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Diagnóstico Molecular del Hepatocarcinoma
Beatriz Mínguez Rosique Servicio de Medicina Interna-Hepatología
Hospital Vall d´Hebron
IV Curso para Residentes sobre DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES HEPATICASAEEH, Barcelona 19 Octubre 2013
• 6º cáncer más común. Aumento incidencia última década (↑ infección VHC)
• Principal causa de muerte en pacientes con cirrosis (600.000 muertes/año)
• Tercera causa de mortalidad relacionada con el cáncer
• 1/3 de los pacientes diagnosticados: candidato a tratamientos potencialmente curativos
• HCC: desarrollo en un órgano enfermo: diferentes etiologías responsables del daño hepático → gran variabilidad molecular
Epidemiología del Hepatocarcinoma
El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma: recent trends in the United States. Gastroenterology 2004;127:S27-34.Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55:74-108.Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet 2003;362:1907-17.Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005;42:1208-36.El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma. NEJM 2011. El-Serag, NEJM 2011
• 6º cáncer más común. Aumento incidencia última década (↑ infección VHC)
• Principal causa de muerte en pacientes con cirrosis (600.000 muertes/año)
• Tercera causa de mortalidad relacionada con el cáncer
• 1/3 de los pacientes diagnosticados: candidato a tratamientos potencialmente curativos
• HCC: desarrollo en un órgano enfermo: diferentes etiologías responsables del daño hepático → gran variabilidad molecular
Epidemiología del Hepatocarcinoma
El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma: recent trends in the United States. Gastroenterology 2004;127:S27-34.Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55:74-108.Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet 2003;362:1907-17.Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005;42:1208-36.El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma. NEJM 2011.Lozano et al, Lancet 2012
El-Serag, NEJM 2011
Epidemiología: Incidencia y supervivencia
• 6º cáncer más común. Aumento incidencia última década (↑ infección VHC)
• Principal causa de muerte en pacientes con cirrosis (600.000 muertes/año)
• Tercera causa de mortalidad relacionada con el cáncer
• 1/3 de los pacientes diagnosticados: candidato a tratamientos potencialmente curativos
• HCC: desarrollo en un órgano enfermo: diferentes etiologías responsables del daño hepático → gran variabilidad molecular
Epidemiología del Hepatocarcinoma
El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma: recent trends in the United States. Gastroenterology 2004;127:S27-34.Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55:74-108.Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet 2003;362:1907-17.Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005;42:1208-36.El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma. NEJM 2011.
Farazi, Nat Rev Cancer 2006
El Proceso de Hepatocarcinogénesis
Hazard ratio (S/P): 0.69 (95% CI: 0.55, 0.88).
SorafenibMediana: 10.7 m(95% CI: 40.9, 57.9)
PlaceboMediana: 7.9 m(95% CI: 29.4, 39.4)
Llovet et al. N Engl J Med. 2008
Dosis: 400 mg/12h
Terapias Moleculares en HCC: Sorafenib
Transplante hepático
SorafenibNuevos Tratamientos
Estadio muy inicial 0 Único< 2cm.
Carcinoma in situ
PST 0, Child-Pugh A
Llovet JM, Burroughs A , Bruix J. Lancet, 2003
CHC
Presión portal/ bilirrubina
Okuda 3, PST >2, Child-Pugh C
Estadio Terminal D
Okuda 1-2, PST 0-2, Child-Pugh A-BEstadios A-C Estadio D
Normal
Resección
Tratamientos Curativos Tratamientos paliativos Ensayos Clinicos Aleatorizados
Unico 3 nódulos <3cm
Enfermedades AsociadasElevada
No Si
Estadio Inicial AÚnico o 3 nódulos < 3cm, PS 0
Estadio Intermadio BMultinodular, PS 0
Estadio Avanzado CInvasión Portal, N1,M1,
PS 1-2
PEI/RF
Estadio 0
Tratamiento
SintomáticoSupervivencia al
año:10%
Quimioembolizacion
Clasificación BCLC
Supervivencia mediana 20 meses
Supervivencia mediana 11 meses
Supervivencia a 5 años: 50-70%
RAS
Celula endotelial o Pericito
Angiogénesis:
PDGF-b VEGF
VEGFR-2PDGFR-b
Estimulacion Paracrina
Mitochondria
Apoptosis
Celula tumoral
PDGF
VEGF
EGF/HGF
ProliferaciónSupervivencia
Mitochondria
EGF/HGF
HIF-2
Mecanismo Autocrino
Apoptosis
ERK
RAS
MEK
RAF
Nucleus
ERK
MEK
Terapias Moleculares en HCC: Sorafenib
Wilhelm S et al. Cancer Res. 2004
RAF
DiferenciaciónProliferaciónMigración
Sorafenib
Sorafenib
Nucleus
EFECTO EN PROLIFERACIÓN CELULAR Y ANGIOGÉNESIS
• 2001: Imatinib,
primer ITK aprobado por FDA para
Leucemia Mieloide Crónica
Inhibidores Tirosin Kinasa
“Era Molecular en la Oncología Moderna”
Desarrollo de inhibidores de tirosin kinasa para tumores sólidos
Estímulo investigación de bases moleculares de cáncer
• Tirosin kinasas: Enzimas que trasfieren grupos fosfato del ATP a la proteína diana:
ACTIVACIÓN FUNCIONAL• Inhibidores Tirosin Kinasa: Interfieren con la señalización celular y el crecimiento.
