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MOVIMIENTO Y METABOLISMO
DE LIPIDOS
Curso: BIOLOGIA CELULAR Y MOLECULAR
MOVIMIENTO Y METABOLISMO
DE LÌPIDOS
FACULTAD DE MEDICINAE.A.P. MEDICINA HUMANA
UNIVERSIDAD NACIONAL HERMILIO VALDIZAN
DE HUÁNUCO
LOS LIPIDOSSon las biomoléculas que más diversidad presentan.Las células utilizan lípidos para almacenar energía, construir membranas, señalizar adentro de las células, formar barrera de permeabilidad especializada y proteger las células de compuestos químicos muy reactivos. Los ácidos grasos son oxidados en la mitocondria para liberar energía para las funciones celulares. Se almacenan y transportan en forma de triglicéridos. Son precursores de los fosfolípidos, el esqueleto de la membrana celular.3
Ácido Graso Saturados
Posee en su estructura solo enlaces simples, los que contienen 14 o 16 átomos de carbono, se forman a partir de acetil CoA por dos enzimas: la ácido graso sintetasa y la acetil CoA carboxilasa, estas enzimas son halladas en: células animales (citosol) y en células vegetales (cloroplastos). Existen algunos que pueden ser elongados en la mitocondria o en el RE.
MIRISTATO (14C)
PALMITATO(16C)
ESTERATO(18C)
Ácido Graso Insaturado
Posee en su estructura dobles enlaces. La presencia de doble enlace crea una angulación en la cadena hidrocarbonada que impide empaquetamiento intramolecular por lo que son más fluidas. Además no son sintetizadas por el ser humano por eso lo obtiene de la dieta.OLEATO(18C)
LINOLEATO(18C)
ARAQUIDONATO(20C)
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FOSFOLÍPIDOS Principales fosfolípidos:
COLINA (fosfatidilcolina o lecitina)
SERINA (fosfaditilserina o cefalina)
ETANOLAMINA (fosfatidiletanolamina o cefalina)
INOSITOL (fosfatidilinositol)
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SIN
TE
SIS
SIN
TE
SIS
Principalmente en el RE.
Algunas en la mitocondria.
ME
CA
NIS
MO
DE ENTRADA O SALIDADe salida: por medio de proteínas ABCEndocitosis /Exocitosis (como parte de las lipoproteínas)
TR
AN
SP
OR
TE
INTRACELULAR
Incluido en las
lipoproteínas
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Síntesis de fosfolípidos
PLASMALOGENOS
TIPO DIFERENTE DE FOSFOLIPIDO DERIVADO DEL GLICEROL.
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Su síntesis esta catalizada por enzimas unidas a la membrana de peroxisomas.
Reservorio importante de araquidonato
(precursor de un gran numero de
moléculas de señalización: eicosanoides)
Un derivado:
PAF
SITIO DE SÍNTESIS
• RE y complejo de Golgi.
TRANSPORTE INTRACELULAR
• Empaquetados dentro de lipoproteínas.
ESFINGOLÍPIDOS
Proteínas de transporte
FABPPROTEÍNA DE UNIÓN A ÁCIDOS GRASOS
ESTRUCTURA: Contiene bolsillo hidrófobo recubierto por láminas beta.
FUNCIÓN: Participan en el transporte lipídico intracelular.
NIVELES ALTOS en: Músculos y adipocitos.
IMPORTANCIA: La inactivación del gen de estas proteínas convierte al musculo cardiaco que obtiene energía principalmente de los ácidos grasos a otro que utiliza glucosa.
Proteínas de transporte
FLIPASAS
Mantiene la asimetría de la membrana facilitando el movimiento de moléculas fosfolipidicas de una hojuela a otra.
ABCB 4Un miembro de la SUPERFAMILIA ABC de bombas moleculares pequeñas.
• Se expresa en hepatocitos.
• Mueve fosfatidilcolina desde la hojuela citoplasmática hacia la exoplasmática para su liberacion posterior dentro la bilis.
