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Hepatitis autoinmuneHepatitis autoinmuneen niñosen niños
P. JaraP. Jara Servicio Hepatología y Servicio Hepatología y TrasplantesTrasplantesH. Infantil UniversitarioH. Infantil Universitario La Paz. MadridLa Paz. Madrid
Enfermedad hepática autoinmune
en niños
•“Colangitis esclerosante” -del lactante -en inmunodeficiencias
0 5 10 15 años
•Atresia biliar ?
CEP-Colitis U
Hepatitis cel. gigantesCoombs+
Sind AI poliglandular •HAI -1
•HAI-2•HAI -1•HAI-2
Patología autoinmune H La Pazn=85n=85n=85n=85
12%12%F ó THF ó TH
1 2 21
7 6
60
5
0
10
20
30
40
50
60H
AI p
ost-T
H
HA
I pos
t-TH
H C
oom
bs+
H C
oom
bs+
S pol
igla
ndul
ar
S pol
igla
ndul
ar
CE+H
istio
cito
sis
CE+H
istio
cito
sis
Lang
erha
ns
Lang
erha
nsC
E lact
ante
CE la
ctan
teC
EP-CU
CEP-C
UH
AI+
C
HA
I+C
HA
IH
AI
Prob
HA
I
Prob
HA
I
2
Nº
Hepatitis autoinmuneHepatitis autoinmuneInflamación crónicaInflamación crónica
Rasgos “inmunológicos” (AutoAc,>IgG, resp a IS)Rasgos “inmunológicos” (AutoAc,>IgG, resp a IS)
Pérdida de tolerancia Pérdida de tolerancia a hepatocitosa hepatocitos
Destrucción del Destrucción del parénquimaparénquima
Base genéticaBase genética + disparador+ disparador
Diagnóstico•Combinación de rasgos sugerentesCombinación de rasgos sugerentes
•Exclusión de otras causasExclusión de otras causas
MujeresMujerespredominanpredominanMujeresMujerespredominanpredominan
ClínicaClínica
FatigaFatigaArtralgiasArtralgiasIctericiaIctericia
Enf. hepáticaEnf. hepática
ALT elevadaALT elevadaHiper-gammaglobulinemiaHiper-gammaglobulinemia
SubclínicaSubclínicaHepatopatíaHepatopatía•Crónica leve-mod –graveCrónica leve-mod –grave•Fallo agudoFallo agudo
HISTOLOGÍA: HISTOLOGÍA: Hepatitis Periportal Hepatitis Periportal ––linfocitos/plasmáticaslinfocitos/plasmáticas
Diagnóstico: Diagnóstico: AutoanticuerposAutoanticuerpos
Tipos HAITipos HAITipo ITipo I
ANA (patrón IF variable)ANA (patrón IF variable)y/oy/oAnti-Músculo lisoAnti-Músculo liso
Si >1:320 Anti actina+Si >1:320 Anti actina+
Tipo 2Tipo 2
Anti-LKMAnti-LKMy/oy/oAntiLC-1 (48%)AntiLC-1 (48%)
Anti CYP2D6Anti CYP2D6
SeronegativasSeronegativas
SLA/LP ó ANCA ó IgG altaSLA/LP ó ANCA ó IgG alta
Anti formiminoAnti formiminotransferasa transferasa ciclodeaminasaciclodeaminasa
HLA IIHLA IIDR3DR3DR4DR4DRB1DRB1
HLA IIHLA IIDQB1DQB1
Estos autoAcEstos autoAcNO SON la causaNO SON la causadel dañodel daño
¿Frontera?
