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Siham Salmen HalabiIdic-ULA 2009
Nat Rev Immunol
Sistema inmune comuacuten de las mucosas (SIM)ObjetivosDescribir los componentes del sistema inmune
comuacuten de las mucosas
Definir sus funciones
Detallar los sitios inductores y los sitios efectores
Detallar las funciones de cada uno de sus componentes
Describir las funciones de la IgA de las secreciones como uno de los principales componentes efectores del sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas FUNCIONES DE LAS BARRERAS MUCOSAS
Funciones principales Transporte de macromoleacuteculas
Absorcioacuten
Funcioacuten secretora y de barrera (primera barrera fiacutesica e inmune) es la principal puerta de entrada de microorganismos
Mucinas defensinas e IgAs
Exclusioacuten de antiacutegenos
Prevenir la colonizacioacuten por microorganismos potencialmente patoacutegenos
Prevenir la captura de Ag no degradados (2500 kg de proteiacutenas)
Uniones entre las ceacutelulas epiteliales no permite el paso de peacuteptidos y macromoleacuteculas antigeacutenicas (hasta 2 kDa de tamantildeo)
Una respuesta no controlada del SIM conduce a alergias hipersensibilidad e inflamacioacuten
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Funciones principales
Prevenir el desarrollo de respuesta inflamatoria frente a los antiacutegenos provenientes de la dieta y flora intestinal
Responsable de mediar la relacioacuten simbioacutetica entre los microorganismos comensales y el hospedador Superficie de 400m2 (intestino humano)
Expuesto constantemente a millones de antiacutegenos dieta alimentos y flora bacteriana (1014 microorganismos residentes 500-1000 especies diferentes)
Promover la tolerancia es su OBJETIVO PRINCIPAL
Sistema inmune comuacuten de las mucosas ELEMENTOS QUE LO FORMAN
Tracto respiratorio
Tracto genitourinario
Tracto Gastrointestinal Epitelio
Laacutemina propia
Placas de Peyer (tejidos linfoides organizados) Las amiacutegdalas fariacutengeas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
BALT asociado al tracto respiratorio
NALT asociado al tracto nasofariacutengeo
GALT asociado al tracto digestivo Tiene vasos linfaacuteticos eferentes pero
no aferentes asiacute limitar la entrada de antiacutegenos sisteacutemicos
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)
Epitelio intestinal
Laacutemina propiaPlacas de Peyer
Foliacuteculos Linfoidesaislados
Sistema inmune comuacuten de las mucosas (conecta sitios efectores con inductores)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas FUNCIONES DE LAS BARRERAS
MUCOSAS
Sitios inductores
Placas de peyer
Foliacuteculos linfoides aislados
Sitios efectores
Laacutemina propia
Epitelio intestinal
Epitelio asociado al foliacuteculo (FAE)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Cuales son las rutas de captura de antiacutegenos Ceacutelulas M Pasan los antiacutegenos intactos a los
macroacutefagos y DC
Trans-epitelial a traveacutes de las ceacutelulas dendriacuteticas Exponen dendritas a traveacutes del
epitelio hacia la luz intestinal
Transferencia a traveacutes del epitelio Pasan los antiacutegenos intactos
mecanismos poco conocidos
Milling et al Trends Immunol 2005 26349
Placas de Peyer Ceacutelulas M (por ldquomembranous or
microfold cellsrdquo) Se ubican en FAE (epitelio asociado
al foliacuteculo)
Borde en cepillo desorganizado
Escaso glicocalix y transportadores asociados con la absorcioacuten de alimentos
Son ceacutelulas epiteliales diferenciadas por influencia de factores liberados por el tejido linfoide organizado adyacente flora intestinal y linfocitos B intraepiteliales
Tiene receptores para IgA en regionAPICAL median re-entrada de IgA a traveacutes de las placas de Peyer
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS INDUCTORES
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Ceacutelulas M Secretan CCL19 y CCL20 para
promover el reclutamiento de ceacutelulas dendriacuteticas a las placas de Peyer
Expresan receptores Toll (su activacioacuten incrementa la transcitosis)
Sitio ideal para la entrada de microorganismos (Salmonella VIH priones)
Marian R Neutra and Pamela A Kozlowski Nat Rev Immunol 6 148-158 2006 David JBrayden DDT bull Volume 10 Number 17 bull September 2005 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
bull Placas de Peyerbull Ceacutelulas Mndash Ag tomados y liberados
directamente a foliacuteculos adyacentes
bull Transporte vesicular de Agbull Requiere de 10 a 15 minutos
para transportar los antiacutegenosbull Alicuotas pequentildeas de Ag
dieta = tolerancia (favorecen T CD4 supresoras productoras de TGF- supresioacuten de respuesta Th1 y cambio de isotipo a IgA)
bull Intereacutes para el desarrollo de vacunas
Milling et al Trends Immunol 200526349 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486
Invaginacioacuten basolateralcontentivo de linfocitos DC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Localizacioacuten de las DC
DC sub-epiteliales en las placas de Peyer
DC zonas de ceacutelulas T y NL mesenteacutericos
DC intraepiteliales en la laacutemina propia
DC de la lamina propia
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS
Viacutea independiente de las ceacutelulas M iquestComo diferencian las Dc entre
patoacutegenos de los que no lo son DC toman Ag de la luz intestinal sin
alterar la integridad de la mucosa
Receptores Toll auacuten no definidos u otros receptores con capacidad inhibitoria NOD2CARD5 (nucleotide-binding oligomerization
domains) encargado del reconocimiento de comensales
Adquieren Ag propios de los enterocitos en apoptosis para promover tolerancia
Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Fenotiacutepica y funcionalmente Placas de Peyer
DC CD11b+IDO+ (Indoleamine 23-dioxygenase ) productoras de IL-10 (regioacuten sub-epitelial) indutoras de Treg
DC CD8 + (regioacuten interfolicular) y CD11b-CD8 productoras de IL-12 inductoras de respuesta Th1
Lamina propia DC CD103+ inductoras de Treg
Noacutedulos linfaacuteticos Mesenteacutericos (NLM) DC CD103+ migran de la lamina
propia
Combes NRI 2008 8435
Expresan ALDHA1 (Familia 1 aldehiacutedo deshidrogenasa) media metabolismo de VitA hacia acido retinoico (RA) promueve recirculacioacuten diferencia hacia mucosas y desarrollo de Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Conexioacuten entre sitios inductores y sitios efectores
Linfocitos T activados en la mucosa expresan CCR9 y la integrina 4 7 que le permite reingresar a la mucosa por reconocer a MadCAM-1 de endotelio intestinal probablemente conducido por DC de las placas de Peyer
Sphingosine 1-phosphate (S1P) regulador del traficode linfocitos
Kiyono et al Nat Rev Immunol 2004 4699 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Ceacutelulas dendriacuteticas con antiacutegenos provenientes de comensales son retenidas en los Noacutedulos linfaacuteticos mesenteacutericos evitando su migracioacuten sisteacutemicas y prevenir respuesta sisteacutemica comensales especiacuteficos
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
DC cargadas con Ag-no patogeacutenicos migran desde PP LP o del epitelio hacia los NLM
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Ceacutelulas Dendriacuteticas
Inducen la respuesta supresora controlada por las ceacutelulas epiteliales intestinales a traveacutes de la liberacioacuten de linfopoyetina del estroma tiacutemico (TSLP) y mucinas
CD40
CD80
CD86
IL-12
IL-10
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
bull Ceacutelulas dendriacuteticas poco estimuladorasndash Baja expresioacuten de moleacuteculas
co-estimuladoras bull Favorecido por TGF que es
responsable del ldquoswicthrdquo o cambio de isotipo hacia IgA
bull Microambiente rico en TGF- producido tanto por celulas del estroma como por Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Co-estimulacion ICOSICOSL y PD-1PD-L conduce a la produccion de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Laacutemina propia Poblaciones CD4 y CD8
Microambiente de inmunosupresioacuten
Ceacutelulas T y macroacutefagos LP inducen proliferacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales
APC poco estimuladoras IL-10 TGF-
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
LAMINA PROPIA
Gran nuacutemero de linfocitos B activados y ceacutelulas plasmaacuteticas macroacutefagos eosinoacutefilos y mastocitos
Sitio de maduracioacuten final de las ceacutelulas plasmaacuteticas
70-90 productoras de IgA (secretan de 3 a 5g de IgA diario)
bull Ceacutelulas epiteliales intestinalesbull Son ceacutelulas no fagociacuteticas que bajo condiciones
no inflamatorias estaacuten equipadas para prevenir la invasioacuten a traveacutes del epitelio
bull Expresan receptores Toll (TLR) como sensor para la deteccioacuten de componentes de agentes infecciosos
bull Funcioacuten de APCs no profesionalesbull No expresan B71 ni B72 ICAM-1
bull Ausencia de adecuadas moleacuteculas co-estimuladoras = anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485
Artis NRI 2008 8411
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
MHC-II TCR
CD2 TCR
TCR
TCRCD8
Homeostasis
MH
C-I
IC
D5
8
Inflamacioacuten CD4+ LLP
Regulacioacuten o supresora
Respuesta homeostasis
Ag dieta obacteriano
Inflamacioacuten
Transporte paracelular
Co-estimulacioacuten
Ceacutelulas epiteliales intestinales Barrera para Ag extrantildeos
(alimentos y bacterianos)bull Pueden transportar Ag intactosbull Mantiene iacutentimo contacto con
los linfocitos T intraepiteliales y laacutemina propia Proyecciones basolaterales
contactan con linfocitos T de la laacutemina propia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Artis NRI 2008 8411
Ceacutelulas epiteliales intestinales
Liberan defensinas
Producen y modulan la expresioacuten de citokinas
Liberan IL-1 IL-1 antagonista IL-1R IL-6 IL-8 MCP-1 TNF- IGF-II GM-CSF TGF- TGF- 1-3
-Quemokinas que atraen neutroacutefilos (durante el proceso inflamatorio)
Expresan IDO cyclooxygenase-2 y prostaglandina E2
IL-7 papel en la ontogenia extratiacutemica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Artis NRI 2008 8411
T
Fac Crecimiento
SCF
IL-7
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Citokinas
Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
EPITELIO INTESTINAL
Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)
Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas
NOD2CARD5 (nucleotide-binding
oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2
Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis
Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732
TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)
TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)
Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo
Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)
Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal
40 son TCR
Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T
Linfocitos T CD8
Celulas NK
T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Caracteriacutesticas de la IgA
Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento
Abunda en las secreciones
En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica
Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas (SIM)ObjetivosDescribir los componentes del sistema inmune
comuacuten de las mucosas
Definir sus funciones
Detallar los sitios inductores y los sitios efectores
Detallar las funciones de cada uno de sus componentes
Describir las funciones de la IgA de las secreciones como uno de los principales componentes efectores del sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas FUNCIONES DE LAS BARRERAS MUCOSAS
Funciones principales Transporte de macromoleacuteculas
Absorcioacuten
Funcioacuten secretora y de barrera (primera barrera fiacutesica e inmune) es la principal puerta de entrada de microorganismos
Mucinas defensinas e IgAs
Exclusioacuten de antiacutegenos
Prevenir la colonizacioacuten por microorganismos potencialmente patoacutegenos
Prevenir la captura de Ag no degradados (2500 kg de proteiacutenas)
Uniones entre las ceacutelulas epiteliales no permite el paso de peacuteptidos y macromoleacuteculas antigeacutenicas (hasta 2 kDa de tamantildeo)
Una respuesta no controlada del SIM conduce a alergias hipersensibilidad e inflamacioacuten
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Funciones principales
Prevenir el desarrollo de respuesta inflamatoria frente a los antiacutegenos provenientes de la dieta y flora intestinal
Responsable de mediar la relacioacuten simbioacutetica entre los microorganismos comensales y el hospedador Superficie de 400m2 (intestino humano)
Expuesto constantemente a millones de antiacutegenos dieta alimentos y flora bacteriana (1014 microorganismos residentes 500-1000 especies diferentes)
Promover la tolerancia es su OBJETIVO PRINCIPAL
Sistema inmune comuacuten de las mucosas ELEMENTOS QUE LO FORMAN
Tracto respiratorio
Tracto genitourinario
Tracto Gastrointestinal Epitelio
Laacutemina propia
Placas de Peyer (tejidos linfoides organizados) Las amiacutegdalas fariacutengeas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
BALT asociado al tracto respiratorio
NALT asociado al tracto nasofariacutengeo
GALT asociado al tracto digestivo Tiene vasos linfaacuteticos eferentes pero
no aferentes asiacute limitar la entrada de antiacutegenos sisteacutemicos
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)
Epitelio intestinal
Laacutemina propiaPlacas de Peyer
Foliacuteculos Linfoidesaislados
Sistema inmune comuacuten de las mucosas (conecta sitios efectores con inductores)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas FUNCIONES DE LAS BARRERAS
MUCOSAS
Sitios inductores
Placas de peyer
Foliacuteculos linfoides aislados
Sitios efectores
Laacutemina propia
Epitelio intestinal
Epitelio asociado al foliacuteculo (FAE)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Cuales son las rutas de captura de antiacutegenos Ceacutelulas M Pasan los antiacutegenos intactos a los
macroacutefagos y DC
Trans-epitelial a traveacutes de las ceacutelulas dendriacuteticas Exponen dendritas a traveacutes del
epitelio hacia la luz intestinal
Transferencia a traveacutes del epitelio Pasan los antiacutegenos intactos
mecanismos poco conocidos
Milling et al Trends Immunol 2005 26349
Placas de Peyer Ceacutelulas M (por ldquomembranous or
