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Farmacocinética, farmacodinamia y toxicidad de
antibióticos
Farmacología 2007Universidad de Santiago
Dr. Carlos Beltrán
Paciente
Antibiótico Bacteria
Infección
Respuesta inmune
Toxici
dadFa
rmac
ocin
étic
aSensibilidad
Farmacodinamia
Farmacocinética
Absorción
Distribución
Metabolismo
Eliminación
Curva Concentración - Tiempo
Dosis y vía de administración
α
β
Concentración sérica vs tiempo:farmacocinética
Tiempo
Con
cen
trac
ión
sér
ica
Área bajo la curva (ABC )
Peak (Cmax)
Vida media (T½ )
β: velocidad de eliminación
α: absorción y distribución
Absorción Válida para todas las vías: VO, rectal, IM, SC, tópica
(excepto IV) Biodisponibilidad (F): absoluta cuando se expresa como
% de la concentración alcanzada por vía IV (+100%) Proceso dinámico y variable, saturable o no saturable F VO se afecta por comidas (pH, enzimas), antiácidos,
enfermedades de tubo digestivo, metabolismo de 1er paso
Las drogas susceptibles de metabolismo de 1er paso tienen gran diferencia en su dosificación VO - IV
Antibióticos con absorción mínima VO: vancomicina, aminoglucósidos, polimixinas, anfotericina
Volumen de Distribución No es un volumen real sino la resultante entre droga total
y concentración
Ej: 1.000 mgs – 100 mg/ litro → VD 10 litros
VD 5 lts → sangre; VD 15 → LEC; cientos de litros → gran afinidad por otros compartimentos
Resultante de liposolubilidad, penetración a tejidos, unión a proteinas y otros compartimentos
Modelos multicompartamentales tienen más fases además de α y β
Clearance de distribución implica velocidad de salida a los tejidos
Metabolismo Usualmente en hígado pero también en otros tejidos
Enzimática → cinética de Michaelis Menten: capacidad finita y saturable
Eliminación lineal si no está saturada pero grandes cambios de concentración con pequeñas dosis adicionales si se satura
Usualmente inactiva pero también puede activar o transformar. Metabolitos pueden ser activos
Tipo I: hidroxilación, oxidación, deaminación
Tipo II: conjugación con acetilo, sulfato, glucurónico
Metabolismo (2)
Metabolismo tipo I o II → metabolitos más polares y fáciles de eliminar
Conjugación (II) generalmente se asocia a eliminación biliar En intestino puede desconjugarse y reabsorberse → circulación enterohepática
Tipo (I) por SRE (Citocromo P450): Inducido o inhibido por: Polimorfismo genético: acetiladores lentos vs rápidos Edad Enfermedades agudas por activación de citoquinas (inhibitoria) Medicamentos y hierbas medicinales:
Inductores: ↑ metabolismo de atbs; ↓ concentración; resistencia Inhibidores: ↓ metabolismo de atbs; ↑ concentración; toxicidad
Citocromo P450
14 familias y 26 subfamilias; 33 enzimas bien caracterizadas
Las principales: CYP 3A4 CYP 2C, 2D, 2E CYP 1A2
CYP 3 (familia) A (subfamilia) 4 (gen)
CYP 3A inducido por rifampicina, inhibido por ritonavir
Eliminación El principal es el clearance renal que incluye VFG y
procesos tubulares dosis – dependientes La suma de las otras vías de eliminación se denominan
clearance no renal e incluyen: Eliminación biliar (ceftriaxona) Eliminación intestinal (azitromicina) Piel, respiración y expectoración son menos importantes
Clearance renal + no renal = clearance corporal total El tiempo para que la concentración máxima de un atb