DIFUSION LATERALLos fosfolípidos pueden desplazarse lateralmente, es decir, en un mismo plano. Este movimiento se caracteriza por ser rápido, aproximadamente de 1µm/s.
MOVIMIENTO DE FLIP-FLOPTambién llamada de alternancia, se presenta cuando los fosfolípidos pueden desplazarse de una capa a otra, este movimiento es muy lento y poco frecuente. Si una molécula de fosfolípido efectúa el movimiento de flip – flop invierte 100 veces más tiempo que la que hubiera utilizado en una difusión lateral. Para una distancia equivalente.
MOVIMIENTO DE ROTACIÓN Se realiza alrededor de su eje longitudinal
Movimiento de lípidos en la membrana
DIGESTIÓN DE LIPIDOS
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Digestión de lípidos
Todo comienza con la ingestión de alimentos ricos en grasas, éstos atraviesan el tracto digestivo hasta llegar al intestino donde se absorben los nutrientes para posteriormente pasar al torrente sanguíneo y llegar al corazón para ser bombeado a las células del cuerpo; donde se inicia el metabolismo lipídico.16
Enzimas involucradas
ENZIMAS LOCALIZACIÓN
LIPASA Páncreas
ISOMERASA Intestino
COLESTEROLASA Páncreas
FOSFOLIPASA A2 Páncreas
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PAPÉL DE LA BILIS EN LA DIGESTIÓN DE LÍPIDOS
ÁCIDOS BILIARES: el más abundante es el ácido cólico, en menor proporción se encuentra el ácido quenodesoxicólico.
Son excretados en la bilis conjugados con glicina o taurina. Ej.: -ácido glicocólico
-ácido taurocólico
19 Ácido glicocólico Ácido taurocólico
FUNCIÓN DE LOS ÁCIDOS BILIARES
Aumentan la función de la Lipasa pancreática.Reducen la “Tensión Superficial” y con ello
favorecen la formación de una EMULSIÓN de las grasas. Contribuyen a dispersar los lípidos en pequeñas partículas y por lo tanto hay mas superficie expuesta a la acción de la lipasa.
Favorece la absorción de Vitaminas Liposolubles.Acción Colerética: estimulan la producción de
bilis.
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ABSORCIÓN DE LIPIDOS
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ABSORCIÓN:
Proceso mediante el cuál las sustancias resultantes de la digestión ingresan a la sangre a través de membranas permeables (sust. de bajo PM) o por medio de transporte selectivo.
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No es indispensable la digestión total de las grasas neutras debido a que pueden atravesar las membranas si se encuentran en EMULSIÓN FINA.
Las sustancias sin degradar totalmente (MAG) que atraviesan las membranas son hidrolizadas totalmente en los enterocitos.
En las células intestinales se sintetizan nuevamente los TAG.
Absorción del Colesterol: se absorbe en el intestino y luego se incorpora a los QUILOMICRONES como tal o como ésteres con AG.
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ESTRUCTURA DE LIPOPROTEINAS
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FosfolípidosTriacilgliceroles y ésteres de Colesterol.
Apolipoproteínas
Colesterol
Presentan una cubierta antipática, compuesta de una monocapa fosfolipidica, colesterol y proteínas .
En su núcleo hidrófobo presenta esteres de colesterol o triglicéridos.
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Transporte de Lípidos en la sangre
Son usadas 4 tipos de LIPOPROTEINAS para transportar lípidos en la sangre:
QuilomicronesLipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)Lipoproteínas de baja densidad (LDL)Lipoproteínas de alta densidad (HDL)
Están compuestas de diferentes lípidos.
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Estructura del Quilomicrón
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Estructura de la VLDL
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Estructura de la LDL
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Estructura de la HDL
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METABOLISMO DE ÁCIDO GRASO
Los TAG deben ser hidrolizados antes de su utilización por los tejidos mediante LIPASAS intracelulares.
Los productos formados (glicerol y ácidos grasos) se liberan a la sangre.