microfold cellsrdquo) Se ubican en FAE (epitelio asociado
al foliacuteculo)
Borde en cepillo desorganizado
Escaso glicocalix y transportadores asociados con la absorcioacuten de alimentos
Son ceacutelulas epiteliales diferenciadas por influencia de factores liberados por el tejido linfoide organizado adyacente flora intestinal y linfocitos B intraepiteliales
Tiene receptores para IgA en regionAPICAL median re-entrada de IgA a traveacutes de las placas de Peyer
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS INDUCTORES
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Ceacutelulas M Secretan CCL19 y CCL20 para
promover el reclutamiento de ceacutelulas dendriacuteticas a las placas de Peyer
Expresan receptores Toll (su activacioacuten incrementa la transcitosis)
Sitio ideal para la entrada de microorganismos (Salmonella VIH priones)
Marian R Neutra and Pamela A Kozlowski Nat Rev Immunol 6 148-158 2006 David JBrayden DDT bull Volume 10 Number 17 bull September 2005 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
bull Placas de Peyerbull Ceacutelulas Mndash Ag tomados y liberados
directamente a foliacuteculos adyacentes
bull Transporte vesicular de Agbull Requiere de 10 a 15 minutos
para transportar los antiacutegenosbull Alicuotas pequentildeas de Ag
dieta = tolerancia (favorecen T CD4 supresoras productoras de TGF- supresioacuten de respuesta Th1 y cambio de isotipo a IgA)
bull Intereacutes para el desarrollo de vacunas
Milling et al Trends Immunol 200526349 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486
Invaginacioacuten basolateralcontentivo de linfocitos DC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Localizacioacuten de las DC
DC sub-epiteliales en las placas de Peyer
DC zonas de ceacutelulas T y NL mesenteacutericos
DC intraepiteliales en la laacutemina propia
DC de la lamina propia
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS
Viacutea independiente de las ceacutelulas M iquestComo diferencian las Dc entre
patoacutegenos de los que no lo son DC toman Ag de la luz intestinal sin
alterar la integridad de la mucosa
Receptores Toll auacuten no definidos u otros receptores con capacidad inhibitoria NOD2CARD5 (nucleotide-binding oligomerization
domains) encargado del reconocimiento de comensales
Adquieren Ag propios de los enterocitos en apoptosis para promover tolerancia
Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Fenotiacutepica y funcionalmente Placas de Peyer
DC CD11b+IDO+ (Indoleamine 23-dioxygenase ) productoras de IL-10 (regioacuten sub-epitelial) indutoras de Treg
DC CD8 + (regioacuten interfolicular) y CD11b-CD8 productoras de IL-12 inductoras de respuesta Th1
Lamina propia DC CD103+ inductoras de Treg
Noacutedulos linfaacuteticos Mesenteacutericos (NLM) DC CD103+ migran de la lamina
propia
Combes NRI 2008 8435
Expresan ALDHA1 (Familia 1 aldehiacutedo deshidrogenasa) media metabolismo de VitA hacia acido retinoico (RA) promueve recirculacioacuten diferencia hacia mucosas y desarrollo de Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Conexioacuten entre sitios inductores y sitios efectores
Linfocitos T activados en la mucosa expresan CCR9 y la integrina 4 7 que le permite reingresar a la mucosa por reconocer a MadCAM-1 de endotelio intestinal probablemente conducido por DC de las placas de Peyer
Sphingosine 1-phosphate (S1P) regulador del traficode linfocitos
Kiyono et al Nat Rev Immunol 2004 4699 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Ceacutelulas dendriacuteticas con antiacutegenos provenientes de comensales son retenidas en los Noacutedulos linfaacuteticos mesenteacutericos evitando su migracioacuten sisteacutemicas y prevenir respuesta sisteacutemica comensales especiacuteficos
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
DC cargadas con Ag-no patogeacutenicos migran desde PP LP o del epitelio hacia los NLM
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Ceacutelulas Dendriacuteticas
Inducen la respuesta supresora controlada por las ceacutelulas epiteliales intestinales a traveacutes de la liberacioacuten de linfopoyetina del estroma tiacutemico (TSLP) y mucinas
CD40
CD80
CD86
IL-12
IL-10
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
bull Ceacutelulas dendriacuteticas poco estimuladorasndash Baja expresioacuten de moleacuteculas
co-estimuladoras bull Favorecido por TGF que es
responsable del ldquoswicthrdquo o cambio de isotipo hacia IgA
bull Microambiente rico en TGF- producido tanto por celulas del estroma como por Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Co-estimulacion ICOSICOSL y PD-1PD-L conduce a la produccion de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Laacutemina propia Poblaciones CD4 y CD8
Microambiente de inmunosupresioacuten
Ceacutelulas T y macroacutefagos LP inducen proliferacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales
APC poco estimuladoras IL-10 TGF-
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
LAMINA PROPIA
Gran nuacutemero de linfocitos B activados y ceacutelulas plasmaacuteticas macroacutefagos eosinoacutefilos y mastocitos
Sitio de maduracioacuten final de las ceacutelulas plasmaacuteticas
70-90 productoras de IgA (secretan de 3 a 5g de IgA diario)
bull Ceacutelulas epiteliales intestinalesbull Son ceacutelulas no fagociacuteticas que bajo condiciones
no inflamatorias estaacuten equipadas para prevenir la invasioacuten a traveacutes del epitelio
bull Expresan receptores Toll (TLR) como sensor para la deteccioacuten de componentes de agentes infecciosos
bull Funcioacuten de APCs no profesionalesbull No expresan B71 ni B72 ICAM-1
bull Ausencia de adecuadas moleacuteculas co-estimuladoras = anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485
Artis NRI 2008 8411
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
MHC-II TCR
CD2 TCR
TCR
TCRCD8
Homeostasis
MH
C-I
IC
D5
8
Inflamacioacuten CD4+ LLP
Regulacioacuten o supresora
Respuesta homeostasis
Ag dieta obacteriano
Inflamacioacuten
Transporte paracelular
Co-estimulacioacuten
Ceacutelulas epiteliales intestinales Barrera para Ag extrantildeos
(alimentos y bacterianos)bull Pueden transportar Ag intactosbull Mantiene iacutentimo contacto con
los linfocitos T intraepiteliales y laacutemina propia Proyecciones basolaterales
contactan con linfocitos T de la laacutemina propia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Artis NRI 2008 8411
Ceacutelulas epiteliales intestinales
Liberan defensinas
Producen y modulan la expresioacuten de citokinas
Liberan IL-1 IL-1 antagonista IL-1R IL-6 IL-8 MCP-1 TNF- IGF-II GM-CSF TGF- TGF- 1-3
-Quemokinas que atraen neutroacutefilos (durante el proceso inflamatorio)
Expresan IDO cyclooxygenase-2 y prostaglandina E2
IL-7 papel en la ontogenia extratiacutemica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Artis NRI 2008 8411
T
Fac Crecimiento
SCF
IL-7
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Citokinas
Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
EPITELIO INTESTINAL
Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)
Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas
NOD2CARD5 (nucleotide-binding
oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2
Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis
Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732
TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)
TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)
Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo
Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)
Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal
40 son TCR
Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T
Linfocitos T CD8
Celulas NK
T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Caracteriacutesticas de la IgA
Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento
Abunda en las secreciones
En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica
Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas FUNCIONES DE LAS BARRERAS MUCOSAS
Funciones principales Transporte de macromoleacuteculas
Absorcioacuten
Funcioacuten secretora y de barrera (primera barrera fiacutesica e inmune) es la principal puerta de entrada de microorganismos
Mucinas defensinas e IgAs
Exclusioacuten de antiacutegenos
Prevenir la colonizacioacuten por microorganismos potencialmente patoacutegenos
Prevenir la captura de Ag no degradados (2500 kg de proteiacutenas)
Uniones entre las ceacutelulas epiteliales no permite el paso de peacuteptidos y macromoleacuteculas antigeacutenicas (hasta 2 kDa de tamantildeo)
Una respuesta no controlada del SIM conduce a alergias hipersensibilidad e inflamacioacuten
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Funciones principales
Prevenir el desarrollo de respuesta inflamatoria frente a los antiacutegenos provenientes de la dieta y flora intestinal
Responsable de mediar la relacioacuten simbioacutetica entre los microorganismos comensales y el hospedador Superficie de 400m2 (intestino humano)
Expuesto constantemente a millones de antiacutegenos dieta alimentos y flora bacteriana (1014 microorganismos residentes 500-1000 especies diferentes)
Promover la tolerancia es su OBJETIVO PRINCIPAL
Sistema inmune comuacuten de las mucosas ELEMENTOS QUE LO FORMAN
Tracto respiratorio
Tracto genitourinario
Tracto Gastrointestinal Epitelio
Laacutemina propia
Placas de Peyer (tejidos linfoides organizados) Las amiacutegdalas fariacutengeas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
BALT asociado al tracto respiratorio
NALT asociado al tracto nasofariacutengeo
GALT asociado al tracto digestivo Tiene vasos linfaacuteticos eferentes pero
no aferentes asiacute limitar la entrada de antiacutegenos sisteacutemicos
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)
Epitelio intestinal
Laacutemina propiaPlacas de Peyer
Foliacuteculos Linfoidesaislados
Sistema inmune comuacuten de las mucosas (conecta sitios efectores con inductores)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas FUNCIONES DE LAS BARRERAS
MUCOSAS
Sitios inductores
Placas de peyer
Foliacuteculos linfoides aislados
Sitios efectores
Laacutemina propia
Epitelio intestinal
Epitelio asociado al foliacuteculo (FAE)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Cuales son las rutas de captura de antiacutegenos Ceacutelulas M Pasan los antiacutegenos intactos a los
macroacutefagos y DC
Trans-epitelial a traveacutes de las ceacutelulas dendriacuteticas Exponen dendritas a traveacutes del
epitelio hacia la luz intestinal
Transferencia a traveacutes del epitelio Pasan los antiacutegenos intactos
mecanismos poco conocidos
Milling et al Trends Immunol 2005 26349
Placas de Peyer Ceacutelulas M (por ldquomembranous or
microfold cellsrdquo) Se ubican en FAE (epitelio asociado
al foliacuteculo)
Borde en cepillo desorganizado
Escaso glicocalix y transportadores asociados con la absorcioacuten de alimentos
Son ceacutelulas epiteliales diferenciadas por influencia de factores liberados por el tejido linfoide organizado adyacente flora intestinal y linfocitos B intraepiteliales
Tiene receptores para IgA en regionAPICAL median re-entrada de IgA a traveacutes de las placas de Peyer
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS INDUCTORES
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Ceacutelulas M Secretan CCL19 y CCL20 para
promover el reclutamiento de ceacutelulas dendriacuteticas a las placas de Peyer
Expresan receptores Toll (su activacioacuten incrementa la transcitosis)
Sitio ideal para la entrada de microorganismos (Salmonella VIH priones)
Marian R Neutra and Pamela A Kozlowski Nat Rev Immunol 6 148-158 2006 David JBrayden DDT bull Volume 10 Number 17 bull September 2005 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
bull Placas de Peyerbull Ceacutelulas Mndash Ag tomados y liberados
directamente a foliacuteculos adyacentes
bull Transporte vesicular de Agbull Requiere de 10 a 15 minutos
para transportar los antiacutegenosbull Alicuotas pequentildeas de Ag
dieta = tolerancia (favorecen T CD4 supresoras productoras de TGF- supresioacuten de respuesta Th1 y cambio de isotipo a IgA)
bull Intereacutes para el desarrollo de vacunas
Milling et al Trends Immunol 200526349 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486
Invaginacioacuten basolateralcontentivo de linfocitos DC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Localizacioacuten de las DC
DC sub-epiteliales en las placas de Peyer
DC zonas de ceacutelulas T y NL mesenteacutericos
DC intraepiteliales en la laacutemina propia
DC de la lamina propia
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS
Viacutea independiente de las ceacutelulas M iquestComo diferencian las Dc entre
patoacutegenos de los que no lo son DC toman Ag de la luz intestinal sin
alterar la integridad de la mucosa
Receptores Toll auacuten no definidos u otros receptores con capacidad inhibitoria NOD2CARD5 (nucleotide-binding oligomerization
domains) encargado del reconocimiento de comensales
Adquieren Ag propios de los enterocitos en apoptosis para promover tolerancia
Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Fenotiacutepica y funcionalmente Placas de Peyer
DC CD11b+IDO+ (Indoleamine 23-dioxygenase ) productoras de IL-10 (regioacuten sub-epitelial) indutoras de Treg
DC CD8 + (regioacuten interfolicular) y CD11b-CD8 productoras de IL-12 inductoras de respuesta Th1
Lamina propia DC CD103+ inductoras de Treg
Noacutedulos linfaacuteticos Mesenteacutericos (NLM) DC CD103+ migran de la lamina
propia
Combes NRI 2008 8435
Expresan ALDHA1 (Familia 1 aldehiacutedo deshidrogenasa) media metabolismo de VitA hacia acido retinoico (RA) promueve recirculacioacuten diferencia hacia mucosas y desarrollo de Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Conexioacuten entre sitios inductores y sitios efectores
Linfocitos T activados en la mucosa expresan CCR9 y la integrina 4 7 que le permite reingresar a la mucosa por reconocer a MadCAM-1 de endotelio intestinal probablemente conducido por DC de las placas de Peyer
Sphingosine 1-phosphate (S1P) regulador del traficode linfocitos
Kiyono et al Nat Rev Immunol 2004 4699 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Ceacutelulas dendriacuteticas con antiacutegenos provenientes de comensales son retenidas en los Noacutedulos linfaacuteticos mesenteacutericos evitando su migracioacuten sisteacutemicas y prevenir respuesta sisteacutemica comensales especiacuteficos