disminuya al 50% (T1/2 o V1/2) depende de la eliminación Steady state (Conc estacionaria) requiere 5 a 7 T1/2
Eliminación + total requiere 5 a 7 T1/2
Penetración tisular
Concentraciones plasmáticas no siempre se relacionan con concentraciones en el sitio de infección
Mayor relación con menos unión a proteínas: quinolonas – aminoglucósidos
Menor relación - lactámicos Importante en sitios con baja penetración:
Infecciones de SNC Osteomielitis Endoftalmitis Pancreatitis Neumonía
Paciente
Antibiótico Bacteria
Infección
Respuesta inmune
Toxici
dadFa
rmac
ocin
étic
aSensibilidad
Farmacodinamia
Farmacodinamia
Efectos bioquímicos y fisiológicos Células humanas: efecto farmacológico y toxicidad
Mecanismos de acción y resistencia Efecto antimicrobiano: acción inhibitoria (CIM)
y/o bactericida (CBM)
Farmacocinética vs Sensibilidad
DosisVía de
administración
CurvaConcentración
- tiempo
Efectofarmacológico
Toxicidad
Efectoanti -
microbiano
PK
PD
DistribuciónMetabolismo
Excreción
DERMATOLOGICO HEMATOLOGICO NERVIOSO CENTRAL GASTROINTESTINAL CARDIOVASCULAR RESPIRATORIO HEPATICO ENDOCRINOLOGICO RENAL MISCELANEO OTROS TOTAL
RAM notificadas al Programa Nacional de Farmacovigilancia del ISP
SISTEMA %
386
210
103
65
43
40
32
13
9
154
15
1.070
36.1
19.6
9.6
6.1
4.0
3.7
3.0
1.2
0.8
14.4
1.4
100
n
* 1995 – 2000
Concentración sérica vs CIM:farmacodinamia
Con
cen
trac
ión
sér
ica
Peak
ABC
Tiempo sobre CIM
CIM
Tiempo
(Peak/ CIM )
(ABC/ CIM)
Con
cen
trac
ión
sér
ica
Tiempo
CBM
Farmacodinamia y resistencia
CIM
Ventana de mutaciones
No hay mutaciones
Mutaciones
Con
cen
trac
ión
sér
ica
Tiempo
CBM
Bacteriostasis: CBM >>>> CIM
CIM
Bacteria sensible pero tolerante: concentración del antibiótico logra CIM y se inhibe crecimiento pero no hay lisis
Sulfas (folatos), varios antibióticos con acción ribosomal
Con
cen
trac
ión
sér
ica
Tiempo
CBM
Bacteriolisis: CBM ≥ CIM
CIM
Bacteria sensible: concentracióndel antibiótico logra CIM y hay lisis
β – lactámicos (pared), glicopéptidos (mb), quinolonas (ADN)
Factores determinantes de éxito
Comorbilidad y respuesta inmune Variaciones en la eliminación Variaciones en el volumen de distribución
Interpersonales En el mismo sujeto
Penetración a tejidos Variaciones en la sensibilidad bacteriana Tolerancia Efecto inóculo
Evaluación de eficacia
In vitro: incluye parámetros como CIM, CBM, efecto inóculo
Modelos animales: incorporan interacción hospedero – antibiótico: PMN aumentan eficacia de antibióticos pero también pueden afectar función
Estudios clínicos: miden curación con o sin erradicación bacteriana, mejoría y fracaso
Objetivos para el éxito: IC50 (EC50): Concentración que inhibe 50% de agentes CIM90: Concentración que inhibe 90% de bacterias CBM: Concentración que produce muerte bacteriana
(preventiva de mutaciones)
Objetivos alternativos predictores de éxito: Cmax / CIM ABC / CIM T > CIM
“Éxito clínico depende de la adecuada interacción farmacodinámica entre el antibiótico y la bacteria”
Antibióticos concentración dependiente
Acción bactericida (lisis bacteriana) más rápida con Cmax más alta (especialmente inóculos altos)
Peak y ABC tiene relación directa con éxito clínico Efecto post antibiótico prolongado 2 – 10 horas por daño
