Post on 22-Aug-2020
transcript
DIFERENCIAS DIFERENCIAS
Y SIMILITUDESY SIMILITUDES
EN LAS INFECCIONESEN LAS INFECCIONES
HBV y HCVHBV y HCV
II II WorkshopWorkshop Internacional deInternacional de
ActualizaciActualizacióón en Hepatologn en Hepatologííaa
Curitiba, 4 y 5 de mayo de 2007Curitiba, 4 y 5 de mayo de 2007
Dr. Hugo TannoDr. Hugo Tanno
SIMILITUDES
HCV
HBV
Hepatotrópicos
No citopáticos directos
Producen enfermedades crónicas
Servicio de Gastroenterologíay Hepatología
OBJETIVO DEL VIRUSOBJETIVO DEL VIRUS
Perdurar en la célula hepáticaPerdurar en la célula hepáticaServicio de Gastroenterologíay Hepatología
OBJETIVO DEL SISTEMA INMUNEOBJETIVO DEL SISTEMA INMUNE
Destruir la célula infectadaDestruir la célula infectadaServicio de Servicio de GastroenterologGastroenterology Hepatology Hepatologííaa
Estratégico para el turismo antigénico⇒⇒ Favorece la tolerancia inmunológica
⇒ Rápida regeneración celular
⇒ Importante reserva funcional
Gran capital celular⇒
HÍGADO
(target infectivo)
(formas crónicas asintomáticas)
(repara la injuria inmune)
⇒ Escasa lesión por inmunocomplejos (doble circulación)
Servicio de Gastroenterologíay Hepatología
DIFERENCIAS VIROLÓGICAS HBV Y HCV
Virus B Virus C
Servicio de Gastroenterologíay Hepatología
DIFERENCIAS VIROLÓGICAS HBV Y HCVVida media
HBV
2-3 días
Servicio de Gastroenterologíay Hepatología
HCV
3 horas
DIFERENCIAS VIROLÓGICAS HBV Y HCVVida media
Servicio de Gastroenterologíay Hepatología
DIFERENCIAS VIROLÓGICAS HBV Y HCV
Genotipos
HBV HCV
20-35% diferencias8% diferencias
A B C D E F G H
Servicio de Gastroenterologíay Hepatología
Mutación Baja1 en 100.000 bases/año
DIFERENCIAS VIROLÓGICAS HBV Y HCV
MutacionesMutación Alta
1 en 1.000 bases/año
INTEGRACIÓN AL GENOMA DEL NÚCLEO
HBV
HBV-DNAEpisomal
HBV-DNA cromosomalintegrado dentro de
la célula del huésped
Citoplasma
Núcleo
HBV - DNAIntegración en los hepatocitos
HBV - DNAIntegración en los hepatocitos
HCV
Núcleo
HCV - RNANo se integra a los hepatocitos
HCV - RNANo se integra a los hepatocitos
INFECCIÓN HBV y HCV
RespuestaRespuestaInmunidad adquiridaInmunidad adquirida
Inmunidad Inmunidad celularcelular
Inmunidad Inmunidad humoralhumoral
EficienteEficientenecrosisnecrosis
SuficienteSuficientenivel de anticuerposnivel de anticuerpos Servicio de
Gastroenterologíay Hepatología
INFECCIÓN VIRAL
Cinéticaviral
Célulasdendríticas
Celular Humoral
Inmunidadadquirida
T B
Inmunidadinnata
DIFERENCIAS EN LA CINÉTICA VIRAL HBV/HCV
No detectable Detectable
Semanas después de infección
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
1
10
100
1.000
Viri
ones
106 /m
l
HBV/HCVCinética viral
Servicio de Gastroenterologíay Hepatología
Inmunidad innata Inmunidad adquirida
Hepatocitos infectadosHÍGADO
IFNsTipo I
IL-10
NK cell
Modulación de la función de la DC
DC
MHC clase II
NÓDULOS LINFÁTICOS
CD4+ células T
IL-2
CD4+ células T
TCR
MHC clase I
CD8+ células T
SANGRE
Expansión poli y monoclonal de células B
HÍGADO
B cell
IFNγ TNFα
NK y NKT
RESPUESTA DE LA INMUNIDAD INNATA HBV
Semanas después de infección
100
10
Virio
nes
106 /
ml
ALT U/L
1000
HBV/Daño hepático
2 4 6 10 14 18 2016128
1000
2000
ReplicaciReplicacióón HBVn HBVinhibeTranscripciTranscripcióónn
IFNIFNαα
InfecciInfeccióón HCVn HCV
ReplicaciReplicacióón HCVn HCV2 d2 dííasas