Lupus
Artritis Reumatoide
Colangitis esclerosante
Enf. inflamatoriaintestinal
Cirrosis biliarprimaria
Sínd. SuperposiciónCBP ó CEP
HAIHAI
AutoinmAutoinmpor viruspor virus
Sínd activaciónmacrófago
AutoinmAutoinmpor IFNpor IFN
AutoinmuneAutoinmuneposTrasplanteposTrasplante
Hepatitis Coombs+Hepatitis Coombs+
Sindrome autoinmuneSindrome autoinmunepoliglandularpoliglandular
Diagnóstico HAI: Score Diagnóstico HAI: Score NiñosNiños
Sexo Mujer +2Varón 0
BioquímicaRatio F.Alc/ALT>3 -21.5-3 0<1.5 +2
Globulina, G-Glob ó IgG Veces por encima normal
>2 +31.5-2 +21-1.5 +1<1 0
Autoanticuerpos (IFI)NiñosANA ó LKM1
>1:20 +31:10 o 1:20 +2<1:10 0
AML>1:20 +31:20 +2<1:20 0
AMA + -4- 0
si ANA,AMLó LKM (-)otro autoanticuerpo +2pANCA,antiSLA/LP,antiLC1
Serología viral (VHA,VHB,VHC)Seronegativo todo +3Positivo -3
Otras etiologíasExp. a drogas -4No exp +1
Consumo alcohol NA<25 g/día +2>60 g/día -2
Factores genéticosOtra enf autoinmune +2HLA -DR3 ,ó DR4 +1
HistologíaHepatitis periportal +3Infiltrado portal pred. Linfocitario +1Rosetas +1Nada de lo anterior -5Cambios biliares -3Otros cambios -3
““Definitivo”Definitivo”score >15score >15
““Probable”Probable”score 10-15score 10-15
International Autoimmune Hepatitis Group. Alvarez F, et al J Hepatol 1999
Respuesta a tratamientoCompleta +2Recaída +3
DiagnósticoRespuesta a
inmunosupresión
20% 20% No respondenNo responden20% 20% No respondenNo responden
80%80%RESPONDENRESPONDEN80%80%RESPONDENRESPONDEN
Cumplimiento?Cumplimiento?Diagn erróneo?Diagn erróneo?
Drogas alternativasDrogas alternativas
TratamientoTratamientoConvencionalConvencionaladultosadultos
Retirada de tto?Retirada de tto?
85% 85% RECAENRECAEN
Reinicio de ttoReinicio de tto
DiagnósticoDiagnóstico
7%
28%
<10 10 - 14 15 ó más15 ó más
Score HAIScore HAI
64%64%No virusNo virus 100%100%No exp. a tóxicoNo exp. a tóxico 100%100%
Auto-anticuerpoAuto-anticuerpo 100%100%
BiopsiaBiopsia 94 % 94 %>IgG>IgG 88 % 88 %Ratio FAlc / ALT Ratio FAlc / ALT 81 % 81 %MujerMujer 78 % 78 %Otra enf. AIOtra enf. AI 62 % 62 % paciente o familiarpaciente o familiar
No virusNo virus 100%100%No exp. a tóxicoNo exp. a tóxico 100%100%
Auto-anticuerpoAuto-anticuerpo 100%100%
BiopsiaBiopsia 94 % 94 %>IgG>IgG 88 % 88 %Ratio FAlc / ALT Ratio FAlc / ALT 81 % 81 %MujerMujer 78 % 78 %Otra enf. AIOtra enf. AI 62 % 62 % paciente o familiarpaciente o familiar
HI La PazHI La Paz
“Probable” ““Definitiva”Definitiva”
Def IgADef IgACeliacaCeliacaCUCUAlt tiroideaAlt tiroideaPTI, AH Coombs+PTI, AH Coombs+DiabetesDiabetesHipoParatiroidismoHipoParatiroidismo
27%27% 45%45%
AIH score Pretratratamiento ≥15 82% 52%
Diagnósticoimagen vía biliar
King´s College1984-1997
Gregorio et alGregorio et alHepatology 2001Hepatology 2001
n=76Enf. hepática
Auto-anticuerpos
n=76Enf. hepática
Auto-anticuerpos
Demasiado gravesNo ERCP
n=55ERCPERCP
n=21
50.9%50.9%ERCPNormal
HAIHAI
49%49%ERCPAnormal
ColangitisColangitisEsclerosanteEsclerosanteAutoinmuneAutoinmune
Imagen: colangitis esclerosante
colangioRMcolangioRM CPRECPRE
Con rasgos superpuestos con HAI: Con rasgos superpuestos con HAI: Colangitis esclerosante autoinmuneColangitis esclerosante autoinmune
Sub-Clasificación
HAIHAI Colangitis autoinmuneColangitis autoinmune
Daño biliarDaño biliarhistológicohistológico
DilataciónDilataciónbiliarbiliar
ColangitisColangitisEsclerosanteEsclerosanteautoinmuneautoinmune
HAIHAI
HAIHAI ColangitisColangitisEsclerosanteEsclerosanteautoinmuneautoinmune
HAI: Síntomas de inicioHAI: Síntomas de inicio
IctericiaIctericia
OtrosanorexiaartralgiaDolor abd.
