia para el CRC [22], y
evidencias que la mortalidad del CRC puede
ser reducida por la detección [9] – [11], se
han considerado los programas de detección
basados en la población para las personas
con riego promedio en varios países. En
ausencia de una evidencia comparativa firme
para guiar la selección de cualquiera de las
modalidades, la práctica en algunas
jurisdicciones ha sido recomendar una
elección entre las opciones de detección
disponibles [3]-[5]. Sin embargo, algunos
países no admiten la detección para el CRC
basado en la población y muchos con
programas organizados no ofrecen elección
[23]. Dadas las características variadas del
rendimiento de la prueba y las diferencias
significativas en costos y recursos asociados
con cada una, los que toman las decisiones
para el cuidado de la salud deben considerar
los resultados de los análisis de rentabilidad
cuando decidan si deben o no ofrecer la
detección y en seleccionar la modalidad más
apropiada para la misma.
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Ha habido varios análisis económicos previos
para la detección del CRC [24], aunque
estudios recientes han omitido considerar
todas las estrategias potencialmente
relevantes, incluyendo la CTC [25], [26] y la
FIT [27]. Además se ha reportado un amplio
rango de rendimiento de la prueba FIT, cuyo
impacto requiere una mayor exploración en
el análisis de rentabilidad. Finalmente,
muchos estudios no han considerado los
costos del tratamiento actuales para el CRC,
ni los diferentes costos no médicos entre las
estrategias de detección para el CRC, los
cuales ambos pueden ser importantes. Dadas
estas limitaciones, realizamos una evaluación
económica completa de todas las
modalidades relevantes de detección para el
CRC en Norteamérica y presentamos
nuestros resultados de manera transparente
para ayudar a los involucrados en tomar las
decisiones médicas.
Métodos
Vista General
Se realizó un análisis de utilidad de costo
incremental comparando las siguientes
modalidades de detección para el CRC:
basado en heces FOBT, FIT, DNA fecal,
colonoscopía, sigmoidoscopía flexible y la
CTC. Estas modalidades se compararon entre
cada una de ellas y un brazo histórico natural
sin detección entre personas de riesgo
promedio, edad de 50 a 75 años. Dos
cohortes de pacientes de edad estratificada y
de riesgo promedio fueron modelados
simultáneamente: personas entre 50-64 y 65-
75 años. En el caso base, se asumió
continuar la detección en edades de 50-75
años, pero el análisis continuó durante la vida
de los cohortes. El riesgo promedio se definió
como individuos asintomáticos sin historia
personal o familiar de CRC o pólipos
adenomatosos y sin historial de condiciones
médicas prexistentes conocidas para
incrementar riesgo de CRC (ejemplo,
enfermedad inflamatoria del intestino).
Aunque reconocemos que muchas
jurisdicciones ya se han comprometido con la
detección del CRC, incluimos una estrategia
sin detección, dado que a pesar de las
recomendaciones de detección
generalizadas, la mayoría de las personas no
han sido examinadas [28].
Dado el impacto en la cantidad y calidad de
vida por CRC, los beneficios de la salud
fueron medidos en la calidad de años de vida
(QALY por sus siglas en inglés) ganados en un
horizonte de vida útil. Los costos y beneficios
futuros se descontaron anualmente a un 5%
[29]. Los análisis del caso base se realizaron
utilizando una simulación cohorte de
Markov; el análisis de sensibilidad estadística
de segundo orden fue utilizado para derivar
el 95% de intervalos confidenciales sobre la
media de costos, la QALY y para el análisis de
sensibilidad probabilístico (ver a
continuación). En primer orden, la simulación
Monte Carlo se utilizó para estimar la
incidencia de CRC, las tasas de mortalidad y
el número de pruebas de detección primarias
y colonoscopías requeridas. Fueron
realizados los análisis de incremento
(expresados como el costo por la QALY
ganada) por rango de ordenar todas las
estrategias de competencia, incrementando
el costo después de eliminar las estrategias
que fueron más costosas y menos efectivas
(ejemplo, dominado).
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Validación de Modelos
Consistente con los lineamientos para un
buen modelado en el cuidado de la salud
[30], la validez de nuestro modelo se
estableció formalmente incluyendo ejercicios
extensos “depuración” y calibración para
publicar el conjunto de datos clínicos. [9]-
[11]. Los gastroenterólogos, incluyendo dos
de los autores (SJH y RJH) revisaron
cautelosamente la estructura y flujo del
modelo. El modelo también fue revisado por
Alaa Rostom, gastroenterólogo y director
médico en el Forzani y en el Centro de
Detección para Cáncer de Colon MacPhail en
Calgary, Alberta. En última instancia se
determinó que el modelo tenía una validez
buena. Después de asegurarse que no había
errores sintácticos, primero calibramos los
modelos sin brazo de detección contra los
brazos de control sin detección del punto de
referencia FOBT RCT [9]-[11]. Para esto
utilizamos un adenoma de línea de base y las
tasas de prevalencia por CRC de un meta-
análisis contemporáneo [31] y asegurar que
el número de cánceres y muertes por cáncer
generados por nuestro modelo aproxima
cercanamente los brazos de control de los
ensayos clínicos a través de un periodo de
seguimiento idéntico. Nos aseguramos que el
número de cánceres y muertes por cáncer
predichos por los brazos para la detección de
la FOBT son aproximados a aquellos
señalados dentro de los brazos de la FOBT de
los RCTs de la FOBT. Todas las demás
estrategias se validaron de manera similar
asegurando la validez aparente y la
calibración. Finalmente, también
comparamos nuestra tasa y mortalidad por
CRC con la generada por otro modelo
analítico de decisión validada, notando una
correlación casi perfecta [32].
