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MICROB IOLOGíA
Guía para interpretar con escepticismolas investigaciones sobre el microbioma
Cinco cuestiones clave para no caer en el sensacionalismo científico
WILLlAfv1 p. HANAGE
Los estudios acerca de las comunidades microbianas del cuerpo hu ma
no y de su influencia sobre la salud y laenfermedad han pasado de la oscuri dada la omnip resencia. A lo largo del último lustro, las investigaciones han vinculado nu est ros colonos microscópicoscon enfermedades tan variopintas comoel autismo, el cáncer o la diabetes.
Todo ese revuelo ha inflamado la imaginación del público. «Somos nuestras bacterias», llegó a pregonar The NetoYorkTimesen un titular de su blog Well. Algunos expertos se atreven a afirmar que los antibióticos están causando una «extinción»masiva del microbioma de nefastas consecuencias para la salud humana. Empresasprivadas ofrecen análisis personalizadosdel contenido microbiano de las heces yprometen a los consumidores informaciónesclarecedora, obviando el hecho de queanálisis independientes de la misma muestra pueden arrojar diferencias notables. Sehan llegado a proponer trasplantes de heces - unos más sensatos que otros- para
tratar afecciones que van de la diabetes alalzhéimer.Yante la proliferación en la redde «instrucciones de uso», se hace patente la urgencia de adverti r a los pacientesdesesperados del riesgo que entrañan esosprocedimientos temerarios.
La microbiómica corre el riesgo deperecer ahogada en la ola de sensacionalismo que ella misma ha desatado.Jonathan Eisen, microbiólogo y bloguerode la Universidad de California en Davis,otorga premios por «ensalzar las virtudesdel microbioma» y no anda escaso de dignos candidatos.
Las disciplinas «ómicas» que la preceden han vacilado a causa de trabajosturbios que han frenado los pro greso s.Los avances técnicos que han permitidocatalogar proteínas, metabolitos, variantes genéticas y actividades de genes hangenerado un tor rente de asociaciones entre estados moleculares y trastornos de lasalud, pero la ingente labor que suponesu estudio en profundidad ha enfriado elentusiasmo inicial. La mayoría de las co-
nexiones iniciales han devenido falsas o,en el mejor de los casos, más complejas delo que se pensó en un principio.
La historia de la ciencia está plagadade ejemplos de nuevas disciplinas queprometieron una «cornucopia» de fármacos y avances médicos que el escepticismoy años de trabajo afanoso se han encargado de desmentir, al menos en parte. Cornotales, los criterios para hacer de la cienciadel microbíoma una disciplina fundamentada resultan instructivos para cualquierinvestigador. Toda vez que el entusiasmoen torn o al microbioma ha t rascendidoya los círculos académicos, el perjuicioque pueden acarrear los malentendidoscompete a los periodistas , las ent idadesfinanciadoras y el público.
Preguntas críticasPresentamos a continuación cinco preguntas que todo aquel que lleve a cabo °valore estudios de esta nueva disciplinadebería formularse para no dejarse llevarpor el sensacionalismo :
Febrero 2015, InvestigacionyCiencia.cs 13
EL EN'l'USIASIUO POR L."-lU I CR Om(n nC,\ se hace visiblemás allá de los círc ulos académicos. Los est udios sobre el micro bioma humano han protagoni zado la portada de numerosas publicaciones no especializadas (incluida Investigación y Ciencia).
eilan hallado los experimentos diferenciasnotables?La caracte rización del microbiorna puedeproducir un catálogo de filos, especieso genes. Gran part e del t rabajo se basaen el análisis del ARNr 168, cuyo ge nancestral no toler a grandes variacionesy por esa razón se encue n tra repart idoa lo largo y ancho del rein o bacteriano.El probl ema rad ica en qu e solo permiteuna clasificación burda. Por eje mplo, losmicrobiom as vincula dos con la obesidadhan sido caracte rizados po r relacionesparticulares entre tilos bact eri anos, queabarcan un asomb roso abanico de diversidad. Si ese mism o cri t erio se aplica rapa ra caracte riza r com un ida des animales, un aviario de 100 aves y 25 caracolesse ría cons ide rado idéntico a un acuariocon 8 peces y 2 calama res porque amboscontienen cuat ro veces más vertebradosque moluscos. E inclu so dentro de unamisma especie, las distintas cepas suelen presentar grandes difer encias en sudota ción g énica.