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
DC cargadas con Ag-no patogeacutenicos migran desde PP LP o del epitelio hacia los NLM
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Ceacutelulas Dendriacuteticas
Inducen la respuesta supresora controlada por las ceacutelulas epiteliales intestinales a traveacutes de la liberacioacuten de linfopoyetina del estroma tiacutemico (TSLP) y mucinas
CD40
CD80
CD86
IL-12
IL-10
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
bull Ceacutelulas dendriacuteticas poco estimuladorasndash Baja expresioacuten de moleacuteculas
co-estimuladoras bull Favorecido por TGF que es
responsable del ldquoswicthrdquo o cambio de isotipo hacia IgA
bull Microambiente rico en TGF- producido tanto por celulas del estroma como por Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Co-estimulacion ICOSICOSL y PD-1PD-L conduce a la produccion de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Laacutemina propia Poblaciones CD4 y CD8
Microambiente de inmunosupresioacuten
Ceacutelulas T y macroacutefagos LP inducen proliferacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales
APC poco estimuladoras IL-10 TGF-
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
LAMINA PROPIA
Gran nuacutemero de linfocitos B activados y ceacutelulas plasmaacuteticas macroacutefagos eosinoacutefilos y mastocitos
Sitio de maduracioacuten final de las ceacutelulas plasmaacuteticas
70-90 productoras de IgA (secretan de 3 a 5g de IgA diario)
bull Ceacutelulas epiteliales intestinalesbull Son ceacutelulas no fagociacuteticas que bajo condiciones
no inflamatorias estaacuten equipadas para prevenir la invasioacuten a traveacutes del epitelio
bull Expresan receptores Toll (TLR) como sensor para la deteccioacuten de componentes de agentes infecciosos
bull Funcioacuten de APCs no profesionalesbull No expresan B71 ni B72 ICAM-1
bull Ausencia de adecuadas moleacuteculas co-estimuladoras = anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485
Artis NRI 2008 8411
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
MHC-II TCR
CD2 TCR
TCR
TCRCD8
Homeostasis
MH
C-I
IC
D5
8
Inflamacioacuten CD4+ LLP
Regulacioacuten o supresora
Respuesta homeostasis
Ag dieta obacteriano
Inflamacioacuten
Transporte paracelular
Co-estimulacioacuten
Ceacutelulas epiteliales intestinales Barrera para Ag extrantildeos
(alimentos y bacterianos)bull Pueden transportar Ag intactosbull Mantiene iacutentimo contacto con
los linfocitos T intraepiteliales y laacutemina propia Proyecciones basolaterales
contactan con linfocitos T de la laacutemina propia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Artis NRI 2008 8411
Ceacutelulas epiteliales intestinales
Liberan defensinas
Producen y modulan la expresioacuten de citokinas
Liberan IL-1 IL-1 antagonista IL-1R IL-6 IL-8 MCP-1 TNF- IGF-II GM-CSF TGF- TGF- 1-3
-Quemokinas que atraen neutroacutefilos (durante el proceso inflamatorio)
Expresan IDO cyclooxygenase-2 y prostaglandina E2
IL-7 papel en la ontogenia extratiacutemica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Artis NRI 2008 8411
T
Fac Crecimiento
SCF
IL-7
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Citokinas
Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
EPITELIO INTESTINAL
Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)
Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas
NOD2CARD5 (nucleotide-binding
oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2
Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis
Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732
TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)
TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)
Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo
Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)
Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal
40 son TCR
Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T
Linfocitos T CD8
Celulas NK
T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Caracteriacutesticas de la IgA
Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento
Abunda en las secreciones
En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica
Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Funciones principales
Prevenir el desarrollo de respuesta inflamatoria frente a los antiacutegenos provenientes de la dieta y flora intestinal
Responsable de mediar la relacioacuten simbioacutetica entre los microorganismos comensales y el hospedador Superficie de 400m2 (intestino humano)
Expuesto constantemente a millones de antiacutegenos dieta alimentos y flora bacteriana (1014 microorganismos residentes 500-1000 especies diferentes)
Promover la tolerancia es su OBJETIVO PRINCIPAL
Sistema inmune comuacuten de las mucosas ELEMENTOS QUE LO FORMAN
Tracto respiratorio
Tracto genitourinario
Tracto Gastrointestinal Epitelio
Laacutemina propia
Placas de Peyer (tejidos linfoides organizados) Las amiacutegdalas fariacutengeas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
BALT asociado al tracto respiratorio
NALT asociado al tracto nasofariacutengeo
GALT asociado al tracto digestivo Tiene vasos linfaacuteticos eferentes pero
no aferentes asiacute limitar la entrada de antiacutegenos sisteacutemicos
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)
Epitelio intestinal
Laacutemina propiaPlacas de Peyer
Foliacuteculos Linfoidesaislados
Sistema inmune comuacuten de las mucosas (conecta sitios efectores con inductores)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas FUNCIONES DE LAS BARRERAS
MUCOSAS
Sitios inductores
Placas de peyer
Foliacuteculos linfoides aislados
Sitios efectores
Laacutemina propia
Epitelio intestinal
Epitelio asociado al foliacuteculo (FAE)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Cuales son las rutas de captura de antiacutegenos Ceacutelulas M Pasan los antiacutegenos intactos a los
macroacutefagos y DC
Trans-epitelial a traveacutes de las ceacutelulas dendriacuteticas Exponen dendritas a traveacutes del
epitelio hacia la luz intestinal
Transferencia a traveacutes del epitelio Pasan los antiacutegenos intactos
mecanismos poco conocidos
Milling et al Trends Immunol 2005 26349
Placas de Peyer Ceacutelulas M (por ldquomembranous or
microfold cellsrdquo) Se ubican en FAE (epitelio asociado
al foliacuteculo)
Borde en cepillo desorganizado
Escaso glicocalix y transportadores asociados con la absorcioacuten de alimentos
Son ceacutelulas epiteliales diferenciadas por influencia de factores liberados por el tejido linfoide organizado adyacente flora intestinal y linfocitos B intraepiteliales
Tiene receptores para IgA en regionAPICAL median re-entrada de IgA a traveacutes de las placas de Peyer
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS INDUCTORES
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Ceacutelulas M Secretan CCL19 y CCL20 para
promover el reclutamiento de ceacutelulas dendriacuteticas a las placas de Peyer
Expresan receptores Toll (su activacioacuten incrementa la transcitosis)
Sitio ideal para la entrada de microorganismos (Salmonella VIH priones)
Marian R Neutra and Pamela A Kozlowski Nat Rev Immunol 6 148-158 2006 David JBrayden DDT bull Volume 10 Number 17 bull September 2005 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
bull Placas de Peyerbull Ceacutelulas Mndash Ag tomados y liberados
directamente a foliacuteculos adyacentes
bull Transporte vesicular de Agbull Requiere de 10 a 15 minutos
para transportar los antiacutegenosbull Alicuotas pequentildeas de Ag
dieta = tolerancia (favorecen T CD4 supresoras productoras de TGF- supresioacuten de respuesta Th1 y cambio de isotipo a IgA)
bull Intereacutes para el desarrollo de vacunas
Milling et al Trends Immunol 200526349 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486
Invaginacioacuten basolateralcontentivo de linfocitos DC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Localizacioacuten de las DC
DC sub-epiteliales en las placas de Peyer
DC zonas de ceacutelulas T y NL mesenteacutericos
DC intraepiteliales en la laacutemina propia
DC de la lamina propia
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS
Viacutea independiente de las ceacutelulas M iquestComo diferencian las Dc entre
patoacutegenos de los que no lo son DC toman Ag de la luz intestinal sin
alterar la integridad de la mucosa
Receptores Toll auacuten no definidos u otros receptores con capacidad inhibitoria NOD2CARD5 (nucleotide-binding oligomerization
domains) encargado del reconocimiento de comensales
Adquieren Ag propios de los enterocitos en apoptosis para promover tolerancia
Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Fenotiacutepica y funcionalmente Placas de Peyer
DC CD11b+IDO+ (Indoleamine 23-dioxygenase ) productoras de IL-10 (regioacuten sub-epitelial) indutoras de Treg
DC CD8 + (regioacuten interfolicular) y CD11b-CD8 productoras de IL-12 inductoras de respuesta Th1
Lamina propia DC CD103+ inductoras de Treg
Noacutedulos linfaacuteticos Mesenteacutericos (NLM) DC CD103+ migran de la lamina
propia
Combes NRI 2008 8435
Expresan ALDHA1 (Familia 1 aldehiacutedo deshidrogenasa) media metabolismo de VitA hacia acido retinoico (RA) promueve recirculacioacuten diferencia hacia mucosas y desarrollo de Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Conexioacuten entre sitios inductores y sitios efectores
Linfocitos T activados en la mucosa expresan CCR9 y la integrina 4 7 que le permite reingresar a la mucosa por reconocer a MadCAM-1 de endotelio intestinal probablemente conducido por DC de las placas de Peyer
Sphingosine 1-phosphate (S1P) regulador del traficode linfocitos
Kiyono et al Nat Rev Immunol 2004 4699 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Ceacutelulas dendriacuteticas con antiacutegenos provenientes de comensales son retenidas en los Noacutedulos linfaacuteticos mesenteacutericos evitando su migracioacuten sisteacutemicas y prevenir respuesta sisteacutemica comensales especiacuteficos
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
DC cargadas con Ag-no patogeacutenicos migran desde PP LP o del epitelio hacia los NLM
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Ceacutelulas Dendriacuteticas
Inducen la respuesta supresora controlada por las ceacutelulas epiteliales intestinales a traveacutes de la liberacioacuten de linfopoyetina del estroma tiacutemico (TSLP) y mucinas
CD40
CD80
CD86
IL-12
IL-10
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
bull Ceacutelulas dendriacuteticas poco estimuladorasndash Baja expresioacuten de moleacuteculas
co-estimuladoras bull Favorecido por TGF que es
responsable del ldquoswicthrdquo o cambio de isotipo hacia IgA
bull Microambiente rico en TGF- producido tanto por celulas del estroma como por Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Co-estimulacion ICOSICOSL y PD-1PD-L conduce a la produccion de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Laacutemina propia Poblaciones CD4 y CD8
Microambiente de inmunosupresioacuten
Ceacutelulas T y macroacutefagos LP inducen proliferacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales
APC poco estimuladoras IL-10 TGF-
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
LAMINA PROPIA
Gran nuacutemero de linfocitos B activados y ceacutelulas plasmaacuteticas macroacutefagos eosinoacutefilos y mastocitos
Sitio de maduracioacuten final de las ceacutelulas plasmaacuteticas
70-90 productoras de IgA (secretan de 3 a 5g de IgA diario)
bull Ceacutelulas epiteliales intestinalesbull Son ceacutelulas no fagociacuteticas que bajo condiciones
no inflamatorias estaacuten equipadas para prevenir la invasioacuten a traveacutes del epitelio
bull Expresan receptores Toll (TLR) como sensor para la deteccioacuten de componentes de agentes infecciosos
bull Funcioacuten de APCs no profesionalesbull No expresan B71 ni B72 ICAM-1
bull Ausencia de adecuadas moleacuteculas co-estimuladoras = anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485
Artis NRI 2008 8411
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
MHC-II TCR
CD2 TCR
TCR
TCRCD8
Homeostasis
MH
C-I
IC
D5
8
Inflamacioacuten CD4+ LLP
Regulacioacuten o supresora
Respuesta homeostasis
Ag dieta obacteriano
Inflamacioacuten
Transporte paracelular
Co-estimulacioacuten
Ceacutelulas epiteliales intestinales Barrera para Ag extrantildeos
(alimentos y bacterianos)bull Pueden transportar Ag intactosbull Mantiene iacutentimo contacto con
los linfocitos T intraepiteliales y laacutemina propia Proyecciones basolaterales
contactan con linfocitos T de la laacutemina propia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Artis NRI 2008 8411
Ceacutelulas epiteliales intestinales
Liberan defensinas
Producen y modulan la expresioacuten de citokinas
Liberan IL-1 IL-1 antagonista IL-1R IL-6 IL-8 MCP-1 TNF- IGF-II GM-CSF TGF- TGF- 1-3
-Quemokinas que atraen neutroacutefilos (durante el proceso inflamatorio)
Expresan IDO cyclooxygenase-2 y prostaglandina E2
IL-7 papel en la ontogenia extratiacutemica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Artis NRI 2008 8411
T
Fac Crecimiento
SCF
IL-7
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Citokinas
Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
EPITELIO INTESTINAL
Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)
Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas
NOD2CARD5 (nucleotide-binding
oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2
Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis
Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732
TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)
TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)
Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo
Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)
Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal
40 son TCR
Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T
Linfocitos T CD8
Celulas NK
T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Caracteriacutesticas de la IgA
Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento
Abunda en las secreciones
En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica
Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas ELEMENTOS QUE LO FORMAN