Modelo de Simulación por Computadora
El modelo Markov fue construido usando un
software de análisis de decisión (TreeAge Pro
Suite 2007). Se asumió que todos los CRCs
surgen a través de la siguiente secuencia:
colon normal – adenoma no avanzado –
adenoma avanzado – CRC.
Los adenomas no avanzados se definieron
como adenomas tubulares ˂ 10 mm en
tamaño. Adenomas avanzados comprenden
cualquier adenoma ≥ 10 mm
independientemente de la histología, y los
adenomas ˂ 10 mm conteniendo por lo
menos 25% de componente velloso y/o
displasia en grado alto. Consideramos varios
estados de salud general, incluyendo (1) vivo
sin prevalentes o historia previa de
adenomas o CRC, (2) vivo con adenoma
perdido, (3) vivo con un CRC asintomático
perdido, (4) vivo con CRC perdido después de
presentar síntomas, (5) vivo con un CRC
encontrado mediante la detección, (6) vivo
después de una polipectomía y (7) muerto.
Cada año (longitud de ciclo de 1 año), los
individuos con o sin adenomas o CRC
podrían permanecer en el mismo estado de
salud, progresar a otro estado de salud, o
morir (Figura 1).
Figura 1
Diagrama de Burbujas Modelo.
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En el caso base, la detección se ofreció
anualmente para la FOBT y FIT, cada 3 años
para DNA fecal, cada 5 años para
sigmoidoscopía flexible y CTC y cada 10 años
para la colonoscopía. Una vez que el paciente
fue diagnosticado ya sea con un adenoma o
CRC, el diseño del modelo permite la
vigilancia posterior con la colonoscopía ya
sea en intervalos de 3 años o 5 años
dependiendo de los resultados de la última
colonoscopía, consistente con los
lineamientos actuales [4] – [6]. La detección
y vigilancia comenzó a la edad de 50 y se
detuvo a los 75 años.
Entradas de Datos.
Riesgo de pólipos y CRC y la secuencia del
carcinoma - adenoma
Basamos nuestros estimados de prevalencia
de pólipos adenomatosos y CRC en una
revisión sistemática reciente entre aquellos
con riesgo promedio para CRC [31]. La edad
se determinó para ser una fuente
importante de la heterogeneidad en las
estimaciones combinadas [31] y por lo tanto
las tasas de prevalencia en nuestro modelo
fueron estratificadas en dos categorías de
edad: 50-64 y 65-75 años (Tabla 1).
Tabla 1
Entradas del modelo del caso base y rangos
considerados.
No todos los pólipos son adenomatosos. Sin
embargo determinar la histología de un
pólipo generalmente requiere hacer una
biopsia o eliminarlo. Como resultado,
algunas polipectomías exponen a los
pacientes a complicaciones sin reducir el
riesgo de CRC. Estimamos que el 41% [33] de
pólipos ˂ 10 mm eran adenomatosos
comparado al 82% de pólipos ≥ 10 mm (Tabla
1) [16]. Los lineamientos de detección
recomiendan que todos los pólipos sean
eliminados en la colonoscopía para
determinar la histología y establecer un
intervalo de vigilancia apropiado. Aunque
algunos abogan por ignorar los pólipos ˂5
mm en tamaño encontrados en la CTC,
presuponemos que todos los pacientes con
pólipos encontrados en la CTC
independientemente del tamaño, serían
remitidos para una colonoscopía. El riesgo de
pólipos adenomatosos proximales y CRC se
incrementa entre los que tienen pólipos
adenomatosos en el colon izquierdo [34].
Como tal, asumimos que los pacientes con
adenomas en el lado izquierdo encontrados
en la sigmoidoscopía flexible, serían
remitidos para una colonoscopía consistente
con una práctica clínica general.
La tasa de progresión de pólipos
adenomatosos no está bien establecida.
Inicialmente elegimos las tasas de progresión
que eran consistentes con otros modelos
publicados [32] e hicimos pequeños ajustes a
estas tasas para asegurarnos que el número
total de CRCs en nuestra historia natural/
ninguna estrategia de detección, se aproximó
al número de CRCs encontrados en los brazos
de control de los ensayos FOBT [27].