El glicerol del plasma es tomado por las células que pueden utilizarlo.
Los ácidos grasos son oxidados en los tejidos.
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CATABOLISMO DE LOS ÁCIDOS GRASOS
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β-Oxidación de Ácidos Grasos
Ocurre en tejidos como: Hígado, músculo esquelético, corazón, riñón, tej. Adiposo, etc.
Comprende la oxidación del carbono β del ácido graso.
Ocurre en las MITOCONDRIAS. Antes debe ocurrir:
1. Activación del ácido graso (requiere energía en forma de ATP)
2. Transporte al interior de la mitocondria
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1) Activación del ácido graso
Ocurre en el Citosol.
El àcido graso para ingresar a la mitocondria tiene que activarse uniéndose a la CoA.
R CH2 CH2 C
O
OH
+
CoA SH
ATP
AMP + PPi
Mg++TIOQUINASA
R CH2 CH2 C
O
S CoA
Acil CoA
2 PiPirofosfatasa
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2) Transporte de Acil-CoA al interior de la mitocondria.
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β- Oxidación de Ac. Grasos
Después de la activación, los ésteres de ac. Grasos con CoA entran a la mitocondria para ser procesados.
β-OxidaciónLos ácidos grasos son procesados por las
mismas 5 etapas cíclicas.Se remueven 2 carbonos por cicloSe produce una molécula de Acetil-CoA en
cada ciclo.El acetil-CoA producido entra en el ciclo de
Krebs para producir energía.
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¿Porqué se llama β-Oxidación?En este proceso el carbono β del ác. Graso
se oxida a una cetona y luego a un tioéster.
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Acil-CoA del paso de activación
Se obtienen 5ATP por ciclo de b-Oxidación
Acil-CoA
deshidrogena
sa
2-Enoil-CoA
2-Enoil-CoAHidratasa
3-Hidroxia-acil-CoA
3-Hidroxiacil-CoA
deshidrogenasa
3-Cetoacil-CoA
3-Cetoacil-CoA
Tiolasa
Acil-CoA(-2C)
Acetil-CoA
INTERRELACION CON EL CICLO DE KREBS
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•Los acetilos formados en la b-OXIDACIÓN ingresan al CICLO DE KREBS para su oxidación total a CO2.•Los NADH y FADH2 producidos en el CICLO DE KREBS forman ATP en la mitocondria (FOSFORILACIÓN OXIDATIVA)
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•En cada ciclo se pierden 2 átomos de C en forma de Acetil-CoA.
•Para degradar completamente un ac. Graso de 16 C hacen faltan 7 ciclos de β-Oxidación.
Nº de ciclos = (nº de C) – 1
2
•En cada ciclo se produce 1 molécula de FADH2 y otra de NADH:
FADH2= 2ATP
NADH= 3ATP
Metabolismo del Colesterol
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COLESTEROL La formación de la bicapa requiere de colesterol
En las células de mamíferos 50-90% de colesterol esta en la membrana.
Colesterol como precursor
AC. biliares Hormonas
esteroideas
Vit. D
Síntesis de colesterol Los organismos mamíferos obtienen colesterol a
través de dos vías:
Vía exógena o absorción de colesterol contenido en los alimentos. El colesterol se encuentra exclusivamente en los alimentos de origen animal, mayoritariamente la yema de huevo, hígado, lácteos, cerebro (sesos) y músculo esquelético (carnes rojas).
Vía endógena o síntesis de novo, es la síntesis de colesterol en las células animales a partir de su precursor, el acetato, en su forma activada acetil-coenzima A.
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Acetil CoA + acetoacetil CoA
HMG-CoA
HMG-CoA Colesterol reductasa
Mevalonato
escualeno
Isopentil pirofosfato
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Síntesis de NOVO
TRANSPORTE DE COLESTEROL Y FOSFOLIPIDOS Como los pasos finales de la síntesis de colesterol y fosfolípidos
tiene lugar principalmente en el RE ,deben ser transportados a la membrana plasmática y las que limitan otros orgánulos
Se proponen mecanismos independientemente de la via secretoria mediada por el Golgi.