Tracto respiratorio
Tracto genitourinario
Tracto Gastrointestinal Epitelio
Laacutemina propia
Placas de Peyer (tejidos linfoides organizados) Las amiacutegdalas fariacutengeas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
BALT asociado al tracto respiratorio
NALT asociado al tracto nasofariacutengeo
GALT asociado al tracto digestivo Tiene vasos linfaacuteticos eferentes pero
no aferentes asiacute limitar la entrada de antiacutegenos sisteacutemicos
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)
Epitelio intestinal
Laacutemina propiaPlacas de Peyer
Foliacuteculos Linfoidesaislados
Sistema inmune comuacuten de las mucosas (conecta sitios efectores con inductores)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas FUNCIONES DE LAS BARRERAS
MUCOSAS
Sitios inductores
Placas de peyer
Foliacuteculos linfoides aislados
Sitios efectores
Laacutemina propia
Epitelio intestinal
Epitelio asociado al foliacuteculo (FAE)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Cuales son las rutas de captura de antiacutegenos Ceacutelulas M Pasan los antiacutegenos intactos a los
macroacutefagos y DC
Trans-epitelial a traveacutes de las ceacutelulas dendriacuteticas Exponen dendritas a traveacutes del
epitelio hacia la luz intestinal
Transferencia a traveacutes del epitelio Pasan los antiacutegenos intactos
mecanismos poco conocidos
Milling et al Trends Immunol 2005 26349
Placas de Peyer Ceacutelulas M (por ldquomembranous or
microfold cellsrdquo) Se ubican en FAE (epitelio asociado
al foliacuteculo)
Borde en cepillo desorganizado
Escaso glicocalix y transportadores asociados con la absorcioacuten de alimentos
Son ceacutelulas epiteliales diferenciadas por influencia de factores liberados por el tejido linfoide organizado adyacente flora intestinal y linfocitos B intraepiteliales
Tiene receptores para IgA en regionAPICAL median re-entrada de IgA a traveacutes de las placas de Peyer
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS INDUCTORES
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Ceacutelulas M Secretan CCL19 y CCL20 para
promover el reclutamiento de ceacutelulas dendriacuteticas a las placas de Peyer
Expresan receptores Toll (su activacioacuten incrementa la transcitosis)
Sitio ideal para la entrada de microorganismos (Salmonella VIH priones)
Marian R Neutra and Pamela A Kozlowski Nat Rev Immunol 6 148-158 2006 David JBrayden DDT bull Volume 10 Number 17 bull September 2005 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
bull Placas de Peyerbull Ceacutelulas Mndash Ag tomados y liberados
directamente a foliacuteculos adyacentes
bull Transporte vesicular de Agbull Requiere de 10 a 15 minutos
para transportar los antiacutegenosbull Alicuotas pequentildeas de Ag
dieta = tolerancia (favorecen T CD4 supresoras productoras de TGF- supresioacuten de respuesta Th1 y cambio de isotipo a IgA)
bull Intereacutes para el desarrollo de vacunas
Milling et al Trends Immunol 200526349 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486
Invaginacioacuten basolateralcontentivo de linfocitos DC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Localizacioacuten de las DC
DC sub-epiteliales en las placas de Peyer
DC zonas de ceacutelulas T y NL mesenteacutericos
DC intraepiteliales en la laacutemina propia
DC de la lamina propia
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS
Viacutea independiente de las ceacutelulas M iquestComo diferencian las Dc entre
patoacutegenos de los que no lo son DC toman Ag de la luz intestinal sin
alterar la integridad de la mucosa
Receptores Toll auacuten no definidos u otros receptores con capacidad inhibitoria NOD2CARD5 (nucleotide-binding oligomerization
domains) encargado del reconocimiento de comensales
Adquieren Ag propios de los enterocitos en apoptosis para promover tolerancia
Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Fenotiacutepica y funcionalmente Placas de Peyer
DC CD11b+IDO+ (Indoleamine 23-dioxygenase ) productoras de IL-10 (regioacuten sub-epitelial) indutoras de Treg
DC CD8 + (regioacuten interfolicular) y CD11b-CD8 productoras de IL-12 inductoras de respuesta Th1
Lamina propia DC CD103+ inductoras de Treg
Noacutedulos linfaacuteticos Mesenteacutericos (NLM) DC CD103+ migran de la lamina
propia
Combes NRI 2008 8435
Expresan ALDHA1 (Familia 1 aldehiacutedo deshidrogenasa) media metabolismo de VitA hacia acido retinoico (RA) promueve recirculacioacuten diferencia hacia mucosas y desarrollo de Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Conexioacuten entre sitios inductores y sitios efectores
Linfocitos T activados en la mucosa expresan CCR9 y la integrina 4 7 que le permite reingresar a la mucosa por reconocer a MadCAM-1 de endotelio intestinal probablemente conducido por DC de las placas de Peyer
Sphingosine 1-phosphate (S1P) regulador del traficode linfocitos
Kiyono et al Nat Rev Immunol 2004 4699 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Ceacutelulas dendriacuteticas con antiacutegenos provenientes de comensales son retenidas en los Noacutedulos linfaacuteticos mesenteacutericos evitando su migracioacuten sisteacutemicas y prevenir respuesta sisteacutemica comensales especiacuteficos
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
DC cargadas con Ag-no patogeacutenicos migran desde PP LP o del epitelio hacia los NLM
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Ceacutelulas Dendriacuteticas
Inducen la respuesta supresora controlada por las ceacutelulas epiteliales intestinales a traveacutes de la liberacioacuten de linfopoyetina del estroma tiacutemico (TSLP) y mucinas
CD40
CD80
CD86
IL-12
IL-10
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
bull Ceacutelulas dendriacuteticas poco estimuladorasndash Baja expresioacuten de moleacuteculas
co-estimuladoras bull Favorecido por TGF que es
responsable del ldquoswicthrdquo o cambio de isotipo hacia IgA
bull Microambiente rico en TGF- producido tanto por celulas del estroma como por Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Co-estimulacion ICOSICOSL y PD-1PD-L conduce a la produccion de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Laacutemina propia Poblaciones CD4 y CD8
Microambiente de inmunosupresioacuten
Ceacutelulas T y macroacutefagos LP inducen proliferacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales
APC poco estimuladoras IL-10 TGF-
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
LAMINA PROPIA
Gran nuacutemero de linfocitos B activados y ceacutelulas plasmaacuteticas macroacutefagos eosinoacutefilos y mastocitos
Sitio de maduracioacuten final de las ceacutelulas plasmaacuteticas
70-90 productoras de IgA (secretan de 3 a 5g de IgA diario)
bull Ceacutelulas epiteliales intestinalesbull Son ceacutelulas no fagociacuteticas que bajo condiciones
no inflamatorias estaacuten equipadas para prevenir la invasioacuten a traveacutes del epitelio
bull Expresan receptores Toll (TLR) como sensor para la deteccioacuten de componentes de agentes infecciosos
bull Funcioacuten de APCs no profesionalesbull No expresan B71 ni B72 ICAM-1
bull Ausencia de adecuadas moleacuteculas co-estimuladoras = anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485
Artis NRI 2008 8411
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
MHC-II TCR
CD2 TCR
TCR
TCRCD8
Homeostasis
MH
C-I
IC
D5
8
Inflamacioacuten CD4+ LLP
Regulacioacuten o supresora
Respuesta homeostasis
Ag dieta obacteriano
Inflamacioacuten
Transporte paracelular
Co-estimulacioacuten
Ceacutelulas epiteliales intestinales Barrera para Ag extrantildeos
(alimentos y bacterianos)bull Pueden transportar Ag intactosbull Mantiene iacutentimo contacto con
los linfocitos T intraepiteliales y laacutemina propia Proyecciones basolaterales
contactan con linfocitos T de la laacutemina propia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Artis NRI 2008 8411
Ceacutelulas epiteliales intestinales
Liberan defensinas
Producen y modulan la expresioacuten de citokinas
Liberan IL-1 IL-1 antagonista IL-1R IL-6 IL-8 MCP-1 TNF- IGF-II GM-CSF TGF- TGF- 1-3
-Quemokinas que atraen neutroacutefilos (durante el proceso inflamatorio)
Expresan IDO cyclooxygenase-2 y prostaglandina E2
IL-7 papel en la ontogenia extratiacutemica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Artis NRI 2008 8411
T
Fac Crecimiento
SCF
IL-7
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Citokinas
Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
EPITELIO INTESTINAL
Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)
Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas
NOD2CARD5 (nucleotide-binding
oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2
Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis
Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732
TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)
TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)
Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo
Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)
Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal
40 son TCR
Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T
Linfocitos T CD8
Celulas NK
T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Caracteriacutesticas de la IgA
Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento
Abunda en las secreciones
En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica
Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
BALT asociado al tracto respiratorio
NALT asociado al tracto nasofariacutengeo
GALT asociado al tracto digestivo Tiene vasos linfaacuteticos eferentes pero
no aferentes asiacute limitar la entrada de antiacutegenos sisteacutemicos
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)
Epitelio intestinal
Laacutemina propiaPlacas de Peyer
Foliacuteculos Linfoidesaislados
Sistema inmune comuacuten de las mucosas (conecta sitios efectores con inductores)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas FUNCIONES DE LAS BARRERAS
MUCOSAS
Sitios inductores
Placas de peyer
Foliacuteculos linfoides aislados
Sitios efectores
Laacutemina propia
Epitelio intestinal
Epitelio asociado al foliacuteculo (FAE)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Cuales son las rutas de captura de antiacutegenos Ceacutelulas M Pasan los antiacutegenos intactos a los
macroacutefagos y DC
Trans-epitelial a traveacutes de las ceacutelulas dendriacuteticas Exponen dendritas a traveacutes del
epitelio hacia la luz intestinal
Transferencia a traveacutes del epitelio Pasan los antiacutegenos intactos
mecanismos poco conocidos
Milling et al Trends Immunol 2005 26349
Placas de Peyer Ceacutelulas M (por ldquomembranous or
microfold cellsrdquo) Se ubican en FAE (epitelio asociado
al foliacuteculo)
Borde en cepillo desorganizado
Escaso glicocalix y transportadores asociados con la absorcioacuten de alimentos
Son ceacutelulas epiteliales diferenciadas por influencia de factores liberados por el tejido linfoide organizado adyacente flora intestinal y linfocitos B intraepiteliales
Tiene receptores para IgA en regionAPICAL median re-entrada de IgA a traveacutes de las placas de Peyer
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS INDUCTORES
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Ceacutelulas M Secretan CCL19 y CCL20 para
promover el reclutamiento de ceacutelulas dendriacuteticas a las placas de Peyer
Expresan receptores Toll (su activacioacuten incrementa la transcitosis)
Sitio ideal para la entrada de microorganismos (Salmonella VIH priones)
Marian R Neutra and Pamela A Kozlowski Nat Rev Immunol 6 148-158 2006 David JBrayden DDT bull Volume 10 Number 17 bull September 2005 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
bull Placas de Peyerbull Ceacutelulas Mndash Ag tomados y liberados
directamente a foliacuteculos adyacentes
bull Transporte vesicular de Agbull Requiere de 10 a 15 minutos
para transportar los antiacutegenosbull Alicuotas pequentildeas de Ag
dieta = tolerancia (favorecen T CD4 supresoras productoras de TGF- supresioacuten de respuesta Th1 y cambio de isotipo a IgA)
bull Intereacutes para el desarrollo de vacunas
Milling et al Trends Immunol 200526349 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486
Invaginacioacuten basolateralcontentivo de linfocitos DC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Localizacioacuten de las DC
DC sub-epiteliales en las placas de Peyer
DC zonas de ceacutelulas T y NL mesenteacutericos
DC intraepiteliales en la laacutemina propia
DC de la lamina propia
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS
Viacutea independiente de las ceacutelulas M iquestComo diferencian las Dc entre
patoacutegenos de los que no lo son DC toman Ag de la luz intestinal sin
alterar la integridad de la mucosa
Receptores Toll auacuten no definidos u otros receptores con capacidad inhibitoria NOD2CARD5 (nucleotide-binding oligomerization
domains) encargado del reconocimiento de comensales
Adquieren Ag propios de los enterocitos en apoptosis para promover tolerancia
Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Fenotiacutepica y funcionalmente Placas de Peyer
DC CD11b+IDO+ (Indoleamine 23-dioxygenase ) productoras de IL-10 (regioacuten sub-epitelial) indutoras de Treg
DC CD8 + (regioacuten interfolicular) y CD11b-CD8 productoras de IL-12 inductoras de respuesta Th1
Lamina propia DC CD103+ inductoras de Treg
Noacutedulos linfaacuteticos Mesenteacutericos (NLM) DC CD103+ migran de la lamina
propia
Combes NRI 2008 8435
Expresan ALDHA1 (Familia 1 aldehiacutedo deshidrogenasa) media metabolismo de VitA hacia acido retinoico (RA) promueve recirculacioacuten diferencia hacia mucosas y desarrollo de Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Conexioacuten entre sitios inductores y sitios efectores
Linfocitos T activados en la mucosa expresan CCR9 y la integrina 4 7 que le permite reingresar a la mucosa por reconocer a MadCAM-1 de endotelio intestinal probablemente conducido por DC de las placas de Peyer
Sphingosine 1-phosphate (S1P) regulador del traficode linfocitos
Kiyono et al Nat Rev Immunol 2004 4699 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Ceacutelulas dendriacuteticas con antiacutegenos provenientes de comensales son retenidas en los Noacutedulos linfaacuteticos mesenteacutericos evitando su migracioacuten sisteacutemicas y prevenir respuesta sisteacutemica comensales especiacuteficos