Las técnicas mod ern as ofrecen análisismás refinados: podemos estudiar más genes en una muest ra , 10 cual per mite descifrar « redes metabólic as » qu e reve la nlas reacciones bioquímicas qu e lleva acabo un microbioma. Es te tipo de análisis identificar ía combinaciones de genes,probablemente de va rias especies de lacom unidad microbiana, que par a bien opara mal influyen en la salud. Pero atri-
14 ¡:-NESTlGACIÓ~ y CIENCIA, febrero 2015
bu ir un resultado a un a entidad particularprobablement e sea d ifícil si las redes noestán caracter izadas.
Tomemos un ejemplo de una cs pccie b acter iana. En un trabajo publ icad ocn 2013 en Nature Genetics, NicholasJ. Croucher , de la Escuela de Salud PÚbli ca de Harva rd , y sus colabo radoresdemost raron que la vac unac ió n habíaeliminado el 30 por ciento de las cepasde neumococos conocidas en una población humana. Pero ello fue posibl e por qu e de ante ma no sabían lo que buscar:los ge nes que con st ituyen la diana de lavac una. Nuestra cap acidad para dctcctar d iferencias funcionales en genes muyafines no es lo bastant e re fina da comopara ext raer ge nes o red es import antessi no sabernos qué buscam os a priori.Adem ás, los geno mas está n plagados dep is tas verdaderas y falsas, t al es como«proteínas h ipo té ticas » y genes poco onada conocidos, pero que pu eden gene rar diferencias im por tantes en lo que lasredes meta bólicas hacen .
Hemos de ser capaces de descub rir diferencias funcionales en genes est rechamente emparentados úni camente a partirele la secuencia. Hasta ese momento, ten dremo s que recordar qu e las aparienciasenga ñan y que supues tas semeja nzas pueden ocultar difer cncias not ables.
¿El estud io rev ela causalidad o m eracorrelación?
Es ta pregunt a surge cuan do di stin tosmicrob iomas pu ed en id ent i fica rse yvincula rse a enfermedades y tras torn os.Enton ces volve mos a la vieja historia delas causas y las correl acio nes. A veces,la presencia de un micr ob iom a asociado con u na enfer medad es me ramenteaccidental.
Un artícu lo pub licado en 2012 en Natu re por Marcus J. Claesson , del ColegioUniversi tario de Cork, y sus colabo radores comparó el microbioma int estin al deancianos res identes en ger iátricos con elde.otro s qu e vivían en domi cilios. Los invest igado res hallaron corr elac i ón entreciertos microbiom as y múltiples indicadores de deb ilid ad. Una vez descartadospos ible s factores dc confusió n, prop usiera n una relación causal: la alimentaciónaltera el microbiom a y este a su vez trastoca la salud. La explicación concuerdacon los datos, pero no se es tudió la causalidad inversa, la posibilid ad de que elmal est ado de salud altere el microbiornaintestin al. Las person as de salud precari atienen probablemente un sistema in munitario menos act ivo y diferencias en lad igestión (como el tiempo de tránsito delos alimentos por el estómago y el intesti no ), facto res que pu ede n modificar elmicro bioma. Este trabajo no es el ún icoejemplo de este tipo de confusión.
¿Cuál es el mecanismo ?A to dos los cien tíficos se les infunde elcatec ismo de que la corre lación no es causalidad. Pero la correlación casi siemp reconlleva algú n t ipo de rela ción causal.Simplemente no sabe mos lo qu e es , yes preciso averigua rlo con experimentosminu ciosos.
En los últimos tres o cuatro años , lasinvest igacio nes han pasado de caracterizar una amplia comunidad compuestamayorit ariamente por microorganismosincultivables a identificar elementos funcionales , taxones específicos o propiedades concretas. Ahora es posible diseñarexperimentos para definir las accionesde los componen tes del microbioma, porejemplo, reconstruyendo las comuni dades sin taxones concretos o midiendo laactividad bioquímica de un microbiomaexperimental en un «chip orgánico».El retorno al enfoque reduccio nista esesencial si queremos averiguar si el microbioma influ ye en la salud human a ysaber de qué modo.
eliasta qué punto reflejan la realidad losexperimentos?Por mucho que el microb ioma pueda tener un efecto experimental, no tiene porqué ser una causa imp ortante de los síntomas de las personas enfermas.