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Mortalidad
La muerte ocurrió debido ya sea a las tasas
de mortalidad de la población de edad
dependiente observadas en los Canadienses
[35] o basada en las tasas de mortalidad
observadas en pacientes con CRC, conforme
a la etapa del diagnóstico (Tabla 1) [36].
Aquellos a quién se les encontró CRC
mediante la detección, se asumió que tienen
una mejor supervivencia sobre los pacientes
que presentan cáncer sintomático, sobre la
base de una distribución de la etapa más
favorable (ejemplo, cánceres en etapas más
tempranas) en el diagnóstico (Tabla 1).
Adherencia de Detección
La adherencia es importante para la eficacia
general del programa de detección. Aún en
un ensayo aleatorio comparando la FOBT
anual con ninguna detección, solo el 68% de
pacientes que fueron asignados al azar para
la FOBT, completaron la detección inicial y el
63% fueron compatibles con la nueva
detección subsecuente. Por otra parte, para
pacientes con resultados de la FOBT
positivos, solo el 81% tuvo una colonoscopía
[11]. Adoptamos estas tasas de adherencia
imperfectas y asumimos en el caso base que
la adherencia sería la misma a través de las
estrategias (Tabla 1).
Características de Rendimiento de la Prueba
de las Estrategias para la detección del CRC
El único método para evaluar correctamente
el rendimiento de la prueba de una
modalidad de detección dada, es compararla
en todos los casos con un estándar
referencial. Aunque la colonoscopía no es
infalible [7], sigue siendo el estándar de oro
aceptado para la evaluación completa del
colon. Por lo tanto, las sensibilidades y
especificidades del caso base para pólipos y
CRC para cada una de las modalidades de
detección, se tomaron de la literatura, tras
una búsqueda de estudios diseñados
adecuadamente que incluyó por lo menos
una colonoscopía completa en todos los
individuos ( Tabla 2). Para las pruebas
basadas en heces y para la CTC, las
características de rendimiento de la prueba
fueron consideradas en base a cada persona.
Tabla 2
Características de rendimiento de la prueba
del caso base para las modalidades de la
detección
Pruebas basadas en Heces
Las diferencias significativas dadas incluso
entre las propias pruebas de detección
alternativas basadas en heces (normalmente
debido a los métodos de recolección
diferentes o tipos de ensayo), no sería
apropiado considerarlas como una clase [37].
Como tal, modelamos diferentes escenarios
de rendimiento de las pruebas para cada una
ellas. Fue modelado un nivel de rendimiento
bajo [38] y alto [14] para las pruebas FOBT
que se han reportado en la literatura (FOBT-
baja y FOBT-alta, respectivamente) y fue
modelado un nivel de rendimiento bajo [39],
[40], medio [41] y alto [42] para ensayos de
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la FIT que han sido reportados en la literatura
(FIT-baja, FIT-media y FIT-alta,
respectivamente). El intento de modelar
diferentes niveles de rendimiento para la
prueba FOBT y FIT, fue presentar el rango
reportado en la literatura. Este rango es
mayor para la FIT, probablemente debido a
las diferencias en los métodos de recolección
y ensayos (Tabla 2). FIT-baja representa lo
reportado por Morikawa et al. [39], [40]
quién estudió el sistema Magstream con un
día de recolección de heces. La FIT-media
representa lo reportado por Nakama et al.
[41] quién uso un método de 2 días con el
sistema Monohaem. La FIT-alta representa lo
reportado por Levi et al. [42] quién utilizó la
tecnología OBT FlexSure seguido de 3 días de
recolección de heces. Ambos ensayos de DNA
fecal, la primera [38] y la segunda [14]
generación fueron modelados (FDNA-SDT1 y
FDNA-SDT2, respectivamente).
Sigmoidoscopía Flexible
La sigmoidoscopía flexible puede evaluar el
colon izquierdo al ángulo esplénico, aunque
esto no siempre es posible [43]. La práctica
clínica de rutina generalmente es para
realizar una colonoscopía completa en los
individuos que se les ha encontrado algún
pólipo adenomatoso en una sigmoidoscopía
flexible. Como tal, la sensibilidad de la
sigmoidoscopía flexible incluye las lesiones
adicionales encontradas por la colonoscopía
en los pacientes identificados con adenoma
en la sigmoidoscopía flexible [44]-[46].
CTC y Colonoscopía
Los estudios de Landmark [16], [18] que
emplean una metodología de
desenmascaramiento segmental [47]
proporcionaron los estimados de
rendimiento de la prueba del caso base para
la CTC y colonoscopía cuando sea posible. La
sensibilidad y especificidad de la CTC para
pólipos ≥10 mm fue tomada del Ensayo de
Colonografía CT Nacional del Colegio
Americano de la Red de Imágenes de
Radiología (ACRIN por sus siglas en inglés)
[16], un gran estudio multicéntrico de la CTC
principalmente entre individuos de riesgo
promedio. No se reportaron pólipos ˂ 5mm
en este estudio ni en otras grandes cohortes
de individuos con riesgo promedio. Sin
embargo, asumimos de manera optimista
que la sensibilidad reportada para pólipos de
6-9mm sería la misma para pólipos ˂10 mm.