Ninguno
59%59%
24%
16%
HI La PazHI La Paz
Tipos HAI según áreas distinta frecuencia tipos
U.KKing´s College H. Hepatology 1997 n=52
ArgentinaBadía NHRG 1999 n=12089%
11%LKM
1.7% ANA
53%ANA+SMA
34% SMA61.5%
38.4%
LKM
7.6%ANA
30.7%ANA+SMA
19%SMA
>HLA-DR3 >HLA-DRB1*13011.9%APS-1
Europa: I y II :similar frecuencia Europa: I y II :similar frecuencia América N y Sur: IAmérica N y Sur: IAmérica Sur: series >> nºAmérica Sur: series >> nº
HAI niñosHAI niñosInicio: cualquier edadInicio: cualquier edad
0
1
2
3
4
5
6
7
8
<=1<=1 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 11-1511-15
Tipo 2
Tipo 1
Numerode casos
añosaños
HI La PazHI La Paz
Niños <2 añosNiños <2 años> LKM+> LKM+
Tipos de HAI Tipos de HAI
ANA12%
SMA14%
ANA+SMA
21%
LKM53%
Tipo 253%
Tipo 147%
0% 50% 100%
HAI-2HAI-2
HAI-1HAI-1
Fallo agudo: 14.2 %14.2 %H. Crónica, severa: 45.4 %45.4 %H. Crónica, no severa: 40.4%40.4%
HI La PazHI La Paz
Fulminante: LKM, niños <2 añosFulminante: LKM, niños <2 años
Tratamiento HAI niñosTratamiento HAI niñosSiempre
•Objetivo: conseguir y mantener función hepática normalObjetivo: conseguir y mantener función hepática normal•Habitualmente NO SE RETIRARÁ EN EL SEGUIMIENTOHabitualmente NO SE RETIRARÁ EN EL SEGUIMIENTO
Prednisolona 2 mg/kg (máx. 60 mg/día)Prednisolona 2 mg/kg (máx. 60 mg/día)Descenso gradual a 0.2-0.1mg/kg/d (ó 5 mg/d)Descenso gradual a 0.2-0.1mg/kg/d (ó 5 mg/d)
+ Azatioprina 1-2 mg/kg (ahorro de esteroide)+ Azatioprina 1-2 mg/kg (ahorro de esteroide)
Prednisolona 2 mg/kg (máx. 60 mg/día)Prednisolona 2 mg/kg (máx. 60 mg/día)Descenso gradual a 0.2-0.1mg/kg/d (ó 5 mg/d)Descenso gradual a 0.2-0.1mg/kg/d (ó 5 mg/d)
+ Azatioprina 1-2 mg/kg (ahorro de esteroide)+ Azatioprina 1-2 mg/kg (ahorro de esteroide)
ConvencionalConvencional
AlternativasAlternativas
Ciclosporina, otros (MMF, tacrolimus, sirolimus, rituximab) Ciclosporina, otros (MMF, tacrolimus, sirolimus, rituximab)
Resultados del Resultados del tratamiento HAItratamiento HAI
80% Remisión80% Remisión80% Remisión80% Remisión
20% Fracaso del tratamiento20% Fracaso del tratamiento
Trasplante hepático
Necrosis masiva Necrosis masiva Cirrosis Activa Cirrosis Activa Cirrhosis inactiva Cirrhosis inactiva
Respuesta a Respuesta a tratamientotratamientoPpal determinante: la severidad basal
% respuesta% respuesta
Fallo agudoH. crónica, severaH crónica, no severa
3333
79
100Albúmina g/LAlbúmina g/L 4242 3636Activ. protromb%Activ. protromb% 7676 33.733.7TBili mg/dlTBili mg/dl 3.53.5 14.814.8
N.Masiva/PuentesN.Masiva/Puentes 32%32% 100%100%CirrosisCirrosis 7% 7% 50%50%
HAI ScoreHAI Score 14.414.4 17.617.6
Albúmina g/LAlbúmina g/L 4242 3636Activ. protromb%Activ. protromb% 7676 33.733.7TBili mg/dlTBili mg/dl 3.53.5 14.814.8