Numerosos estudios han analizadoel papel del microbioma (flora) intestinal en la obesidad y varios han descubierto relaciones entre esta comunidadde microorganismos y la ganancia de peso.Pensemos en el trabajo de Ruth E. Ley,de la Universidad Cornell, publicado en2010 en Current Opinion in Gastroenterology. Para analizar si esta relación erauna causa o una consecuencia, se tomaron muestras de la flora intestinal deparejas de gemelos en las que uno eraobeso e introdujeron sus micro biotasen rato nes . Los múridos inoculados conel mic robioma «de obeso » adelgazaroncuando se les suministró el microbioma«de delgado», pero solo si seguían unadieta normal o hipocalórica. La alimentación por sí sola ejercía un efecto escaso. Aunque este experimento controladoparece revelar un gran potencial terapéutico del microbioma, también ponedc manifiesto sus limitaciones: el efecto dependió de otros factores, en este caso, de la dieta.
Los estudios del microbioma suelenbasar se en rat on es sin gérmenes . Estetipo de roedores facilitan sobremanerala int roducción de microbiotas experimentales, pero no representan en absoluto el estado natural, hasta el punto deque suelen sufrir problemas de salud porla carencia de microbio ma. Así pues, esposible que los resultados no predigan larespuesta en los animales con microbiomas florecientes. El nicho ecológico de losratones y de su microbioma es tambiénbastante distinto del del ser humano, por
10 que los resultados tal vez no sean extrapolables.
el.os resultadospodrían tener otra explicación?Hay razones de peso para pensar que lasbacterias influyen en nosotros de muy diversos modos . Pero existen muchas otrasinfluencias -posiblemente más importantes->, como la alimentació n en el ejemploanterior. Siempre que un estudio vinculeun microbioma con una enfermedad, 10más sensato es preguntar si se han tenidoen cuenta otros factores condicionantes deesa enfermedad.
El bombo que envuelve el estudio delmicrobioma resulta contraproducente,tanto para la gente que por iniciativa propia podría tomar decisiones precipitadas,como para los científicos, que necesitandiseñar mejores métodos experimentalespara generar hipótesis y evaluar los resultados.Los organismos de financiación no deberían tolerar que sus prioridades se veantergiversadas por los rumores que rodeanla disciplina, sino examinar los datos conserena objetividad . Los agentes de prensadeberían dejar de exagerar los resultados, ylos periodistas, dejar de creer en ellos a piesjuntillas. Antaño, cuando algo escapaba ala comprensión se achacaba a los espíritus.Hoy debemos resistir la tentación de convertir a nuestros inquilinos microbianosen fantasmas modernos.
- Williarn P.HanageEscuelade Salud Pública de Harvard
Boston
Artículooriginal publicado en Nature,vol.512,págs. 247-248, 2014. Traducidoconel permiso
de Macmillan Publishers ltd. ©2014
PARA SABER MÁS i.. .
Obesityandthe human microbiome. R. E. LeyenCurrent Opin;on inGastroenterology. vol. 26.págs. 5-11. 2010.
Gutmicrobiota eomposition correlates withdietandhealth intheelderly. M. J.Claessonetal.enNature.vol.488. págs.178-184.2012.
Probiotics intransition. F. 5hanahanenNutrítion Reviews.vol.70 (supl.Il, págs.531-537,2012.
Gutmicrobiota from twinsdiscordant forobesity modulatemetabolisminmice.V. K. Ridaura etal. enScience. vol. 341,pág. 1241214. 2013.
EN NUESTRO ARCHIVO e - .----..--.•~-~
El ecosistema microbiano humano. JenniferAckerman en!re.agosto de2012.
Nuestrosegundo genoma. Fransico Guarneren!re.diciembrede2012.
Febrero2015. InvestigacionyCiencia.cs 15