En un análisis de sensibilidad, reducimos la
sensibilidad de pólipos ˂10mm al reportado
en el meta-análisis de la CTC, que incluía
pacientes de alto riesgo [48]. La sensibilidad
de la colonoscopía para pólipos ≥10 mm fue
tomada del estudio de Pickhardt et al. [18], el
cual reportó el rendimiento de la prueba de
la CTC y colonoscopía basado en un
desenmascaramiento segmental. Ya que
este estudio no reportó datos de pólipos ˂
5mm, la sensibilidad de la colonoscopía para
pólipos ˂ 10 mm fue tomada de dos estudios
colonoscópicos en dos personas. (Tabla 2)
[49], [50].
Riesgos relacionados con la detección
La sigmoidoscopía flexible y la colonoscopía
se asocian con riesgos que incluyen sangrado,
perforación y raramente la muerte (Tabla 1).
Aunque la CTC es menos invasiva que la
colonoscopía, se han reportado
perforaciones de colon [51]- [53], aunque
muchas de las perforaciones pequeñas
inducidas de la CTC, diagnosticadas con el CT
en individuos asintomáticos, pueden no ser
clínicamente importantes. Presuponemos un
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riesgo bajo de perforación inducida por la
CTC en el análisis del caso base [51], [52], y
que esto nunca se traducirá en muerte (Tabla
1).
Costos
Costos relacionados a la detección
Todos los costos fueron reportados en el
2008 en dólares Canadienses CAN$. Los
costos directos de la sigmoidoscopía flexible
y colonoscopía así como los costos atribuidos
al sangrado y complicaciones por
perforaciones [54], se basaron en estimados
locales derivados de la base de datos de
costos de la Región de Salud de Calgary, [55]
e incluyeron los costos no médicos (capital,
enfermería, medicamentos y costos de
limpieza) y los honorarios del médico por el
procedimiento (Tabla 3). La CTC para la
detección del CRC primario no es
actualmente parte del programa de
beneficios médicos en ninguna provincia de
Canadá. Los costos directos de la CTC se
tomaron por lo tanto de forma conservadora
por ser iguales a los de la CT de
abdomen/pelvis, probablemente una
subestimación (Tabla 3). Presuponemos que
la detección basada en heces ofrecería una
visita anual de la persona con su médico de
cabecera, y como tal, solo consideramos el
costo del kit de detección y los costos
relacionados con el
laboratorio/procesamiento (Tabla 3).
Tabla 3
Costos de atención médica directa del caso
base
Para todas las modalidades de detección,
incluimos el tiempo relevante ± del cuidador
del paciente y los gastos de viaje (costos no
médicos) sobre una base de encuestas
disponibles para la sigmoidoscopía flexible,
colonoscopía, FOBT y CTC (Tabla 3) [8],
[56],[57]. Los costos no médicos de la FIT y
DNA fecal presuponemos que eran iguales a
la FOBT. En el caso base no consideramos los
costos de capital para iniciar o administrar el
programa de detección y por lo tanto
presuponemos que la detección podría ser
oportunista en todas las estrategias.
Costos relacionados al manejo del CRC
Los datos publicados existentes de los costos
totales de la gestión de los pacientes con CRC
son anticuados. Presuponemos que el costo
de la cirugía para el CRC ha permanecido
relativamente estable y por lo tanto nuestros
costos de cirugía se basan en un estudio
Canadiense que reporta 1998 figuras,
inflación ajustada a dólares en 2008 [58].
En contraste, el costo del tratamiento para el
CRC con quimioterapia ha incrementado
substancialmente debido al desarrollo de
más agentes costosos [22]. Para estimar el
costo de la quimioterapia proporcionada
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para CRC avanzado, utilizamos datos del
Proceso de Revisión de Fármacos
Oncológicos de la junta Interprovincial
Canadiense (JODR por sus siglas en inglés)
[59]. Estas estimaciones fueron los costos del
tratamiento basado en la etapa promedio
para la quimioterapia, teniendo en cuenta
que no todos los pacientes serían elegibles
para o cumplirían con el tratamiento.
Pacientes en etapa IIB de la enfermedad (~
50% de pacientes en etapa II) generalmente
son manejados con quimioterapia auxiliar
usando ocho ciclos de capecitabina [60],[61].
La terapia de primera línea para pacientes
con etapa III de CRC se asumió que fuera una
terapia basada en oxaliplatino por 6 meses
[62]. Considerando los ensayos clínicos más
recientes y asumiendo los estándares de
cuidado, el paciente promedio con etapa IV
de CRC recibió infusión de fluorouracilo
aproximadamente por 10 meses (5-FU),
leucovorina y oxaliplatino (FOLFOX) en
combinación con bevacizumab, seguido de
14 dosis de 5-FU infusional, leucovorina e
irinotecán (FOLFIRI). Aquellos que carecen de
mutaciones K-Ras se supone que van a recibir
4 meses del receptor de factor del
crecimiento anti epidérmico-terapia basada
en inhibición. No incluimos los costos
potenciales de la mastectomía del hígado
entre los pacientes en la etapa IV, o el costo
de la terapia de radiación preoperatoria en
pacientes con cáncer rectal operable.