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
DC cargadas con Ag-no patogeacutenicos migran desde PP LP o del epitelio hacia los NLM
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Ceacutelulas Dendriacuteticas
Inducen la respuesta supresora controlada por las ceacutelulas epiteliales intestinales a traveacutes de la liberacioacuten de linfopoyetina del estroma tiacutemico (TSLP) y mucinas
CD40
CD80
CD86
IL-12
IL-10
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
bull Ceacutelulas dendriacuteticas poco estimuladorasndash Baja expresioacuten de moleacuteculas
co-estimuladoras bull Favorecido por TGF que es
responsable del ldquoswicthrdquo o cambio de isotipo hacia IgA
bull Microambiente rico en TGF- producido tanto por celulas del estroma como por Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Co-estimulacion ICOSICOSL y PD-1PD-L conduce a la produccion de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Laacutemina propia Poblaciones CD4 y CD8
Microambiente de inmunosupresioacuten
Ceacutelulas T y macroacutefagos LP inducen proliferacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales
APC poco estimuladoras IL-10 TGF-
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
LAMINA PROPIA
Gran nuacutemero de linfocitos B activados y ceacutelulas plasmaacuteticas macroacutefagos eosinoacutefilos y mastocitos
Sitio de maduracioacuten final de las ceacutelulas plasmaacuteticas
70-90 productoras de IgA (secretan de 3 a 5g de IgA diario)
bull Ceacutelulas epiteliales intestinalesbull Son ceacutelulas no fagociacuteticas que bajo condiciones
no inflamatorias estaacuten equipadas para prevenir la invasioacuten a traveacutes del epitelio
bull Expresan receptores Toll (TLR) como sensor para la deteccioacuten de componentes de agentes infecciosos
bull Funcioacuten de APCs no profesionalesbull No expresan B71 ni B72 ICAM-1
bull Ausencia de adecuadas moleacuteculas co-estimuladoras = anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485
Artis NRI 2008 8411
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
MHC-II TCR
CD2 TCR
TCR
TCRCD8
Homeostasis
MH
C-I
IC
D5
8
Inflamacioacuten CD4+ LLP
Regulacioacuten o supresora
Respuesta homeostasis
Ag dieta obacteriano
Inflamacioacuten
Transporte paracelular
Co-estimulacioacuten
Ceacutelulas epiteliales intestinales Barrera para Ag extrantildeos
(alimentos y bacterianos)bull Pueden transportar Ag intactosbull Mantiene iacutentimo contacto con
los linfocitos T intraepiteliales y laacutemina propia Proyecciones basolaterales
contactan con linfocitos T de la laacutemina propia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Artis NRI 2008 8411
Ceacutelulas epiteliales intestinales
Liberan defensinas
Producen y modulan la expresioacuten de citokinas
Liberan IL-1 IL-1 antagonista IL-1R IL-6 IL-8 MCP-1 TNF- IGF-II GM-CSF TGF- TGF- 1-3
-Quemokinas que atraen neutroacutefilos (durante el proceso inflamatorio)
Expresan IDO cyclooxygenase-2 y prostaglandina E2
IL-7 papel en la ontogenia extratiacutemica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Artis NRI 2008 8411
T
Fac Crecimiento
SCF
IL-7
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Citokinas
Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
EPITELIO INTESTINAL
Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)
Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas
NOD2CARD5 (nucleotide-binding
oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2
Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis
Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732
TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)
TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)
Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo
Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)
Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal
40 son TCR
Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T
Linfocitos T CD8
Celulas NK
T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Caracteriacutesticas de la IgA
Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento
Abunda en las secreciones
En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica
Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Epitelio intestinal
Laacutemina propiaPlacas de Peyer
Foliacuteculos Linfoidesaislados
Sistema inmune comuacuten de las mucosas (conecta sitios efectores con inductores)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas FUNCIONES DE LAS BARRERAS
MUCOSAS
Sitios inductores
Placas de peyer
Foliacuteculos linfoides aislados
Sitios efectores
Laacutemina propia
Epitelio intestinal
Epitelio asociado al foliacuteculo (FAE)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Cuales son las rutas de captura de antiacutegenos Ceacutelulas M Pasan los antiacutegenos intactos a los
macroacutefagos y DC
Trans-epitelial a traveacutes de las ceacutelulas dendriacuteticas Exponen dendritas a traveacutes del
epitelio hacia la luz intestinal
Transferencia a traveacutes del epitelio Pasan los antiacutegenos intactos
mecanismos poco conocidos
Milling et al Trends Immunol 2005 26349
Placas de Peyer Ceacutelulas M (por ldquomembranous or
microfold cellsrdquo) Se ubican en FAE (epitelio asociado
al foliacuteculo)
Borde en cepillo desorganizado
Escaso glicocalix y transportadores asociados con la absorcioacuten de alimentos
Son ceacutelulas epiteliales diferenciadas por influencia de factores liberados por el tejido linfoide organizado adyacente flora intestinal y linfocitos B intraepiteliales
Tiene receptores para IgA en regionAPICAL median re-entrada de IgA a traveacutes de las placas de Peyer
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS INDUCTORES
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Ceacutelulas M Secretan CCL19 y CCL20 para
promover el reclutamiento de ceacutelulas dendriacuteticas a las placas de Peyer
Expresan receptores Toll (su activacioacuten incrementa la transcitosis)
Sitio ideal para la entrada de microorganismos (Salmonella VIH priones)
Marian R Neutra and Pamela A Kozlowski Nat Rev Immunol 6 148-158 2006 David JBrayden DDT bull Volume 10 Number 17 bull September 2005 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
bull Placas de Peyerbull Ceacutelulas Mndash Ag tomados y liberados
directamente a foliacuteculos adyacentes
bull Transporte vesicular de Agbull Requiere de 10 a 15 minutos
para transportar los antiacutegenosbull Alicuotas pequentildeas de Ag
dieta = tolerancia (favorecen T CD4 supresoras productoras de TGF- supresioacuten de respuesta Th1 y cambio de isotipo a IgA)
bull Intereacutes para el desarrollo de vacunas
Milling et al Trends Immunol 200526349 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486
Invaginacioacuten basolateralcontentivo de linfocitos DC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Localizacioacuten de las DC
DC sub-epiteliales en las placas de Peyer
DC zonas de ceacutelulas T y NL mesenteacutericos
DC intraepiteliales en la laacutemina propia
DC de la lamina propia
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS
Viacutea independiente de las ceacutelulas M iquestComo diferencian las Dc entre
patoacutegenos de los que no lo son DC toman Ag de la luz intestinal sin
alterar la integridad de la mucosa
Receptores Toll auacuten no definidos u otros receptores con capacidad inhibitoria NOD2CARD5 (nucleotide-binding oligomerization
domains) encargado del reconocimiento de comensales
Adquieren Ag propios de los enterocitos en apoptosis para promover tolerancia
Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Fenotiacutepica y funcionalmente Placas de Peyer
DC CD11b+IDO+ (Indoleamine 23-dioxygenase ) productoras de IL-10 (regioacuten sub-epitelial) indutoras de Treg
DC CD8 + (regioacuten interfolicular) y CD11b-CD8 productoras de IL-12 inductoras de respuesta Th1
Lamina propia DC CD103+ inductoras de Treg
Noacutedulos linfaacuteticos Mesenteacutericos (NLM) DC CD103+ migran de la lamina
propia
Combes NRI 2008 8435
Expresan ALDHA1 (Familia 1 aldehiacutedo deshidrogenasa) media metabolismo de VitA hacia acido retinoico (RA) promueve recirculacioacuten diferencia hacia mucosas y desarrollo de Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Conexioacuten entre sitios inductores y sitios efectores
Linfocitos T activados en la mucosa expresan CCR9 y la integrina 4 7 que le permite reingresar a la mucosa por reconocer a MadCAM-1 de endotelio intestinal probablemente conducido por DC de las placas de Peyer
Sphingosine 1-phosphate (S1P) regulador del traficode linfocitos
Kiyono et al Nat Rev Immunol 2004 4699 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Ceacutelulas dendriacuteticas con antiacutegenos provenientes de comensales son retenidas en los Noacutedulos linfaacuteticos mesenteacutericos evitando su migracioacuten sisteacutemicas y prevenir respuesta sisteacutemica comensales especiacuteficos
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
DC cargadas con Ag-no patogeacutenicos migran desde PP LP o del epitelio hacia los NLM
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Ceacutelulas Dendriacuteticas
Inducen la respuesta supresora controlada por las ceacutelulas epiteliales intestinales a traveacutes de la liberacioacuten de linfopoyetina del estroma tiacutemico (TSLP) y mucinas
CD40
CD80
CD86
IL-12
IL-10
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
bull Ceacutelulas dendriacuteticas poco estimuladorasndash Baja expresioacuten de moleacuteculas
co-estimuladoras bull Favorecido por TGF que es
responsable del ldquoswicthrdquo o cambio de isotipo hacia IgA
bull Microambiente rico en TGF- producido tanto por celulas del estroma como por Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Co-estimulacion ICOSICOSL y PD-1PD-L conduce a la produccion de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Laacutemina propia Poblaciones CD4 y CD8
Microambiente de inmunosupresioacuten
Ceacutelulas T y macroacutefagos LP inducen proliferacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales
APC poco estimuladoras IL-10 TGF-
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
LAMINA PROPIA
Gran nuacutemero de linfocitos B activados y ceacutelulas plasmaacuteticas macroacutefagos eosinoacutefilos y mastocitos
Sitio de maduracioacuten final de las ceacutelulas plasmaacuteticas
70-90 productoras de IgA (secretan de 3 a 5g de IgA diario)
bull Ceacutelulas epiteliales intestinalesbull Son ceacutelulas no fagociacuteticas que bajo condiciones
no inflamatorias estaacuten equipadas para prevenir la invasioacuten a traveacutes del epitelio
bull Expresan receptores Toll (TLR) como sensor para la deteccioacuten de componentes de agentes infecciosos
bull Funcioacuten de APCs no profesionalesbull No expresan B71 ni B72 ICAM-1
bull Ausencia de adecuadas moleacuteculas co-estimuladoras = anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485
Artis NRI 2008 8411
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
MHC-II TCR
CD2 TCR
TCR
TCRCD8
Homeostasis
MH
C-I
IC
D5
8
Inflamacioacuten CD4+ LLP
Regulacioacuten o supresora
Respuesta homeostasis
Ag dieta obacteriano
Inflamacioacuten
Transporte paracelular
Co-estimulacioacuten
Ceacutelulas epiteliales intestinales Barrera para Ag extrantildeos
(alimentos y bacterianos)bull Pueden transportar Ag intactosbull Mantiene iacutentimo contacto con
los linfocitos T intraepiteliales y laacutemina propia Proyecciones basolaterales
contactan con linfocitos T de la laacutemina propia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Artis NRI 2008 8411
Ceacutelulas epiteliales intestinales
Liberan defensinas
Producen y modulan la expresioacuten de citokinas
Liberan IL-1 IL-1 antagonista IL-1R IL-6 IL-8 MCP-1 TNF- IGF-II GM-CSF TGF- TGF- 1-3
-Quemokinas que atraen neutroacutefilos (durante el proceso inflamatorio)
Expresan IDO cyclooxygenase-2 y prostaglandina E2
IL-7 papel en la ontogenia extratiacutemica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Artis NRI 2008 8411
T
Fac Crecimiento
SCF
IL-7
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Citokinas
Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
EPITELIO INTESTINAL
Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)
Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas
NOD2CARD5 (nucleotide-binding
oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2
Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis
Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732
TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)
TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)
Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo
Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)
Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal
40 son TCR
Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T
Linfocitos T CD8
Celulas NK
T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Caracteriacutesticas de la IgA
Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento
Abunda en las secreciones
En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica
Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas FUNCIONES DE LAS BARRERAS
MUCOSAS
Sitios inductores
Placas de peyer
Foliacuteculos linfoides aislados
Sitios efectores
Laacutemina propia
Epitelio intestinal
Epitelio asociado al foliacuteculo (FAE)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Cuales son las rutas de captura de antiacutegenos Ceacutelulas M Pasan los antiacutegenos intactos a los
macroacutefagos y DC
Trans-epitelial a traveacutes de las ceacutelulas dendriacuteticas Exponen dendritas a traveacutes del
epitelio hacia la luz intestinal
Transferencia a traveacutes del epitelio Pasan los antiacutegenos intactos
mecanismos poco conocidos
Milling et al Trends Immunol 2005 26349
Placas de Peyer Ceacutelulas M (por ldquomembranous or
microfold cellsrdquo) Se ubican en FAE (epitelio asociado
al foliacuteculo)
Borde en cepillo desorganizado
Escaso glicocalix y transportadores asociados con la absorcioacuten de alimentos
Son ceacutelulas epiteliales diferenciadas por influencia de factores liberados por el tejido linfoide organizado adyacente flora intestinal y linfocitos B intraepiteliales