TranscripciTranscripcióónnIFNIFN--αα
HCV/daño hepático
Semanas después de infección
1000
100
10
1
2 4 6 10 14 18 208 12 16
Viri
ones
106 /m
l 2000
1000
Modelo del chimpancModelo del chimpancéé
RESPUESTA DE LA INMUNIDAD INNATA HCV
Servicio de Gastroenterologíay Hepatología
HCV EHCV E22InhibeInhibe
actividad RNAactividad RNAPkPk (prote(proteíína antiviral)na antiviral)
(-)
RESPUESTA DE LA INMUNIDAD INNATA HCV
Ausencia de las cAusencia de las céélulas NK y NKTlulas NK y NKT
Ausencia inflamaciAusencia inflamacióón n normalidad ALTnormalidad ALT
HCV no HCV no citopcitopááticotico
HCV/daño hepático
Semanas después de infección
1000
100
10
1
2 4 6 10 14 18 208 12
16
Viri
ones
106 /m
l
Reclutamiento de cReclutamiento de céélulas lulas inflamatorias en hinflamatorias en híígadogado
((--))Efecto antiviralEfecto antiviral IFNIFNγγ
((--))Servicio de Gastroenterologíay Hepatología
Reclutadas desde el bazoReclutadas desde el bazoHCV EHCV E22((--))
Virio
nes
106 /
ml
Semanas después de infección
1000
100
10
1
2
HCV/Daño hepático
2 4 6 10 14 188 12 16 20
DIFERENCIAS EN LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA
Semanas después de infección
100
10
Virio
nes
106 /
ml
ALT U/L
1000
HBV/Daño hepático
2 4 6 10 14 18 2016128
1000
2000
Servicio de Gastroenterologíay Hepatología
RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA
InfecciInfeccióónnRespuesta Respuesta inmunidad inmunidad adaptativaadaptativa2 semanas2 semanas
HIVHIVCMVCMV
Servicio de Gastroenterologíay Hepatología
InfecciInfeccióón HBVn HBVagudaaguda
CD4 CD8CD4 CD8HBV HBVHBV HBV
InfecciInfeccióón HCVn HCVaguda v.percutaguda v.percutááneanea
CD4 CD8CD4 CD8HCV HCVHCV HCV
RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA
InfecciInfeccióónnHCV HCV -- HBVHBV
Respuesta Respuesta inmunidad inmunidad adaptativaadaptativa2 meses2 meses
Servicio de Gastroenterologíay Hepatología
B
Clearence viral
RESPUESTA INMUNE EN LAS INFECCIONES HBV y HCV
citoquinas
CD8CD4
Lisis celular
Th1
Servicio de Gastroenterologíay Hepatología
Reclutamiento CD8 T⇒
Células CD8 T activadas⇒
Producción de proteínas virales conefectos inmunomoduladores
⇒
DEFECTOS EN LA RESPUESTA INMUNIDAD ADAPTATIVA
EN LA INFECCIÓN HCV
Servicio de Gastroenterologíay Hepatología
RESPUESTA INMUNE HUMORAL
Alberti A.et al. Br.Med J.1978(HBV)
Farci et al. Proc.Natl.Acad.SciU.S.A.1996
(HCV)
HBVHBV HCVHCV
ProducciProduccióón anticuerposn anticuerposbloqueantesbloqueantes
E1/E2?Anti HBs
Tipo I IFNTipo I IFNCel.NKCel.NK
maduracimaduracióónn
(Activar (Activar cel.Tcel.Tnnóódulos linfdulos linfááticos)ticos)
MigranMigranhaciahacia
el hel híígadogado
Respuesta Respuesta adaptativaadaptativa
Respuesta innataRespuesta innata
PAPEL DE LAS CPAPEL DE LAS CÉÉLULAS DENDRLULAS DENDRÍÍTICASTICASEN EL CONTROL DEL VIRUSEN EL CONTROL DEL VIRUS
Células dendríticas
Servicio de Gastroenterologíay Hepatología
CCéélulas dendrlulas dendrííticasticas(buena funci(buena funcióón)n)
CD4 CD4 –– CD8 CD8
INFECCIÓN HBV
Semanas después de infección
100
10
Virio
nes
106 /
ml
A LT U/L
1000HBV/Daño hepático
2 4 6 10 14 18 2016128
1000
2000
Servicio de Gastroenterologíay Hepatología
Cel.D4Cel.D4 –– CD8CD8
Servicio de Gastroenterologíay Hepatología
AlteraciAlteracióón funcionaln funcionalccéélulas dendrlulas dendrííticasticas
ViremiaViremiaHCVHCV