Valoración de beneficios para la salud.
Los beneficios para la salud se midieron en
términos de la QALY ganada. Obtuvimos
utilidades para los estados de salud
relevantes sobre la base de un estudio que
utilizó un ejercicio de juego estándar en
pacientes con una historia previa de CRC o
pólipos, quienes presentaron con los estados
de resultados dependientes de la etapa para
el CRC (tabla 1) [63].
Análisis de Sensibilidad
Fueron considerados mediante el uso del
análisis de sensibilidad probabilística y
univariado la previsión por la incertidumbre
en las estimaciones de prevalencia de pólipos
y CRC en el caso base, hipótesis de
mortalidad, características del rendimiento
de la prueba de detección y los riesgos
relacionados con la detección y costos.
También se incluyó un número de análisis de
escenario. Consideramos un escenario en el
cual los costos adicionales de las
quimioterapias biológicas para una etapa
avanzada de CRC fueron excluidos. También
examinamos escenarios en donde la FIT se
ofreció cada dos años en vez de cada año y
analizamos nuestros resultados sin costos no
médicos. Se evaluó el impacto de las tasas de
adherencia diferenciales a través de
estrategias en el encuentro de la detección
inicial. Para este análisis, utilizamos las tasas
de adherencia determinadas por Hol et al. en
la RCT comparando las tasas de participación
de la FOBT, FIT y la sigmoidoscopía flexible en
una población de detección [13]. Como Hol
et al. [13] no estudió el DNA fecal,
colonoscopía o CTC, presuponemos que el
DNA fecal tendría la misma adherencia que la
FIT, debido a su comparable simplicidad para
los pacientes, y asumimos que la
colonoscopía podría tener la misma
adherencia que la sigmoidoscopía flexible.
También evaluamos el impacto de
adherencia subsecuente inferior para las
pruebas anuales basadas en heces, ya que el
incumplimiento de la detección puede ser
más prevalente con una prueba anual,
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comparada a la que se ofreció con menor
frecuencia. Para hacer esta evaluación,
examinamos escenarios con disminución del
seguimiento de adherencia en la FOBT y FIT.
Debido a que no incluimos ningún costo
administrativo para ningún programa de
detección para el CRC, realizamos un análisis
de sensibilidad para evaluar el impacto de los
costos administrativos que se incluyen para
varias pruebas de detección. No pudimos
identificar un documento que haya
reportado los costos de la configuración y
operación para el programa de detección del
CRC basado en la población, pero es posible
que los programas que se detectan
anualmente (ejemplo, pruebas basadas en
heces) puedan tener costos administrativos
más altos que los que detectan a los
pacientes cada 10 años (ejemplo,
colonoscopía). Proporcionamos un análisis de
sensibilidad variando los costos
administrativos por prueba de detección
entre CAN$10 dólares y CAN$50 para
determinar el impacto en los resultados,
suponiendo que los programas de detección
incurrirán con mayor frecuencia en costos
más elevados.
Para hacer frente a las limitaciones en el
análisis de sensibilidad univariado clásico,
también realizamos un análisis de
sensibilidad probabilístico, que permite el
análisis de sensibilidad simultáneo de todas
las variables sobre su rango plausible [64],
[65]. Lo hace reemplazando las estimaciones
de probabilidades, utilidades y costos con
distribuciones de probabilidad específicas,
que están basadas sobre los medios
reportados y varianzas reportadas para cada
variable. Las distribuciones estadísticas
fueron creadas alrededor de todas las
variables para los que había incertidumbre de
medición sustancial, incluyendo el uso de una
distribución beta para las proporciones
(ejemplo, mortalidad, proporción de
pacientes con cáncer en etapa I, II, III y IV), el
uso de una distribución normal para variables
distribuidas de manera normal (ejemplo,
ciertos costos y medidas de utilidad),
distribución normal para variables sesgadas
(ejemplo, ciertos costos), y distribuciones
triangulares para variables con un rango,
pero sin distribución estadística ( ejemplo,
transición del adenoma a lo largo del tiempo,
probabilidad de adherencia). Dada esa
sensibilidad y especificidad son variables
vinculadas que no varían de forma
independiente (vinculada a través de las
curvas de funcionamiento del receptor que
no estaban disponibles), estas variables no
estaban incluidas dentro de los análisis
probabilísticos – como se observa
anteriormente, la sensibilidad y especificidad
de las distintas pruebas de detección fueron
sometidas a un amplio análisis de
sensibilidad, usando las características de la
prueba proporcionadas por diferentes
estudios primarios.