Tiene receptores para IgA en regionAPICAL median re-entrada de IgA a traveacutes de las placas de Peyer
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS INDUCTORES
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Ceacutelulas M Secretan CCL19 y CCL20 para
promover el reclutamiento de ceacutelulas dendriacuteticas a las placas de Peyer
Expresan receptores Toll (su activacioacuten incrementa la transcitosis)
Sitio ideal para la entrada de microorganismos (Salmonella VIH priones)
Marian R Neutra and Pamela A Kozlowski Nat Rev Immunol 6 148-158 2006 David JBrayden DDT bull Volume 10 Number 17 bull September 2005 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
bull Placas de Peyerbull Ceacutelulas Mndash Ag tomados y liberados
directamente a foliacuteculos adyacentes
bull Transporte vesicular de Agbull Requiere de 10 a 15 minutos
para transportar los antiacutegenosbull Alicuotas pequentildeas de Ag
dieta = tolerancia (favorecen T CD4 supresoras productoras de TGF- supresioacuten de respuesta Th1 y cambio de isotipo a IgA)
bull Intereacutes para el desarrollo de vacunas
Milling et al Trends Immunol 200526349 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486
Invaginacioacuten basolateralcontentivo de linfocitos DC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Localizacioacuten de las DC
DC sub-epiteliales en las placas de Peyer
DC zonas de ceacutelulas T y NL mesenteacutericos
DC intraepiteliales en la laacutemina propia
DC de la lamina propia
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS
Viacutea independiente de las ceacutelulas M iquestComo diferencian las Dc entre
patoacutegenos de los que no lo son DC toman Ag de la luz intestinal sin
alterar la integridad de la mucosa
Receptores Toll auacuten no definidos u otros receptores con capacidad inhibitoria NOD2CARD5 (nucleotide-binding oligomerization
domains) encargado del reconocimiento de comensales
Adquieren Ag propios de los enterocitos en apoptosis para promover tolerancia
Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Fenotiacutepica y funcionalmente Placas de Peyer
DC CD11b+IDO+ (Indoleamine 23-dioxygenase ) productoras de IL-10 (regioacuten sub-epitelial) indutoras de Treg
DC CD8 + (regioacuten interfolicular) y CD11b-CD8 productoras de IL-12 inductoras de respuesta Th1
Lamina propia DC CD103+ inductoras de Treg
Noacutedulos linfaacuteticos Mesenteacutericos (NLM) DC CD103+ migran de la lamina
propia
Combes NRI 2008 8435
Expresan ALDHA1 (Familia 1 aldehiacutedo deshidrogenasa) media metabolismo de VitA hacia acido retinoico (RA) promueve recirculacioacuten diferencia hacia mucosas y desarrollo de Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Conexioacuten entre sitios inductores y sitios efectores
Linfocitos T activados en la mucosa expresan CCR9 y la integrina 4 7 que le permite reingresar a la mucosa por reconocer a MadCAM-1 de endotelio intestinal probablemente conducido por DC de las placas de Peyer
Sphingosine 1-phosphate (S1P) regulador del traficode linfocitos
Kiyono et al Nat Rev Immunol 2004 4699 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Ceacutelulas dendriacuteticas con antiacutegenos provenientes de comensales son retenidas en los Noacutedulos linfaacuteticos mesenteacutericos evitando su migracioacuten sisteacutemicas y prevenir respuesta sisteacutemica comensales especiacuteficos
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
DC cargadas con Ag-no patogeacutenicos migran desde PP LP o del epitelio hacia los NLM
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Ceacutelulas Dendriacuteticas
Inducen la respuesta supresora controlada por las ceacutelulas epiteliales intestinales a traveacutes de la liberacioacuten de linfopoyetina del estroma tiacutemico (TSLP) y mucinas
CD40
CD80
CD86
IL-12
IL-10
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
bull Ceacutelulas dendriacuteticas poco estimuladorasndash Baja expresioacuten de moleacuteculas
co-estimuladoras bull Favorecido por TGF que es
responsable del ldquoswicthrdquo o cambio de isotipo hacia IgA
bull Microambiente rico en TGF- producido tanto por celulas del estroma como por Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Co-estimulacion ICOSICOSL y PD-1PD-L conduce a la produccion de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Laacutemina propia Poblaciones CD4 y CD8
Microambiente de inmunosupresioacuten
Ceacutelulas T y macroacutefagos LP inducen proliferacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales
APC poco estimuladoras IL-10 TGF-
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
LAMINA PROPIA
Gran nuacutemero de linfocitos B activados y ceacutelulas plasmaacuteticas macroacutefagos eosinoacutefilos y mastocitos
Sitio de maduracioacuten final de las ceacutelulas plasmaacuteticas
70-90 productoras de IgA (secretan de 3 a 5g de IgA diario)
bull Ceacutelulas epiteliales intestinalesbull Son ceacutelulas no fagociacuteticas que bajo condiciones
no inflamatorias estaacuten equipadas para prevenir la invasioacuten a traveacutes del epitelio
bull Expresan receptores Toll (TLR) como sensor para la deteccioacuten de componentes de agentes infecciosos
bull Funcioacuten de APCs no profesionalesbull No expresan B71 ni B72 ICAM-1
bull Ausencia de adecuadas moleacuteculas co-estimuladoras = anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485
Artis NRI 2008 8411
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
MHC-II TCR
CD2 TCR
TCR
TCRCD8
Homeostasis
MH
C-I
IC
D5
8
Inflamacioacuten CD4+ LLP
Regulacioacuten o supresora
Respuesta homeostasis
Ag dieta obacteriano
Inflamacioacuten
Transporte paracelular
Co-estimulacioacuten
Ceacutelulas epiteliales intestinales Barrera para Ag extrantildeos
(alimentos y bacterianos)bull Pueden transportar Ag intactosbull Mantiene iacutentimo contacto con
los linfocitos T intraepiteliales y laacutemina propia Proyecciones basolaterales
contactan con linfocitos T de la laacutemina propia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Artis NRI 2008 8411
Ceacutelulas epiteliales intestinales
Liberan defensinas
Producen y modulan la expresioacuten de citokinas
Liberan IL-1 IL-1 antagonista IL-1R IL-6 IL-8 MCP-1 TNF- IGF-II GM-CSF TGF- TGF- 1-3
-Quemokinas que atraen neutroacutefilos (durante el proceso inflamatorio)
Expresan IDO cyclooxygenase-2 y prostaglandina E2
IL-7 papel en la ontogenia extratiacutemica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Artis NRI 2008 8411
T
Fac Crecimiento
SCF
IL-7
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Citokinas
Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
EPITELIO INTESTINAL
Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)
Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas
NOD2CARD5 (nucleotide-binding
oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2
Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis
Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732
TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)
TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)
Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo
Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)
Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal
40 son TCR
Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T
Linfocitos T CD8
Celulas NK
T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Caracteriacutesticas de la IgA
Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento
Abunda en las secreciones
En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica
Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Epitelio asociado al foliacuteculo (FAE)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Cuales son las rutas de captura de antiacutegenos Ceacutelulas M Pasan los antiacutegenos intactos a los
macroacutefagos y DC
Trans-epitelial a traveacutes de las ceacutelulas dendriacuteticas Exponen dendritas a traveacutes del
epitelio hacia la luz intestinal
Transferencia a traveacutes del epitelio Pasan los antiacutegenos intactos
mecanismos poco conocidos
Milling et al Trends Immunol 2005 26349
Placas de Peyer Ceacutelulas M (por ldquomembranous or
microfold cellsrdquo) Se ubican en FAE (epitelio asociado
al foliacuteculo)
Borde en cepillo desorganizado
Escaso glicocalix y transportadores asociados con la absorcioacuten de alimentos
Son ceacutelulas epiteliales diferenciadas por influencia de factores liberados por el tejido linfoide organizado adyacente flora intestinal y linfocitos B intraepiteliales
Tiene receptores para IgA en regionAPICAL median re-entrada de IgA a traveacutes de las placas de Peyer
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS INDUCTORES
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Ceacutelulas M Secretan CCL19 y CCL20 para
promover el reclutamiento de ceacutelulas dendriacuteticas a las placas de Peyer
Expresan receptores Toll (su activacioacuten incrementa la transcitosis)
Sitio ideal para la entrada de microorganismos (Salmonella VIH priones)
Marian R Neutra and Pamela A Kozlowski Nat Rev Immunol 6 148-158 2006 David JBrayden DDT bull Volume 10 Number 17 bull September 2005 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
bull Placas de Peyerbull Ceacutelulas Mndash Ag tomados y liberados
directamente a foliacuteculos adyacentes
bull Transporte vesicular de Agbull Requiere de 10 a 15 minutos
para transportar los antiacutegenosbull Alicuotas pequentildeas de Ag
dieta = tolerancia (favorecen T CD4 supresoras productoras de TGF- supresioacuten de respuesta Th1 y cambio de isotipo a IgA)
bull Intereacutes para el desarrollo de vacunas
Milling et al Trends Immunol 200526349 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486
Invaginacioacuten basolateralcontentivo de linfocitos DC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Localizacioacuten de las DC
DC sub-epiteliales en las placas de Peyer
DC zonas de ceacutelulas T y NL mesenteacutericos
DC intraepiteliales en la laacutemina propia
DC de la lamina propia
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS
Viacutea independiente de las ceacutelulas M iquestComo diferencian las Dc entre
patoacutegenos de los que no lo son DC toman Ag de la luz intestinal sin
alterar la integridad de la mucosa
Receptores Toll auacuten no definidos u otros receptores con capacidad inhibitoria NOD2CARD5 (nucleotide-binding oligomerization
domains) encargado del reconocimiento de comensales
Adquieren Ag propios de los enterocitos en apoptosis para promover tolerancia
Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Fenotiacutepica y funcionalmente Placas de Peyer
DC CD11b+IDO+ (Indoleamine 23-dioxygenase ) productoras de IL-10 (regioacuten sub-epitelial) indutoras de Treg
DC CD8 + (regioacuten interfolicular) y CD11b-CD8 productoras de IL-12 inductoras de respuesta Th1
Lamina propia DC CD103+ inductoras de Treg
Noacutedulos linfaacuteticos Mesenteacutericos (NLM) DC CD103+ migran de la lamina
propia
Combes NRI 2008 8435
Expresan ALDHA1 (Familia 1 aldehiacutedo deshidrogenasa) media metabolismo de VitA hacia acido retinoico (RA) promueve recirculacioacuten diferencia hacia mucosas y desarrollo de Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Conexioacuten entre sitios inductores y sitios efectores
Linfocitos T activados en la mucosa expresan CCR9 y la integrina 4 7 que le permite reingresar a la mucosa por reconocer a MadCAM-1 de endotelio intestinal probablemente conducido por DC de las placas de Peyer
Sphingosine 1-phosphate (S1P) regulador del traficode linfocitos
Kiyono et al Nat Rev Immunol 2004 4699 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Ceacutelulas dendriacuteticas con antiacutegenos provenientes de comensales son retenidas en los Noacutedulos linfaacuteticos mesenteacutericos evitando su migracioacuten sisteacutemicas y prevenir respuesta sisteacutemica comensales especiacuteficos
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
DC cargadas con Ag-no patogeacutenicos migran desde PP LP o del epitelio hacia los NLM
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Ceacutelulas Dendriacuteticas
Inducen la respuesta supresora controlada por las ceacutelulas epiteliales intestinales a traveacutes de la liberacioacuten de linfopoyetina del estroma tiacutemico (TSLP) y mucinas
CD40
CD80
CD86
IL-12
IL-10
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
bull Ceacutelulas dendriacuteticas poco estimuladorasndash Baja expresioacuten de moleacuteculas
co-estimuladoras bull Favorecido por TGF que es
responsable del ldquoswicthrdquo o cambio de isotipo hacia IgA
bull Microambiente rico en TGF- producido tanto por celulas del estroma como por Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Co-estimulacion ICOSICOSL y PD-1PD-L conduce a la produccion de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Laacutemina propia Poblaciones CD4 y CD8
Microambiente de inmunosupresioacuten
Ceacutelulas T y macroacutefagos LP inducen proliferacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales
APC poco estimuladoras IL-10 TGF-
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
LAMINA PROPIA
Gran nuacutemero de linfocitos B activados y ceacutelulas plasmaacuteticas macroacutefagos eosinoacutefilos y mastocitos
Sitio de maduracioacuten final de las ceacutelulas plasmaacuteticas
70-90 productoras de IgA (secretan de 3 a 5g de IgA diario)
bull Ceacutelulas epiteliales intestinalesbull Son ceacutelulas no fagociacuteticas que bajo condiciones
no inflamatorias estaacuten equipadas para prevenir la invasioacuten a traveacutes del epitelio
bull Expresan receptores Toll (TLR) como sensor para la deteccioacuten de componentes de agentes infecciosos
bull Funcioacuten de APCs no profesionalesbull No expresan B71 ni B72 ICAM-1
bull Ausencia de adecuadas moleacuteculas co-estimuladoras = anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485
Artis NRI 2008 8411
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
MHC-II TCR
CD2 TCR
TCR
TCRCD8
Homeostasis
MH
C-I
IC
D5
8
Inflamacioacuten CD4+ LLP
Regulacioacuten o supresora
Respuesta homeostasis
Ag dieta obacteriano
Inflamacioacuten
Transporte paracelular
Co-estimulacioacuten
Ceacutelulas epiteliales intestinales Barrera para Ag extrantildeos
(alimentos y bacterianos)bull Pueden transportar Ag intactosbull Mantiene iacutentimo contacto con