N.Masiva/PuentesN.Masiva/Puentes 32%32% 100%100%CirrosisCirrosis 7% 7% 50%50%
HAI ScoreHAI Score 14.414.4 17.617.6
p=0.01p<0.01p<0.01
p<0.01
p=0.01P<0.01
RespondedoresRespondedores Fracaso ttoFracaso tto
Diferencias significativasDiferencias significativas
Tipo HAI, ALT ,IgGNo influyen
HI La PazHI La Paz
Hepatitis autoinmune en niños
edad y síndrome
Muy pequeños (< 2 años) Mayores
•Coombs+
““Clásica”Clásica”h. crónicah. crónica
Cel. gigantes
Enf. fulminante
•LKM+
Necrosis masiva
LKMANA/SMA
ColangitisColangitisEsclerosante AIEsclerosante AI
IgualIgualevoluciónevolución
HAI fulminante LKM
Necrosis masiva. Cel. gigantes multinucleadas
Niño pequeño
H. Fulminante LKM+
Pred 2mg/kg (IV)+ Azatioprina
FRACASO
n=2
Pred+Aza+Ciclosporina ivPred+Aza+Ciclosporina iv
•n=2 (de 2)
Trasplante hepático (Urgente)
FRACASO
N=4
Niños pequeños
HI La Pazn=6
REMISION
n=2sostenida
Hepatitis Coombs+O. BernardBicetre ESPGHAN 1997
n=12 casosedad 4 - 24 meses
Pred +Azan=12
Fracason=4
Fallecenn=3CsA
n=1
THFallece
Mejorann=8
vivenn=7
Fallecen=1 (sepsis)
Recaenn=6
No recaenn=1
IS suspendida
CsA n=2Pred n=4
Niños pequeños
66%66% 33%33%
PostrasplantePostrasplanteRecidiva 100%Recidiva 100%
Colangitis esclerosante Colangitis esclerosante autoinmuneautoinmune
King´s CollegeKing´s CollegeGregorio VGregorio VHepatology 2001Hepatology 2001
N=27
85% tratados con Pred 85% tratados con Pred ± Aza± Aza44% tenían Enf. Inflam. Intestinal
83% remisión83% remisión bioquímica33% recaídas transitorias
15% precisaron trasplante
83% remisión83% remisión bioquímica33% recaídas transitorias
15% precisaron trasplante
50% cambios estables ERCP50% empeoramiento de ERCP TtoTto
Como HAIComo HAI+UDCA+UDCA
HAI: 80% HAI: 80% RespondedoresRespondedores
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
0 0,5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
año
mg
/m2/d
ía
12
31
9.7 6.4 4.7 4 3.6 3.4 2.7
Dosis de Pred Dosis de Pred mg/mmg/m22/día/día Recaídas
18%
CsA
6%
HI La Paz
En días alternos
Por efectos adversosPred
MMFMMFEpocaEpocaRecienteReciente12%12%
Pred+AzaPred+Aza
RespondedoresRespondedoresIntentar retirada de IS?
Requerimientos
ALT normal > 2 añosyBIOPSIA: No inflamación
ALT normal > 2 añosyBIOPSIA: No inflamación
Solo 25% cumplen condiciones
33% HAI-1 y 0% HAI-2 toleraron 33% HAI-1 y 0% HAI-2 toleraron la retiradala retirada
King´s College Hepatology 1997
Recomendaciones: Recomendaciones: NO antes de 5 años en HAI-1 NO antes de 5 años en HAI-1 NO en HAI-2NO en HAI-2
Recomendaciones: Recomendaciones: NO antes de 5 años en HAI-1 NO antes de 5 años en HAI-1 NO en HAI-2NO en HAI-2
0% HAI-1 toleraron retirada 0% HAI-1 toleraron retirada en los primeros 5 años tras diag.en los primeros 5 años tras diag.