Resultados
Análisis de Caso Base
La detección del CRC anual usando la FIT, fue
la estrategia preferida para los individuos con
riesgo promedio en el análisis del caso base,
presuponiendo las características de
rendimiento de la prueba de rango medio
(Tabla 4). Fue más efectivo y menos costoso
que casi todas las otras estrategias
incluyendo sin detección. Solo la FIT al asumir
aún mejor características de rendimiento de
la prueba (ejemplo, FIT-alta) produjo una
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mayor QALY y resultó en menores CRCs que
la FIT-media, pero con un costo adicional de
$ 85,150 CAN por QALY ganada.
Tabla 4
Costo incremental por QALY ganada para
pacientes con riesgo promedio en el caso
base (el valor reportado compara la
estrategia reportada en la columna con la
estrategia reportada en la fila).
Usando las estimaciones del caso base, a lo
largo del tiempo de vida de una cohorte de
100,000 pacientes, 4,857 y 1,782 individuos
podrían desarrollar y morir por CRC,
respectivamente, si la detección del CRC no
se hubiera realizado (Tabla 5). Esta “sin
estrategia de detección” se esperaría que
costara un promedio de CAN$ 1,901 por
paciente. La detección anual con FIT-med
reduciría el número global de cánceres en
71% y de mortalidad por CRCs en 74%, con
un ahorro por paciente de CAN $68.
Comparada con la estrategia FOBT más
efectiva, FIT-med se esperaría que redujera el
número de cánceres a un 60%, y la
mortalidad en un 63%, con un ahorro por
persona de CAN $362.
Tabla 5
Resultados y número de pruebas para la
detección de cáncer requeridas durante sus
vidas, para una hipotética cohorte de
100,000 pacientes con riesgo promedio.
Análisis de Sensibilidad
Sobre ninguna circunstancia la
sigmoidoscopía flexible, FOBT, CTC o DNA
fecal son atractivas en comparación a otras
modalidades de detección para el CRC. Como
tal, estas estrategias no se reportan en
nuestra tabla de análisis de sensibilidad
(Tabla 6). Disminuyendo el costo del
tratamiento para el CRC excluyendo el uso de
quimioterapias biológicas, traducido en un
escenario donde la FIT-med resultó con
costos adicionales comparado a ninguna
detección (CAN $163 por paciente o CAN
$3,691 por QALY ganada). Incrementar el
costo de la prueba FIT en un 50% tuvo un
efecto similar; la FIT-med tuvo un costo
adicional de CAN $105 por paciente y fue
asociada con un costo por QALY de CAN
$2,375 comparada con ninguna detección. La
detección Bienal usando la FIT-med
incrementó el ahorro en costos cuando se
comparó con ninguna detección. Sin
embargo, realizar la FIT con menos
frecuencia también la hizo menos efectiva.
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Tabla 6
Análisis de Sensibilidad
Cuando las tasas de adherencia iniciales para
cada una de las estrategias ya no se
asumieron idénticas, la FIT-med permaneció
dominante sobre ninguna detección (Tabla
6). Presuponiendo las tasas de adherencia
iniciales del caso base, cuando dejamos caer
las tasas de adherencia para detecciones
subsecuentes para todas las estrategias
anuales basadas en heces, la FIT-med
permaneció dominante por encima de
ninguna detección. Sin embargo, cuando la
adherencia subsecuente para la FIT se cayó
de 63% a 40%, ambas, la FIT-med y FIT-alta se
convirtieron en dominantes por encima de
ninguna detección y la colonoscopía se
convirtió en la estrategia más efectiva a un
costo por QALY ganada de CAN$ 300,609
comparada a la FIT-alta. Cuando la
adherencia subsecuente para la FIT
disminuyó a solo un 20%, la colonoscopía
permaneció como la estrategia más efectiva,
a un costo por QALY ganada de CAN$ 32,912
comparada a FIT-alta (Tabla 6).
Finalmente realizamos un análisis de
sensibilidad para evaluar el impacto de los
costos administrativos más altos que podrían
estar asociados con un programa anual de
detección (ejemplo, FIT) comparado a alguno
que se ofrezca con menor frecuencia
(ejemplo, colonoscopía). Notamos que la FIT
permaneció dominante por encima de
ninguna detección, al menos que los costos
administrativos fueran ~ CAN$ 10 por
prueba. Si los costos administrativos eran de
CAN$ 30 por prueba, la FIT anual fue
asociada con un costo por QALY de
CAN$3,120 comparada a ninguna detección.
Sin embargo, si los costos administrativos
fueron CAN$50 por prueba, entonces la
colonoscopía podría ser la modalidad de
detección preferida comparada con la FIT, y
podría ser asociada con un costo por QALY
ganada de CAN$5,903 comparada a ninguna
detección.
Nuestro análisis de sensibilidad probabilística
reveló que la FIT-media tenía ahorro en costo
y era más efectiva comparada con ninguna
detección, en cerca del 100% de las
simulaciones realizadas, confirmando la
solidez de los resultados (Figura 2).