Membrana celular
Cetuximab
Sorafenib
Bevacizumab
Gefitinib
Erlotinib
Lapatinib
Her
2/n
eu
IGF1IGF2
IGFBP3
IGF
-IR
PDGF
PD
GF
R
EGF
EG
FR
VEGF
VE
GF
R
c-K
IT
SCF
RAS
Akt
PTEN
PROLIFERACION, SUPERVIVENCIA CELULAR, CICLO CELULAR
ERKMdm2 FKHR BAD
Terapias Moleculares en Fase II y III en HCC
Terapias Moleculares en desarrollo preclínico para HCC
MEK
VIA DE SEÑALIZACIÓN
RAS/MAPK
VIA DE SEÑALIZACIÓN PI3K/Akt/mTOR
Everolimus
Rapamicina
RAF
PI3K
mTOR
XL-765
Terapias Moleculares Aprobadas por FDA para HCC
Sorafenib
DIFERENCIACION CELULAR
Membrana celular
RECEPTOR FRIZZLE
WNT ligand
ßCatenin
VIA DE SEÑALIZACIONWNT/ßCATENIN
VIA DE SEÑALIZACIONHEDGEHOG
GliICG-001
XL-0984
Hh ligand
PTC
Smo
AEE788
XL- 647
Trastuzumab
YYY
FG
FR
Brivanib/PI-88 Cediranib
TSU-68
Sunitinib
IMC-A12
XL-228
PPP
Mínguez et al, Curr Opin Gastroenterol. 2009
Diagnóstico no Invasivo:Criterios radiológicos
Hipercaptación en fase arterial Lavado “washout” en fase venosa
Evaluación de Respuesta: RECIST vs mRECIST
Lencioni, Llovet. Seminars in Liver Diseases, 2010
Patogénesis Molecular del HCCPredicción Pronóstica
Información molecular derivada del tumor• SNP arrays: Copy number changes
• Whole genome sequencing
• Perfiles de expresión génica
• Activación de vías de señalización
• Información pronóstica (supervivencia)
Adaptado de Hoshida Y et al. Cancer Res. 2009
Subclases Moleculares de CHC
Patogénesis Molecular del HCCPredicción Pronóstica
Información molecular derivada del tejido cirrótico adyacente no tumoral “ Field effect”
• Riesgo de recurrencia o HCC de novo• Información relacionada con función
hepatica/microambienteHoshida et al, NEJM 2008
Patogénesis Molecular del HCCPatrones de recurrencia. “Field effect”
Hoshida et al, Seminars in Liver Disease 2010
Villanueva, Mínguez et al, Annu Rev Med. 2010
Clasificación del HCC:Integración clínica y molecular
Qiu J, Nature 2006
Epigenética Genética
HCC
Regulación de Expresión Génica
ModificaciónDe Histonas
Metilación
Remodelación de Nucleosomas
Epigenética y Cáncer
Epigenética y HCC
• Hipermetilación islas CpG en regiones reguladoras de los genes: silenciación.