Tratamiento pudo ser retirado: Tratamiento pudo ser retirado: 12% HAI-1, 10% HAI-2 12% HAI-1, 10% HAI-2
BicetreJ Pediatr 1986J Pediatr Gastroenterol Nutr 1993
Respondedores largo plazoRespondedores largo plazo
Monoterapia Azatioprina
OBJETIVO: retirar PrednisonaEn respondedores, a largo plazo
Khon IKhon IJPGN 2004JPGN 2004
n=35 HAI-1
8.6% recayeron durante la retirada de Pred19% recayeron con monoterapia Aza (Seg:19 m)8.6% recayeron durante la retirada de Pred19% recayeron con monoterapia Aza (Seg:19 m)
BiopsiaIshak score
PRE cambio 2,29AZA 6º-m 2,46
Ishak scorePRE cambio 2,29AZA 6º-m 2,46
70% toleraron Aza sola70% toleraron Aza sola
Tratamiento convencionalPred+ Aza
EficazEficaz
Daño estético/ psicológico
Enf.ósea
Retrasocrecimiento
incumplimientoincumplimiento Pérdida dePérdida deTalla Talla permanentepermanentePor el 1º año
Indefinido
Tratamientos Tratamientos alternativos:alternativos:ciclosporinaciclosporina
CiclosporinaCiclosporina C0
ng/ml250±50 200±50
6 7 mes3
Aza 1.5 mg/kg/d
Pred0
4 mg/kgCyA <20Kg:0.5 mg/kg
>20 kg: 0.3 mg/kg
ObjetivoObjetivo: evitar efecto adv. de dosis Pred alta : evitar efecto adv. de dosis Pred alta inicialinicial
Alvarez F et al. J Hepatol 1999Cuarterolo JPGN 2007
CsA inicialCsA inicial
•EdadEdad 2-16 yr2-16 yr•MujeresMujeres 67%67%•APP <50%APP <50% 14%14%•BiliT >1.2BiliT >1.2 71%71%•Fibrosis Fibrosis ≥4≥4 53% 53%•ALT mediaALT media 397 U/L397 U/L
n=84 niños
N=12 no seguimiento•1 TH•n=71 seguidos media 2.5 años Ciclosporina
Pred+Aza
AIH 1: n=80 AIH 2: n=4AIH 1: n=80 AIH 2: n=4
Cuarterolo MJPGN 2007
100% Remisión100% Remisión(ALT normal)(ALT normal)- 69% en < 6meses- 69% en < 6meses- 31% en >6 meses- 31% en >6 meses
Inicio:Inicio:•Bili>1.2Bili>1.2•HTPortalHTPortal
% niños en remisión% niños en remisión
RetrasaRetrasaremisiónremisión
Resultados CsA:Resultados CsA: efectos adversos efectos adversos
Fase CiclosporinaFase CiclosporinaFase CiclosporinaFase Ciclosporina
Hipertricosis: 55%Edema gingival 39%> Creatinina 10%
Fase Pred+AzaFase Pred+Aza
n=1 requirió insulina
Crecimiento en el 1º año: NORMALCrecimiento en el 1º año: NORMAL
Alvarez F J Hepatol 1999
z score media: +0.2
Cuarterolo MJPGN 2007
Alternativas de ttoOBJETIVO: Evitar esteroides
DebrayDebrayJ Pediatr 1999J Pediatr 1999
n=7
Ciclosporina sola, indefinidaCiclosporina sola, indefinida
Remisión (todos)
n=1 disfunción renaln=1 trombopenia
conversión a pred (tras 1-3 años)
Nivel : 200-250 ng/mlLargo plazo:100-150 ng/ml
•Obesidad•Cataratas•Diabetes
Problemas preexistentes
Alternativas de ttoAlternativas de ttoOBJETIVO: tratamiento de respuesta incompleta / recaída
DebrayDebrayJ Pediatr 1999J Pediatr 1999 n=5n=5 Tratamiento convencional previo
Ciclosporina sola, indefinidaCiclosporina sola, indefinida
TODOS respondieron
conversión a pred (tras 2 años)
n=1 disfunción renal
inicial 200-250 ng/mlLargo plazo:100-150 ng/ml
Tto alternativoCsA por refractariedad
1 12 13 36m
CsA
ALT x 70x 70
v.n