R.E.M.P. ode otros orgánulos
LAS VESICULAS TRANSFIEREN ENTRE LAS MEMBRANAS A TRAVES DEL GOLGI.
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LA TRANSFERENCIA LIPIDICA ES CONCECUENCIA DEL CONTACTO DIRECTO ENTRE LAS MEMBRANAS QUE ESTAN MEDIADAS POR PROTEINAS INMERSAS EN LA MEMBRANA
LA TRANSFERENCIA ESTA MEDIADA POR PEQUEÑAS PROTEINAS SOLUBLES DE TRANFERENCIA DE LIPIDOS
LA DROSOPHILA En la
Drosophila el dominio sensor de esterol de la SCAP responde al nivel celular
de fosfotidiletanolam
ina mas no de colesterol por lo
que debe llamarse
SENSORES DE LÍPIDOS
Un componente bien establecido del transporte
de colesterol intracelular es la Proteína aguda reguladora esteroidogènica.
Esta proteína es un paso clave determinante de
la velocidad de síntesis de hormonas esteroideas.porque controla la transferencia de colesterol de la MME a la MMI(donde atraviesa los primeros pasos de su conversión)
STAR
Esta proteína es un segundo contribuyente a los movimientos
intracelulares del colesterol.
Proteína integral de membrana localizada en el compartimiento lisosòmico endosòmico tardío
Mutaciones el esta proteína causan acumulación de colesterol en el compartimiento lisosòmico endosòmico tardío.
NIEMANN-PICK
REGULACION POR RETROALIMENTACION DEL METABOLISMO LIPIDICO CELULAR
La deficiencia o el exceso de lípidos (colesterol)para construir cantidades adecuadas de membranas ,causarían sucesos desastrosos .Para evitar esto las células mantienen niveles lipídicos apropiados mediante biosíntesis o incorporación de estos.
REGULACIÓN POR RETROALIMENTACIO
NDEL METABOLISMO LIPÍDICO CELULAR
El transporte del RE al Golgi y la activación proteolítica
Controlan la actividad de los factores de transcripción SREBP
Múltiples SREBP regulan la expresión de numerosas proteínas
metabolizadoras de lípidos
Los miembros de la superfamilia de receptores nucleares
contribuyen a la regulación de los lípidos en las células y en el
cuerpo como un todo
El transporte del RE al Golgi y la activación proteolítica
Controlan la actividad de los factores de transcripción SREBP
Cuando los niveles de colesterol están
normales en nuestro organismo. La SREBP-SCAP-Ising1(2) forman
un complejo y están unidos a la
membrana del RE.
SREBP
tiene 3 dominio
s
1.Dominio citosólico N-
terminal
2.Dominio central
3.Dominio regulador citosòlico
SCAP
8 α hélices transmembrana
Dominio citológico C-
terminal
5 de estos α hélices forman un dominio sensor de esterol
interactúan con el
dominio regulador de
esterol
Cuando hay niveles elevados de colesterol a nivel celular
1.El dominio sensor de esterol de SCAP se une fuertemente a Insig1(2) para evitar la incorporación del complejo SCAP/SREBP a las vesículas de transporte del RE al Golgi ,ya que en el Golgi se promueve la síntesis de colesterol mediante otros mecanismos .
Cuando los niveles de colesterol caen a nivel celular
1.la insing 1(2) no se unen mas a SCAP y el complejo SCAP/SREBP puede moverse desde el RE al A. Golgi.
2.Ya en el Golgi la SREBP es cortada en 2 sitios por 2 proteasas(SP1 y SP2).
3.El segundo corte en el sitio 2 libera la nSREBP
4.la nSREBP liberado activa la transcripción de genes que codifica a SER,LDL, HMG-CoA reductasa.