• Hipometilación: inestabilidad genómica
• Perfiles de metilación: capacidad pronóstica
• Diana terapéutica: agentes demetilantes e inhibidores de histona deacetilasa – Panobinostat: modificador de
histona deacetilasa (fase I).Esteller M, Nature Reviews Genetics 2007
Micro ARNs (miRNAs)
Chen, NEJM 2005
• Pequeños ARNs no codificantes: regulación negativa de expresión de ARNm a nivel post-trascripcional
• Implicados en
• proliferación celular
• diferenciación celular
• apoptosis
• mantenimiento de las células madre
• Genes supresores de tumores u oncogenes en función de sus genes diana
• Frecuentemente disregulados en cáncer.
miRNAS en HCC: Clasificación molecular, capacidad pronóstica y diana terapéutica
Toffanin et al, Gastroenterology 2011
Perfiles expresión miRNA:Clasificación cancer (organoespecífico)Biomarcadores
Subclases moleculares, información complementaria a clasificación molecular
Expresión miRNA Implicación clínica
Sobreexpresado miRNA 221miRNA 125miRNA 143
Multinodularidad/RecurrenciaBuena supervivenciaMetástasis
Infraexpresado Let 7miRNA 26miRNA 122
Recurrencia/ Mal pronósticoMala supervivenciaMala supervivencia
Firmas genéticas
20-miRNA19-miRNASobreexpresión 4 miRNA
Metástasis, mala supervivenciaMala supervivenciaPobremente diferenciado
Potencial diana terapéutica: Antagomirs
“High-Throughput Technology Era” en Cancer
• Capacidad de identificar nuevas dianas terapéuticas
• Alto rendimiento frente a precisión
• Tecnología de secuenciación: identificación de mutaciones, alteraciones del
número de copias…
• Gran cantidad de datos, dificil integración funcional. Complejidad análisis.
• HCC: Mutaciones TP53 y CTNNB1: más prevalentes
– Gran número de mutaciones poco prevalentes.
– Potenciales oncogene addiction loops
• Firmas de expresión génica:
• Series retrospectivas de muestras históricas
• Origen geográfico y diferente etiología HCC: dificultan validación de
hallazgos
Ensayos Clínicos Fase III para HCC con Terapias Moleculares
Población diana Objetivo Terapia
HCC avanzado Primera línea Sorafenib +/- Erlotinib
Sorafenib vs Brivanib
Sorafenib vs Sunitinib
Sorafenib vs Linifanib
Sorafenib +/- Y90
Sorafenib +/- Doxorrubicina
Sorafenib +/- Lenvatinib
Segunda línea Brivanib vs Placebo
Everolimus vs Placebo
Ramucirumab vs Placebo
Regorafenib vs Placebo
Tivantinib vs Placebo
Cabozantinib vs Placebo
Tivantinib vs Placebo: Segunda Línea en HCC irresecable
• Multicenter, randomized phase II trial
Patients with unresectable HCC following failure of
1 systemic therapy, ECOG PS < 2
(N = 107)
Placebo PO BID(n = 36)
Tivantinib 360 mg PO BID(n = 38)
Primary endpoint: TTP
Secondary endpoints: DCR, PFS, OS, safety
Tivantinib 240 mg PO BID(n = 33)
Santoro et al, Lancet Oncol 2013
Tivantinib: OS en MET+
OS Pacientes EventosTivantinib 7.5 22 17Placebo 3.8 15 15
HR 0.38 (95%CI: 0.18-0.81) Long rank p -0.01
Patogénesis Molecular del HCC
Alteraciones Moleculares Responsables de
Proliferación y Supervivencia
celular
Especificas de cada subclase
Alteraciones Moleculares
Comunes en todoslos cánceres
Clase A
ActivaciónWnt
Clase BProliferación:
Akt/mTORRas/MEK
IGFC-metTGF-β
Clase C
Interferon- Response
Alteraciones de Ciclo Celular (p53, Rb, CCND1)
Clase D
Otras
Evasión de apoptosis (BCL2, p53)
Potencial Replicativo Ilimitado (TERT)
Angiogénesis (VEGF, PDGFR)
FUNCIONES MOLECULARES SUBCLASES HCC
Llovet and Bruix, Hepatology 2008
El futuro: Terapias Individualizadas
Villanueva & Llovet, Gastroenterology 2011
• Patogenia molecular del HCC: cambio en el abordaje y dianas terapéuticas
• Aberraciones genéticas en HCC (Mutaciones, amplificaciones, angiogénesis...)
• Clasificación molecular: Subclases comunes
• Futuro:
• Secuenciación del genoma: Identificación de nuevas dianas terapéuticas
• Oncogene addiction loops para HCC
• Sorafenib: Primera terapia sistémica con resultados favorables en
supervivencia.
• Fracaso de EC fase III: Selección de pacientes
• Terapias combinadas: inhibición de diferentes vías de señalización o el bloqueo
de diferentes mecanismos moleculares (epigenética): opción terapéutica de
futuro
• Integración de datos de biología molecular en los algoritmos y práctica clínica:
medicina personalizada para pacientes con HCC
Conclusiones