los linfocitos T intraepiteliales y laacutemina propia Proyecciones basolaterales
contactan con linfocitos T de la laacutemina propia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Artis NRI 2008 8411
Ceacutelulas epiteliales intestinales
Liberan defensinas
Producen y modulan la expresioacuten de citokinas
Liberan IL-1 IL-1 antagonista IL-1R IL-6 IL-8 MCP-1 TNF- IGF-II GM-CSF TGF- TGF- 1-3
-Quemokinas que atraen neutroacutefilos (durante el proceso inflamatorio)
Expresan IDO cyclooxygenase-2 y prostaglandina E2
IL-7 papel en la ontogenia extratiacutemica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Artis NRI 2008 8411
T
Fac Crecimiento
SCF
IL-7
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Citokinas
Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
EPITELIO INTESTINAL
Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)
Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas
NOD2CARD5 (nucleotide-binding
oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2
Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis
Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732
TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)
TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)
Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo
Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)
Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal
40 son TCR
Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T
Linfocitos T CD8
Celulas NK
T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Caracteriacutesticas de la IgA
Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento
Abunda en las secreciones
En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica
Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Cuales son las rutas de captura de antiacutegenos Ceacutelulas M Pasan los antiacutegenos intactos a los
macroacutefagos y DC
Trans-epitelial a traveacutes de las ceacutelulas dendriacuteticas Exponen dendritas a traveacutes del
epitelio hacia la luz intestinal
Transferencia a traveacutes del epitelio Pasan los antiacutegenos intactos
mecanismos poco conocidos
Milling et al Trends Immunol 2005 26349
Placas de Peyer Ceacutelulas M (por ldquomembranous or
microfold cellsrdquo) Se ubican en FAE (epitelio asociado
al foliacuteculo)
Borde en cepillo desorganizado
Escaso glicocalix y transportadores asociados con la absorcioacuten de alimentos
Son ceacutelulas epiteliales diferenciadas por influencia de factores liberados por el tejido linfoide organizado adyacente flora intestinal y linfocitos B intraepiteliales
Tiene receptores para IgA en regionAPICAL median re-entrada de IgA a traveacutes de las placas de Peyer
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS INDUCTORES
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Ceacutelulas M Secretan CCL19 y CCL20 para
promover el reclutamiento de ceacutelulas dendriacuteticas a las placas de Peyer
Expresan receptores Toll (su activacioacuten incrementa la transcitosis)
Sitio ideal para la entrada de microorganismos (Salmonella VIH priones)
Marian R Neutra and Pamela A Kozlowski Nat Rev Immunol 6 148-158 2006 David JBrayden DDT bull Volume 10 Number 17 bull September 2005 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
bull Placas de Peyerbull Ceacutelulas Mndash Ag tomados y liberados
directamente a foliacuteculos adyacentes
bull Transporte vesicular de Agbull Requiere de 10 a 15 minutos
para transportar los antiacutegenosbull Alicuotas pequentildeas de Ag
dieta = tolerancia (favorecen T CD4 supresoras productoras de TGF- supresioacuten de respuesta Th1 y cambio de isotipo a IgA)
bull Intereacutes para el desarrollo de vacunas
Milling et al Trends Immunol 200526349 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486
Invaginacioacuten basolateralcontentivo de linfocitos DC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Localizacioacuten de las DC
DC sub-epiteliales en las placas de Peyer
DC zonas de ceacutelulas T y NL mesenteacutericos
DC intraepiteliales en la laacutemina propia
DC de la lamina propia
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS
Viacutea independiente de las ceacutelulas M iquestComo diferencian las Dc entre
patoacutegenos de los que no lo son DC toman Ag de la luz intestinal sin
alterar la integridad de la mucosa
Receptores Toll auacuten no definidos u otros receptores con capacidad inhibitoria NOD2CARD5 (nucleotide-binding oligomerization
domains) encargado del reconocimiento de comensales
Adquieren Ag propios de los enterocitos en apoptosis para promover tolerancia
Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Fenotiacutepica y funcionalmente Placas de Peyer
DC CD11b+IDO+ (Indoleamine 23-dioxygenase ) productoras de IL-10 (regioacuten sub-epitelial) indutoras de Treg
DC CD8 + (regioacuten interfolicular) y CD11b-CD8 productoras de IL-12 inductoras de respuesta Th1
Lamina propia DC CD103+ inductoras de Treg
Noacutedulos linfaacuteticos Mesenteacutericos (NLM) DC CD103+ migran de la lamina
propia
Combes NRI 2008 8435
Expresan ALDHA1 (Familia 1 aldehiacutedo deshidrogenasa) media metabolismo de VitA hacia acido retinoico (RA) promueve recirculacioacuten diferencia hacia mucosas y desarrollo de Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Conexioacuten entre sitios inductores y sitios efectores
Linfocitos T activados en la mucosa expresan CCR9 y la integrina 4 7 que le permite reingresar a la mucosa por reconocer a MadCAM-1 de endotelio intestinal probablemente conducido por DC de las placas de Peyer
Sphingosine 1-phosphate (S1P) regulador del traficode linfocitos
Kiyono et al Nat Rev Immunol 2004 4699 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Ceacutelulas dendriacuteticas con antiacutegenos provenientes de comensales son retenidas en los Noacutedulos linfaacuteticos mesenteacutericos evitando su migracioacuten sisteacutemicas y prevenir respuesta sisteacutemica comensales especiacuteficos
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
DC cargadas con Ag-no patogeacutenicos migran desde PP LP o del epitelio hacia los NLM
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Ceacutelulas Dendriacuteticas
Inducen la respuesta supresora controlada por las ceacutelulas epiteliales intestinales a traveacutes de la liberacioacuten de linfopoyetina del estroma tiacutemico (TSLP) y mucinas
CD40
CD80
CD86
IL-12
IL-10
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
bull Ceacutelulas dendriacuteticas poco estimuladorasndash Baja expresioacuten de moleacuteculas
co-estimuladoras bull Favorecido por TGF que es
responsable del ldquoswicthrdquo o cambio de isotipo hacia IgA
bull Microambiente rico en TGF- producido tanto por celulas del estroma como por Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Co-estimulacion ICOSICOSL y PD-1PD-L conduce a la produccion de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Laacutemina propia Poblaciones CD4 y CD8
Microambiente de inmunosupresioacuten
Ceacutelulas T y macroacutefagos LP inducen proliferacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales
APC poco estimuladoras IL-10 TGF-
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
LAMINA PROPIA
Gran nuacutemero de linfocitos B activados y ceacutelulas plasmaacuteticas macroacutefagos eosinoacutefilos y mastocitos
Sitio de maduracioacuten final de las ceacutelulas plasmaacuteticas
70-90 productoras de IgA (secretan de 3 a 5g de IgA diario)
bull Ceacutelulas epiteliales intestinalesbull Son ceacutelulas no fagociacuteticas que bajo condiciones
no inflamatorias estaacuten equipadas para prevenir la invasioacuten a traveacutes del epitelio
bull Expresan receptores Toll (TLR) como sensor para la deteccioacuten de componentes de agentes infecciosos
bull Funcioacuten de APCs no profesionalesbull No expresan B71 ni B72 ICAM-1
bull Ausencia de adecuadas moleacuteculas co-estimuladoras = anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485
Artis NRI 2008 8411
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
MHC-II TCR
CD2 TCR
TCR
TCRCD8
Homeostasis
MH
C-I
IC
D5
8
Inflamacioacuten CD4+ LLP
Regulacioacuten o supresora
Respuesta homeostasis
Ag dieta obacteriano
Inflamacioacuten
Transporte paracelular
Co-estimulacioacuten
Ceacutelulas epiteliales intestinales Barrera para Ag extrantildeos
(alimentos y bacterianos)bull Pueden transportar Ag intactosbull Mantiene iacutentimo contacto con
los linfocitos T intraepiteliales y laacutemina propia Proyecciones basolaterales
contactan con linfocitos T de la laacutemina propia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Artis NRI 2008 8411
Ceacutelulas epiteliales intestinales
Liberan defensinas
Producen y modulan la expresioacuten de citokinas
Liberan IL-1 IL-1 antagonista IL-1R IL-6 IL-8 MCP-1 TNF- IGF-II GM-CSF TGF- TGF- 1-3
-Quemokinas que atraen neutroacutefilos (durante el proceso inflamatorio)
Expresan IDO cyclooxygenase-2 y prostaglandina E2
IL-7 papel en la ontogenia extratiacutemica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Artis NRI 2008 8411
T
Fac Crecimiento
SCF
IL-7
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Citokinas
Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
EPITELIO INTESTINAL
Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)
Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas
NOD2CARD5 (nucleotide-binding
oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2
Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis
Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732
TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)
TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)
Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo
Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)
Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal
40 son TCR
Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T
Linfocitos T CD8
Celulas NK
T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Caracteriacutesticas de la IgA
Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento
Abunda en las secreciones
En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica
Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Placas de Peyer Ceacutelulas M (por ldquomembranous or
microfold cellsrdquo) Se ubican en FAE (epitelio asociado
al foliacuteculo)
Borde en cepillo desorganizado
Escaso glicocalix y transportadores asociados con la absorcioacuten de alimentos
Son ceacutelulas epiteliales diferenciadas por influencia de factores liberados por el tejido linfoide organizado adyacente flora intestinal y linfocitos B intraepiteliales
Tiene receptores para IgA en regionAPICAL median re-entrada de IgA a traveacutes de las placas de Peyer
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS INDUCTORES
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Ceacutelulas M Secretan CCL19 y CCL20 para
promover el reclutamiento de ceacutelulas dendriacuteticas a las placas de Peyer
Expresan receptores Toll (su activacioacuten incrementa la transcitosis)
Sitio ideal para la entrada de microorganismos (Salmonella VIH priones)
Marian R Neutra and Pamela A Kozlowski Nat Rev Immunol 6 148-158 2006 David JBrayden DDT bull Volume 10 Number 17 bull September 2005 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
bull Placas de Peyerbull Ceacutelulas Mndash Ag tomados y liberados
directamente a foliacuteculos adyacentes
bull Transporte vesicular de Agbull Requiere de 10 a 15 minutos
para transportar los antiacutegenosbull Alicuotas pequentildeas de Ag
dieta = tolerancia (favorecen T CD4 supresoras productoras de TGF- supresioacuten de respuesta Th1 y cambio de isotipo a IgA)
bull Intereacutes para el desarrollo de vacunas
Milling et al Trends Immunol 200526349 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486
Invaginacioacuten basolateralcontentivo de linfocitos DC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Localizacioacuten de las DC
DC sub-epiteliales en las placas de Peyer
DC zonas de ceacutelulas T y NL mesenteacutericos
DC intraepiteliales en la laacutemina propia
DC de la lamina propia
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS
Viacutea independiente de las ceacutelulas M iquestComo diferencian las Dc entre
patoacutegenos de los que no lo son DC toman Ag de la luz intestinal sin
alterar la integridad de la mucosa
Receptores Toll auacuten no definidos u otros receptores con capacidad inhibitoria NOD2CARD5 (nucleotide-binding oligomerization
domains) encargado del reconocimiento de comensales
Adquieren Ag propios de los enterocitos en apoptosis para promover tolerancia
Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Fenotiacutepica y funcionalmente Placas de Peyer
DC CD11b+IDO+ (Indoleamine 23-dioxygenase ) productoras de IL-10 (regioacuten sub-epitelial) indutoras de Treg
DC CD8 + (regioacuten interfolicular) y CD11b-CD8 productoras de IL-12 inductoras de respuesta Th1
Lamina propia DC CD103+ inductoras de Treg
Noacutedulos linfaacuteticos Mesenteacutericos (NLM) DC CD103+ migran de la lamina
propia
Combes NRI 2008 8435
Expresan ALDHA1 (Familia 1 aldehiacutedo deshidrogenasa) media metabolismo de VitA hacia acido retinoico (RA) promueve recirculacioacuten diferencia hacia mucosas y desarrollo de Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Conexioacuten entre sitios inductores y sitios efectores
Linfocitos T activados en la mucosa expresan CCR9 y la integrina 4 7 que le permite reingresar a la mucosa por reconocer a MadCAM-1 de endotelio intestinal probablemente conducido por DC de las placas de Peyer
Sphingosine 1-phosphate (S1P) regulador del traficode linfocitos
Kiyono et al Nat Rev Immunol 2004 4699 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Ceacutelulas dendriacuteticas con antiacutegenos provenientes de comensales son retenidas en los Noacutedulos linfaacuteticos mesenteacutericos evitando su migracioacuten sisteacutemicas y prevenir respuesta sisteacutemica comensales especiacuteficos
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
DC cargadas con Ag-no patogeacutenicos migran desde PP LP o del epitelio hacia los NLM
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Ceacutelulas Dendriacuteticas
Inducen la respuesta supresora controlada por las ceacutelulas epiteliales intestinales a traveacutes de la liberacioacuten de linfopoyetina del estroma tiacutemico (TSLP) y mucinas