HCV EHCV E22 ((--))
Cel.NKCel.NK
INFECCIÓN HCVVi
rione
s10
6 /m
l
Semanas después de infección
1000
100
10
1
2000
1000
HCV/Daño hepático
2 4 6 10 14 188 12 16 20
Buena respuesta innataNo hay falla en la función dendríticaBuena respuesta adquirida
⇒⇒⇒
>95%curan
Semanas después de infección
100
10
Virio
nes
106 /
ml
ALT U/L
1000
HBV/Daño hepático
2 4 6 10 14 18 2016128
1000
2000
DIFERENCIAS EN LA CINDIFERENCIAS EN LA CINÉÉTICA VIRAL Y EN TICA VIRAL Y EN LA INMUNIDAD AL HBVLA INMUNIDAD AL HBV
Servicio de Gastroenterologíay Hepatología
Virio
nes
106 /
ml
Semanas después de infección
1000
100
10
1
2000
1000
HCV/Daño hepático
2 4 6 10 14 188 12 16 20
DIFERENCIAS EN LA CINDIFERENCIAS EN LA CINÉÉTICA VIRAL TICA VIRAL Y EN LA INMUNIDAD HCVY EN LA INMUNIDAD HCV
Servicio de Gastroenterologíay Hepatología
Mala respuesta innataFalla en la función dendríticaDéficit en la respuesta adquirida
⇒⇒⇒
<20%curan
Cronicidad de la infecciCronicidad de la infeccióón HBV y HCVn HBV y HCV
CCéélulas T especlulas T especííficasficasCD4 CD4 –– CD8CD8anticuerposanticuerpos
Servicio de Gastroenterologíay Hepatología
SEVERIDAD DE LA LESISEVERIDAD DE LA LESIÓÓNN
Hepatitis AHepatitis B
Actividad(Necrosis - Inflamación)
FibrosisHepatitis C
Servicio de Gastroenterologíay Hepatología
Servicio de Gastroenterologíay Hepatología
Transmisión vertical del HBVTransmisión vertical del HBV
5%
95% CuraciónCronicidad
Servicio de Gastroenterologíay Hepatología
CPre-C Core genePregenomic RNAPre-C mRNA
Cytoplasmicpathway
p21
Coreassembly
HBcAgER:HBsAg
HBV virions
PregenomePol
Secretorypathway
p25
Signal peptidaseER
Serum p22
p18HBeAgHBeAg
Servicio de Gastroenterologíay Hepatología
TCTC
TCTC
SangrematernalSangre
maternalPlacentaPlacenta Sangre
fetalSangre
fetal
HBVHBV
Anti-HBc(IgG)
Anti-HBc(IgG)
HBe AgHBe Ag
Hígadofetal
Hígadofetal
Mecanismo
Inducción a latolerancia
Mecanismo
Inducción a latolerancia
Transmisión vertical del HBVTransmisión vertical del HBV
Servicio de Gastroenterologíay Hepatología
HBV: Producción de las proteínasde la nucleocapside
HBV: Producción de las proteínasde la nucleocapside
Pre-CPre-C CoreCore
HBeAgHBeAg
HBcAg
Gene
Productosgenéticos
Gene
Productosgenéticos
CoreCore
HBcAg
Tipo-Salvaje
Mutante Pre-C
Tipo-Salvaje
Mutante Pre-C
Servicio de Gastroenterologíay Hepatología
Servicio de Gastroenterologíay Hepatología
3’UTF
Core E1 E2 P7 NS2 NS3 NS4A/NS4B NS5A/NS5B
IRES
NS2/3 protease
NS3/4A serine protease
5’UTR
NS3 helicase
RNA polymerase
Servicio de Gastroenterologíay Hepatología
Inmunidad innata Inmunidad adquirida
Hepatocitos infectadosHÍGADO
IFNsTipo I
Resistencia de hepatocitos infectados al efecto del
IFNs Tipo I
Inhibición de las células NK por el HCV E2
TGF-β
CD8 1
CD94-NKG2AIL-10
NK cellC1qR
CD4+ células T
HCVproteina
core
IL-2
Inhibición por células T Reg
CD4+ células T
TCR
MHC clase I
CD8+ células T
SANGRETráfico hacia el
hígado demorado
Proliferación reducida
Mutaciones del HCV y cuasiespecies: escape
por anticuerpos y respuesta de células T
Respuesta inmune humoral limitada y tardía
B cell
HÍGADO
Insuficiente función del
efector
IL-10
Expansión poli y monoclonal de células B
Modulación de la función de la DC
DC
Uptake del antígeno HCV
MHC clase II
IL-12
Reducción de células T
NÓDULOS LINFÁTICOS
Fin de presentación