5.la SCAP q se quedó sola se va al RE donde puede interactuar con otras insig1(2) y otra molécula SREBP
Múltiples SREBP regulan la expresión de numerosas proteínas metabolizadoras de
lípidos
La regulación compleja del metabolismo lipídico
(característicos delos eucariontes superiores ) se
debe en gran parte al SREBP ya que controlan la expresión de proteínas que
participan en la síntesis, degradación , transporte y almacenamiento de lípidos Contamos con 3 SREBS en
mamíferos:
SREBP en mamíferosExis
ten 3
tipos
SREBP1a
SREBP1c
SREBP-2
Están codificado
s por el mismo
gen
es codificado por un gen diferente
Los miembros de la superfamilia de receptores nucleares contribuyen a la
regulación de los lípidos en las células y en el cuerpo como un todo
Además de SREBP diversos miembros de
receptores (por ejemplo los receptores nucleares
que detectan los cambios uniéndose a los propios lípidos o a sus productos metabólicos) y ligandos nucleares
regulan el metabolismo lipídico como pueden
ser las hormonas esteroides
Si en el hígado se incrementa el colesterol
se generan oxiesteroles , y se activa
LXR(receptor X del hígado ). Una vez activa estimula la expresion de
una enzima (7α- hidroxilasa )enzima clave que limita la
velocidad de la conversión hepática del
colesterol en ácidos biliares
EJEMPLO
La aterosclerosis es una enfermedad de las arterias en la cual el material graso se deposita en la pared de estos vasos sanguíneos y ocasiona un deterioro progresivo y una reducción del flujo sanguíneo.
Esta restricción del flujo sanguíneo desde las arterias hasta el músculo cardíaco conduce a síntomas como dolor torácico.
Los síntomas de la aterosclerosis no se manifiestan hasta que se produce una complicación.
ATEROSCLEROSIS
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Formación de células espumosas y placa aterosclerótica en la arteria
Durante una respuesta inflamatoria los macrófagos endocitan grandes cantidades de colesterol que acumulan en la pared arterial y los convierten en esteres de colesterol los cuales toman el nombre de células espumosas y a medida que estas se acumulen en dicha región formaran una placa aterosclerótica.
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Beta sitosterolemiaEs una enfermedad de origen genético que
presenta tanto trastornos metabólicos que originan acumulación de lípidos en distintas partes del organismo principalmente cerca de los tendones y en los parpados como niveles de colesterol elevados en la sangre y enfermedades cardiovasculares prematuras
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LDL(colesterol malo) y HDL(colesterol bueno)
LDL Es una lipoproteína que se
concentra en la pared arterial y contribuye al aumento de células espumosas que se acumulan a nivel de esta región.
HDL Es una lipoproteína que tiene la
capacidad de disminuir tanto el colesterol que contienen los macrófagos como la cantidad total de colesterol transportado por todo el organismo reduciendo así la formación de células espumosas
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HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
La hipercolesterolemia familiar (HF) una
enfermedad hereditaria
caracterizada por el colesterol LDL
plasmático elevado y que ahora se sabe es
causada por mutaciones en el gen LDLR(heterocigotos)
tienen niveles de colesterol LDL cuatro a seis veces mayor de
lo normal.
En la hipercolesterolemia familiar el tratamientofarmacológico es esencial; no obstante, las modificacionesen el estilo de vida también son piezas clave ensu abordaje, ya que se ha comprobado que reducen elcLDL y el riesgo cardiovascular.Estas modificaciones incluyen una alimentaciónsana, mantener el peso ideal, practicarejercicio físico y evitar el tabaco.
TRATAMIENTO DE LAHIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
ENFERMEDAD DE TANGIER´S
Trastorno de origen genético que se caracteriza por la carencia de la HDL. Por lo que el colesterol se almacena en algunos conjuntos de tejidos como el hígado, amígdala, bazo, vainas nerviosas o la cornea.Riesgos de presentar problemas cardiovasculares como infarto agudo de miocardio o accidente cerebro.
HEPATOMEGALIA.
ALMACEN DE COLESTEROL EN LA CORNEA.
GRACIAS
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