Pred +AzaPred+ Aza
Aplastamientovertebral
ColitisEBV+remisión
parcial
remisiónrecaída
remisión
48m
HI La Paz
tto alternativoCsA por refractariedad
Síndrome autoinmunePoliglandular
•hipoPTH•candidiasis crónica•distrofia ectodérmica•hepatopatía severa
ALT
1617 1417
578
Bili 3.6 Bili 6
Bili 2.6
5º a 6º a
TrasplanteTrasplantepulmonarpulmonar
Infección Infección candidacandidapulmonar pulmonar repeticiónrepetición
10º año10º año
csacsaPred+azaPred+aza
Ciclosporina en HAICiclosporina en HAI
Corto plazoCorto plazo Buena
IndefinidaIndefinida Problemas “como un trasplantado”
renalinfecciónPTLD
Pacientes seleccionados
MMF
8 niños •Intolerancia a Aza•Ahorro esteroide
Recaída Falta de respuesta a convencionalDiabetesHAI de novo posTH
HI La PazHI La Paz
Dosis 250-750 mg cada 12 hDosis 250-750 mg cada 12 hNivel no correlación AUCNivel no correlación AUC
Inhibidor proliferación linfocitosInhibidor proliferación linfocitosMás potente que AzatioprinaMás potente que AzatioprinaMenos efectos adversos severos que CsAMenos efectos adversos severos que CsA
MMF en HAI Obesidad-cushing-ttno carácter
años
IW %
PRED/día 40mg
8mg
3mg2,5mg 2 mg
MMFy retirada Pred
90
100
110
120
130
140
150
160
170
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Indice Waterloo
H La PazH La Paz
en remisiónen remisión
HAI de novo post-Trasplante
Auto Anticuerpos en 15-41% de niños THAuto Anticuerpos en 15-41% de niños THHepatitis autoinmune 2-5%Hepatitis autoinmune 2-5%
Dificil diferenciar de rechazo crónico (tb AutoAC)Dificil diferenciar de rechazo crónico (tb AutoAC)Sucede más en niños con rechazo agudo y corticodependientesSucede más en niños con rechazo agudo y corticodependientes
Disfunción tardía (> 2 años postTH)Disfunción tardía (> 2 años postTH)ALT >ALT >Biopsia con denso infiltrado portal, activ periportalBiopsia con denso infiltrado portal, activ periportalY cel plasmáticasY cel plasmáticasAutoAc (ANA, SMA, LKM, AMA ó anti ds-dnaAutoAc (ANA, SMA, LKM, AMA ó anti ds-dna
Criterios diagnósticoCriterios diagnóstico
Tratamiento: Tratamiento: Pred + AzaPred + Aza + tto previo (csA o Tacrolimus) + tto previo (csA o Tacrolimus)
Descender al lograr remisiónDescender al lograr remisiónSi recaida y efectos adversos PredSi recaida y efectos adversos Pred Otros: MMF, sirolimusOtros: MMF, sirolimus
Estrategias de tratamientoEstrategias de tratamientoen niños con HAIen niños con HAI
ConclusionesConclusionesTratar todos los casos de HAI, y sínd superposición ASCTratar todos los casos de HAI, y sínd superposición ASC
TratamientoTratamiento Convencional Pred+Aza Convencional Pred+Aza
Individualizado Individualizado según
-Respuesta-Efectos adversos
IndefinidoIndefinido, considerar retirada en pocos, con biopsia e IgG normal
Recaídas durante tto en 20%,Recaídas durante tto en 20%, control fácil
CiclosporinaCiclosporina es una alternativa inicial, tiempo restringidotiempo restringido
20% requieren OLT precoz20% requieren OLT precoz