no letal profundo o persistencia del atb en el target Objetivos: Cmax >>> CIM o ABC >>> CIM Marcadores: ABC / CIM 30 (neumococo) y ≥ 100 (BGN) Erradicación bacteriológica más rápida (Cipro):
ABC / CIM 125 – 250 → 7 días ABC / CIM > 250 → 1,9 días
Quinolonas, aminoglucósidos, metronidazol
Forrest et al. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 1073 - 1081
Acción concentración dependiente
CIM
Tiempo
Con
cen
trac
ión
sér
ica
Peak
Efecto post atb
( Peak / CIM )
Objetivos predictores de éxito
Enoxacina In vitro Blaser 1987 Peak/CIM 8:1
Ciprofloxacina In vitro Hyatt 1994 ABC/CIM >350
Ciprofloxacina Clínico Forrest 1993 ABC/CIM ≥ 250
Levofloxacina Clínico Preston 1998 Peak/CIM 12:1
Gentamicina Bacteremia Moore 1987 Peak/CIM > 8:1
Gentamicina Neumonía Kashuba 1999 Peak/CIM ≥ 10:1
Amikacina Bacteremia Moore 1987 Peak/CIM > 8:1
Amikacina Neumonía Kashuba 1999 Peak/CIM ≥ 10:1
Antibióticos tiempo dependiente
Actividad bactericida máxima con CIM x 4 Concentración mayor no aumenta actividad bactericida T > CIM también se correlaciona con ABC / CIM Mínimo efecto post atb: 0 hrs para BGN y 2 hrs para Gram+ Objetivos: T > CIM mayor tiempo posible Marcadores: T > CIM > 40 – 50% (mortalidad 10% vs 100%) Con inóculos altos hay acción concentración dependiente:
Inóculo 105-6 actividad máxima a CBM Inóculo 108 actividad máxima a CIM x 64 – 128
β – lactámicos, glicopéptidos, linezolid, lincosaminas
Onyeji et al. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 1112 - 1117
Actividad bactericida de un β – lactámico sobre Pseudomonas aeruginosa
Tiempo ( h )
109876543210
Rct
o ba
cter
ias
via
bles
(Log
10 u
fc /
ml )
CONTROL
CIM x 8
CIM x 2
CIM x 4
CIM x 1
0 1 2 4 6 8 / 24
Objetivos predictores de éxito
Cefotaxima In vitro Gustaffson 2001 T> CIM 50-60%
Cefalosporinas3ª Animales Craig 1995 T> CIM 60-70%
Cefepime Neumonía Tam 2002 T> 4CIM 100%
Vancomicina Clínico Hyatt 1994 ABC/CIM >125
Vancomicina Neumonía Moise 2000 ABC/CIM >340
Niveles plasmáticos / CIMAntibiótico Dosis Cmax CIM
Ceftriaxona 2 grs 250 μg/ml <1 - 8
Ceftazidima 2 grs 160 μg/ml <1 - 8
Cefotaxima 2 grs 130 μg/ml <1 - 8
Cefepime 2 grs 130 μg/ml <1 - 8
Imipenem 500 mgs 35 μg/ml <1 - 4
Vancomicina 1 gr 20-50 μg/ml <1 - 5
Ciprofloxacina 500(VO)-400(EV) 3-10 μg/ml <1
ATB [Plasma]μg/ml
[Páncreas]μg/ml
CIM50Entero
bacteriasμg/ml
CIM50Pseudomonasμg/ml
CIM50Staph.μg/ml
CIM50Entero
cocoμg/ml
CIM50Bacteroidesμg/ml
Piperacilina 132,8 22,5 8,0 16 25,0 1,5 32,0
Cefotaxima 129,2 8,4 0,12 16 2,0 Resistente 32,0
Metronidazol 11,3 3,8 Resistente Resistente Resistente Resistente 1,0
Imipenem 37,5 6,0 0,1 4,0 0,03 2,0 2,0
Ciprofloxacina 1,9 0,9 0,1 0,5 1,0 2,0 Resis
tente
Farmacodinamia páncreas/ CIM
Paciente crítico
Infección por agentes R: CIM más altas Infecciones con inóculo alto: intrabdominales, neumonía Menor penetración a ciertos órganos: SNC, pulmón Shock reduce absorción por menor perfusión: piel,
músculo, tubo digestivo; excepción quinolonas Niveles plasmáticos de antibióticos más bajos:
↑ Volumen de distribución: disfunción cardíaca, renal, ↑ permeabilidad, aporte de fluídos
Imipenem: altamente variable
Dosis máximas Medición de niveles plasmáticos
Rebuck et al. Pharmacotherapy 2002; 22: 1216 - 1225 Barletta et al. J Trauma 2000; 49: 869 - 72