Figura 2
Análisis de sensibilidad probabilística
Discusión
Nuestro estudio demuestra que la detección
anual con la FIT asumiendo las características
de rendimiento de la prueba de rango-med,
es más efectiva y menos costosa que otras
estrategias para la detección del CRC,
incluyendo la prueba de detección para el
CRC más comúnmente utilizada basada en
heces, la FOBT y sin detección. Entre una
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cohorte de 100,000 individuos con riesgo
promedio, con un seguimiento hasta su
muerte, se esperarían 4,857 canceres y
1,782 muertes relacionadas con cáncer sin
ninguna detección. Una FIT anual con alta
sensibilidad para cáncer (81%) y una
sensibilidad moderada para adenomas
avanzados (54%) [41] podría reducir los
costos y disminuir el número de CRCs y
muertes relacionadas con cáncer a 1,393 y
457 respectivamente. La detección con la FIT
también fue más efectiva en la reducción de
cáncer y muertes relacionadas con cáncer,
con menores costos comparada con la FOBT.
La FIT representa un avance significativo
sobre las tradicionales FOBTs basadas en
guayaco fecal, en gran parte debido a la
sensibilidad mejorada de la FIT para
identificar pólipos adenomatosos. Nuestros
resultados subrayan la importancia de
identificar pacientes con adenomas
avanzados y prevenir el cáncer a través de
identificar y eliminar los pólipos
precancerosos. Ciertamente, cambiar la
sensibilidad de la FIT para el cáncer tuvo
relativamente un impacto pequeño en
nuestros resultados, mientras que la
reducción de sensibilidad de la FIT para
adenomas avanzados de 54% a por debajo de
45% resultó que la FIT ya no representaba un
ahorro en costo comparada a ninguna
detección.
Aunque puede parecer contrario a la
intuición que la detección con la FIT podría
ser aún más efectiva que la colonoscopía,
esto es debido a los intervalos de detección
más frecuentes con la FIT. En el análisis del
caso base y consistente con lineamientos
actuales [3], [6], la detección con la FIT se
realizó anualmente comparado a los 10 años
de la colonoscopía. Por lo tanto, aunque el
rendimiento de la prueba de una sola prueba
FIT fue inferior a la colonoscopía, hubo más
oportunidades para identificar patologías
previamente perdidas con la FIT comparada a
la colonoscopía.
Nuestros resultados son sólidos, la FIT con
rendimiento de rango med (FIT-med)
permaneció óptima comparada con ninguna
detección y todas las demás estrategias
excepto la FIT, con un mejor rendimiento de
la prueba (FIT-alta) a menos que el costo del
tratamiento para el CRC se redujera, o la
sensibilidad para adenomas avanzados fuera
reducida significativamente. Sin embargo,
aún con los costos menores del tratamiento
para el CRC, la FIT permaneció
económicamente atractiva. Muchas
jurisdicciones de salud ya financian
quimioterapias biológicas para etapa
avanzada del CRC y con nuevos avances en
quimioterapia para el CRC, es poco probable
que los costos de gestión para el CRC
disminuirán [22]. Adicionalmente, los costos
de nuestro tratamiento modelado para el
CRC fueron más bajos que los usados en el
estudio reciente en E.U, que tuvo resultados
similares [25] prestando más apoyo a la idea
que la detección del CRC puede ahorrar
dinero.
Es posible que los costos administrativos de
los programas de detección anuales tal y
como el FIT podría ser más costoso a largo
plazo comparado a aquellos que se ofrecen
cada 5 o 10 años. Ya que estos datos no se
conocen, no consideramos en nuestro
análisis primario los costos administrativos o
los costos para construir y personalizar
centros de detección adicionales. Sin
embargo, en el análisis de sensibilidad
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notamos que FIT-med permaneció con
ahorro en costo si los costos de
administración fueran ˂CAN$10 por prueba,
y permaneció atractiva comparada con la
colonoscopía, aún si los costos
administrativos por prueba fueran de
CAN$30. También debe notarse que la
infraestructura requerida adicional para
implementar la detección primaria con la
CTC, sigmoidoscopía flexible o colonoscopía
podría contrarrestar una parte substancial de
estos costos administrativos adicionales en
un programa de detección anual.
Asumimos en el caso base que la adherencia
podría ser idéntica a través de todas las
estrategias de detección para el CRC. Aunque
esto puede no ser verdad, no tenemos
conocimiento de algún estudio que haya
evaluado la absorción para la detección para
todas las estrategias que consideramos. Sin
embargo, la detección basada en heces no
requiere una preparación intestinal, se asocia
con los costos de los pacientes transmitidos
más bajos y es segura para realizar, lo cual
puede ser más atractivo para la población en
general. Además, la FIT no requiere ninguna
restricción dietética. Ciertamente, en un
reciente ensayo aleatorio, la FIT se asoció con
una mayor captación de detección que la
sigmoidoscopía flexible y FOBT [13]. Desde
luego que este hallazgo solo fortalece
nuestras conclusiones como se ilustra en
nuestro análisis de escenario, en donde la FIT
tiene una adherencia relativamente más alta
que todas las otras estrategias (Tabla 6).
Datos recientes sugieren que la adherencia
de la detección con FOBT puede caer en un
50% después de solo 2 maños en un
programa de detección bienal [66]; esto
puede afectar a los programas con
detecciones frecuentes (ejemplo,
colonoscopía). Como se esperaba, cuando
dejamos caer nuestras tasas de adherencia
subsecuentes para FOBT y FIT, la FIT-med se
volvió menos efectiva, aunque permaneció
dominante en comparación con ninguna
detección. En contraste, la colonoscopía se
volvió la estrategia más efectiva cuando las
tasas de adherencia subsecuentes para la
FOBT y FIT cayeron de 63% a 40%, aunque
fue asociado con un incremento en costo no
atractivo por QALY. Está claro que se necesita
información adicional de las tasas de
adherencia a largo plazo para las pruebas
basadas en heces.
Nuestro estudio tiene limitantes. Como con
la mayoría de las evaluaciones económicas,
nuestros resultados están limitados a la
evidencia disponible. La historia natural de
adenomas y su progresión a cáncer no se
conoce a detalle. Sin embargo, nosotros
poblamos nuestro modelo con la mejor
evidencia disponible incluyendo una revisión
sistemática de las tasas de prevalencia para
adenoma y CRC [31] y modelamos un
crecimiento de adenoma nuevo y una
progresión del adenoma a través del tiempo,
para igualar lo más posible el conjunto de
datos clínicos de alta calidad [9]-[11]. No
modelamos canceres derivados de lesiones
que no sean adenomas. Sin embargo, la
mayoría de los CRCs derivados en individuos
de riesgo promedio, se cree que se
desarrollan por medio de la secuencia de
adenoma-carcinoma tradicional. Una porción
pequeña de CRC puede desarrollarse por
lesiones que no se detectan (ejemplo,
adenomas planos o deprimidos), y se sabe
que algunos canceres de intervalo pueden
surgir a través de una secuencia de adenoma-
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carcinoma rápida entre los estudios de
detección [67]. Debe notarse que este
problema potencial podría impactar la
eficacia de todas las modalidades para la
detección del CRC, y por lo tanto sería poco
probable que impacte la eficacia diferencial
entre nuestras estrategias modeladas. Dadas
las limitaciones de los datos, modelamos
distribuciones para las etapas del CRC
idénticas para cánceres detectados usando
todas las estrategias basadas en heces, pese
a las diferencias en las características de las
pruebas. Dada la sensibilidad superior de la
FIT comparada a la FOBT, los pacientes
diagnosticados con CRC podrían esperar
tener canceres en etapa más temprana, lo
cual nuevamente hará parecer a la FIT más
atractiva. Nosotros presuponemos que los
resultados de cada prueba de detección
fueron independientes al resultado de la
prueba anterior. Aunque no se ha informado
por medio de alguna evidencia, es posible
que esto no sea completamente cierto; sin
embargo, es importante hacer notar que los
resultados de nuestros análisis fueron
robustos a los cambios pequeños en la
sensibilidad y especificidad de cada una de
las pruebas de detección. Finalmente,
aunque modelamos las estrategias de
detección más ampliamente disponibles y
prometedoras, se han desarrollado
tecnologías adicionales y es posible que otros
paradigmas de detección, incluyendo
endoscopía basada en cuidados, puede llegar
a ser viable en el futuro como un medio para
reducir el costo de la sigmoidoscopía flexible
y potencialmente la colonoscopía.
En conclusión, la detección anual con FIT
teniendo las características de rendimiento
de la prueba dentro del rango medio
reportado en la literatura, es más efectiva y
menos costosa que otras modalidades para la
detección del CRC, incluyendo FOBT y
colonoscopía, y ninguna detección para el
CRC. Incluso si este nivel del rendimiento de
la prueba no es posible en la práctica clínica,
la detección anual con la FIT de rendimiento
menor aún sigue siendo altamente atractiva
con un costo por QALY ganada de ˂CAN
$5,000 comparado con ninguna detección.
Nuestros resultados sugieren que la
detección para el CRC con FIT debe ser
considerada la modalidad de elección para
pacientes con riego promedio entre edades
de 50 y 75 años en Norteamérica.
Abreviaciones
CRC Cáncer colorrectal
CTC Colonografía tomográfica
computarizada
FDNA Ensayo DNA fecal
FOBT Prueba de sangre oculta fecal
FIT Prueba inmunoquímica fecal
QALY calidad-ajustada años-vida
RCT Ensayo controlado aleatorio
Notas de Pie
Los autores han declarado que no existen conflictos de intereses.
Este proyecto fue apoyado por la Agencia Canadiense para Medicamentos y Tecnologías
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en Salud e Innovaciones Alberta – Soluciones para la Salud. BJM y RJH fueron apoyados por
Innovaciones Alberta- Premios Escolares de Salud.
Los proveedores de fondos no tenían ningún papel en el diseño del estudio, recolección de
datos y análisis, decisión para publicar o preparar el manuscrito.
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