CD40
CD80
CD86
IL-12
IL-10
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
bull Ceacutelulas dendriacuteticas poco estimuladorasndash Baja expresioacuten de moleacuteculas
co-estimuladoras bull Favorecido por TGF que es
responsable del ldquoswicthrdquo o cambio de isotipo hacia IgA
bull Microambiente rico en TGF- producido tanto por celulas del estroma como por Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Co-estimulacion ICOSICOSL y PD-1PD-L conduce a la produccion de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Laacutemina propia Poblaciones CD4 y CD8
Microambiente de inmunosupresioacuten
Ceacutelulas T y macroacutefagos LP inducen proliferacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales
APC poco estimuladoras IL-10 TGF-
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
LAMINA PROPIA
Gran nuacutemero de linfocitos B activados y ceacutelulas plasmaacuteticas macroacutefagos eosinoacutefilos y mastocitos
Sitio de maduracioacuten final de las ceacutelulas plasmaacuteticas
70-90 productoras de IgA (secretan de 3 a 5g de IgA diario)
bull Ceacutelulas epiteliales intestinalesbull Son ceacutelulas no fagociacuteticas que bajo condiciones
no inflamatorias estaacuten equipadas para prevenir la invasioacuten a traveacutes del epitelio
bull Expresan receptores Toll (TLR) como sensor para la deteccioacuten de componentes de agentes infecciosos
bull Funcioacuten de APCs no profesionalesbull No expresan B71 ni B72 ICAM-1
bull Ausencia de adecuadas moleacuteculas co-estimuladoras = anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485
Artis NRI 2008 8411
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
MHC-II TCR
CD2 TCR
TCR
TCRCD8
Homeostasis
MH
C-I
IC
D5
8
Inflamacioacuten CD4+ LLP
Regulacioacuten o supresora
Respuesta homeostasis
Ag dieta obacteriano
Inflamacioacuten
Transporte paracelular
Co-estimulacioacuten
Ceacutelulas epiteliales intestinales Barrera para Ag extrantildeos
(alimentos y bacterianos)bull Pueden transportar Ag intactosbull Mantiene iacutentimo contacto con
los linfocitos T intraepiteliales y laacutemina propia Proyecciones basolaterales
contactan con linfocitos T de la laacutemina propia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Artis NRI 2008 8411
Ceacutelulas epiteliales intestinales
Liberan defensinas
Producen y modulan la expresioacuten de citokinas
Liberan IL-1 IL-1 antagonista IL-1R IL-6 IL-8 MCP-1 TNF- IGF-II GM-CSF TGF- TGF- 1-3
-Quemokinas que atraen neutroacutefilos (durante el proceso inflamatorio)
Expresan IDO cyclooxygenase-2 y prostaglandina E2
IL-7 papel en la ontogenia extratiacutemica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Artis NRI 2008 8411
T
Fac Crecimiento
SCF
IL-7
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Citokinas
Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
EPITELIO INTESTINAL
Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)
Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas
NOD2CARD5 (nucleotide-binding
oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2
Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis
Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732
TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)
TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)
Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo
Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)
Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal
40 son TCR
Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T
Linfocitos T CD8
Celulas NK
T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Caracteriacutesticas de la IgA
Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento
Abunda en las secreciones
En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica
Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Ceacutelulas M Secretan CCL19 y CCL20 para
promover el reclutamiento de ceacutelulas dendriacuteticas a las placas de Peyer
Expresan receptores Toll (su activacioacuten incrementa la transcitosis)
Sitio ideal para la entrada de microorganismos (Salmonella VIH priones)
Marian R Neutra and Pamela A Kozlowski Nat Rev Immunol 6 148-158 2006 David JBrayden DDT bull Volume 10 Number 17 bull September 2005 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
bull Placas de Peyerbull Ceacutelulas Mndash Ag tomados y liberados
directamente a foliacuteculos adyacentes
bull Transporte vesicular de Agbull Requiere de 10 a 15 minutos
para transportar los antiacutegenosbull Alicuotas pequentildeas de Ag
dieta = tolerancia (favorecen T CD4 supresoras productoras de TGF- supresioacuten de respuesta Th1 y cambio de isotipo a IgA)
bull Intereacutes para el desarrollo de vacunas
Milling et al Trends Immunol 200526349 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486
Invaginacioacuten basolateralcontentivo de linfocitos DC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Localizacioacuten de las DC
DC sub-epiteliales en las placas de Peyer
DC zonas de ceacutelulas T y NL mesenteacutericos
DC intraepiteliales en la laacutemina propia
DC de la lamina propia
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS
Viacutea independiente de las ceacutelulas M iquestComo diferencian las Dc entre
patoacutegenos de los que no lo son DC toman Ag de la luz intestinal sin
alterar la integridad de la mucosa
Receptores Toll auacuten no definidos u otros receptores con capacidad inhibitoria NOD2CARD5 (nucleotide-binding oligomerization
domains) encargado del reconocimiento de comensales
Adquieren Ag propios de los enterocitos en apoptosis para promover tolerancia
Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Fenotiacutepica y funcionalmente Placas de Peyer
DC CD11b+IDO+ (Indoleamine 23-dioxygenase ) productoras de IL-10 (regioacuten sub-epitelial) indutoras de Treg
DC CD8 + (regioacuten interfolicular) y CD11b-CD8 productoras de IL-12 inductoras de respuesta Th1
Lamina propia DC CD103+ inductoras de Treg
Noacutedulos linfaacuteticos Mesenteacutericos (NLM) DC CD103+ migran de la lamina
propia
Combes NRI 2008 8435
Expresan ALDHA1 (Familia 1 aldehiacutedo deshidrogenasa) media metabolismo de VitA hacia acido retinoico (RA) promueve recirculacioacuten diferencia hacia mucosas y desarrollo de Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Conexioacuten entre sitios inductores y sitios efectores
Linfocitos T activados en la mucosa expresan CCR9 y la integrina 4 7 que le permite reingresar a la mucosa por reconocer a MadCAM-1 de endotelio intestinal probablemente conducido por DC de las placas de Peyer
Sphingosine 1-phosphate (S1P) regulador del traficode linfocitos
Kiyono et al Nat Rev Immunol 2004 4699 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Ceacutelulas dendriacuteticas con antiacutegenos provenientes de comensales son retenidas en los Noacutedulos linfaacuteticos mesenteacutericos evitando su migracioacuten sisteacutemicas y prevenir respuesta sisteacutemica comensales especiacuteficos
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
DC cargadas con Ag-no patogeacutenicos migran desde PP LP o del epitelio hacia los NLM
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Ceacutelulas Dendriacuteticas
Inducen la respuesta supresora controlada por las ceacutelulas epiteliales intestinales a traveacutes de la liberacioacuten de linfopoyetina del estroma tiacutemico (TSLP) y mucinas
CD40
CD80
CD86
IL-12
IL-10
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
bull Ceacutelulas dendriacuteticas poco estimuladorasndash Baja expresioacuten de moleacuteculas
co-estimuladoras bull Favorecido por TGF que es
responsable del ldquoswicthrdquo o cambio de isotipo hacia IgA
bull Microambiente rico en TGF- producido tanto por celulas del estroma como por Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Co-estimulacion ICOSICOSL y PD-1PD-L conduce a la produccion de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Laacutemina propia Poblaciones CD4 y CD8
Microambiente de inmunosupresioacuten
Ceacutelulas T y macroacutefagos LP inducen proliferacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales
APC poco estimuladoras IL-10 TGF-
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
LAMINA PROPIA
Gran nuacutemero de linfocitos B activados y ceacutelulas plasmaacuteticas macroacutefagos eosinoacutefilos y mastocitos
Sitio de maduracioacuten final de las ceacutelulas plasmaacuteticas
70-90 productoras de IgA (secretan de 3 a 5g de IgA diario)
bull Ceacutelulas epiteliales intestinalesbull Son ceacutelulas no fagociacuteticas que bajo condiciones
no inflamatorias estaacuten equipadas para prevenir la invasioacuten a traveacutes del epitelio
bull Expresan receptores Toll (TLR) como sensor para la deteccioacuten de componentes de agentes infecciosos
bull Funcioacuten de APCs no profesionalesbull No expresan B71 ni B72 ICAM-1
bull Ausencia de adecuadas moleacuteculas co-estimuladoras = anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485
Artis NRI 2008 8411
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
MHC-II TCR
CD2 TCR
TCR
TCRCD8
Homeostasis
MH
C-I
IC
D5
8
Inflamacioacuten CD4+ LLP
Regulacioacuten o supresora
Respuesta homeostasis
Ag dieta obacteriano
Inflamacioacuten
Transporte paracelular
Co-estimulacioacuten
Ceacutelulas epiteliales intestinales Barrera para Ag extrantildeos
(alimentos y bacterianos)bull Pueden transportar Ag intactosbull Mantiene iacutentimo contacto con
los linfocitos T intraepiteliales y laacutemina propia Proyecciones basolaterales
contactan con linfocitos T de la laacutemina propia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Artis NRI 2008 8411
Ceacutelulas epiteliales intestinales
Liberan defensinas
Producen y modulan la expresioacuten de citokinas
Liberan IL-1 IL-1 antagonista IL-1R IL-6 IL-8 MCP-1 TNF- IGF-II GM-CSF TGF- TGF- 1-3
-Quemokinas que atraen neutroacutefilos (durante el proceso inflamatorio)
Expresan IDO cyclooxygenase-2 y prostaglandina E2
IL-7 papel en la ontogenia extratiacutemica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Artis NRI 2008 8411
T
Fac Crecimiento
SCF
IL-7
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Citokinas
Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
EPITELIO INTESTINAL
Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)
Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas
NOD2CARD5 (nucleotide-binding
oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2
Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis
Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732
TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)
TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)
Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo
Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)
Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal
40 son TCR
Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T
Linfocitos T CD8
Celulas NK
T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Caracteriacutesticas de la IgA
Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento
Abunda en las secreciones
En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica
Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
bull Placas de Peyerbull Ceacutelulas Mndash Ag tomados y liberados
directamente a foliacuteculos adyacentes
bull Transporte vesicular de Agbull Requiere de 10 a 15 minutos
para transportar los antiacutegenosbull Alicuotas pequentildeas de Ag
dieta = tolerancia (favorecen T CD4 supresoras productoras de TGF- supresioacuten de respuesta Th1 y cambio de isotipo a IgA)
bull Intereacutes para el desarrollo de vacunas
Milling et al Trends Immunol 200526349 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486
Invaginacioacuten basolateralcontentivo de linfocitos DC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Localizacioacuten de las DC
DC sub-epiteliales en las placas de Peyer
DC zonas de ceacutelulas T y NL mesenteacutericos
DC intraepiteliales en la laacutemina propia
DC de la lamina propia
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS
Viacutea independiente de las ceacutelulas M iquestComo diferencian las Dc entre
patoacutegenos de los que no lo son DC toman Ag de la luz intestinal sin
alterar la integridad de la mucosa
Receptores Toll auacuten no definidos u otros receptores con capacidad inhibitoria NOD2CARD5 (nucleotide-binding oligomerization
domains) encargado del reconocimiento de comensales
Adquieren Ag propios de los enterocitos en apoptosis para promover tolerancia
Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Fenotiacutepica y funcionalmente Placas de Peyer
DC CD11b+IDO+ (Indoleamine 23-dioxygenase ) productoras de IL-10 (regioacuten sub-epitelial) indutoras de Treg
DC CD8 + (regioacuten interfolicular) y CD11b-CD8 productoras de IL-12 inductoras de respuesta Th1
Lamina propia DC CD103+ inductoras de Treg
Noacutedulos linfaacuteticos Mesenteacutericos (NLM) DC CD103+ migran de la lamina
propia
Combes NRI 2008 8435
Expresan ALDHA1 (Familia 1 aldehiacutedo deshidrogenasa) media metabolismo de VitA hacia acido retinoico (RA) promueve recirculacioacuten diferencia hacia mucosas y desarrollo de Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Conexioacuten entre sitios inductores y sitios efectores
Linfocitos T activados en la mucosa expresan CCR9 y la integrina 4 7 que le permite reingresar a la mucosa por reconocer a MadCAM-1 de endotelio intestinal probablemente conducido por DC de las placas de Peyer
Sphingosine 1-phosphate (S1P) regulador del traficode linfocitos
Kiyono et al Nat Rev Immunol 2004 4699 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Ceacutelulas dendriacuteticas con antiacutegenos provenientes de comensales son retenidas en los Noacutedulos linfaacuteticos mesenteacutericos evitando su migracioacuten sisteacutemicas y prevenir respuesta sisteacutemica comensales especiacuteficos
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
DC cargadas con Ag-no patogeacutenicos migran desde PP LP o del epitelio hacia los NLM
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Ceacutelulas Dendriacuteticas
Inducen la respuesta supresora controlada por las ceacutelulas epiteliales intestinales a traveacutes de la liberacioacuten de linfopoyetina del estroma tiacutemico (TSLP) y mucinas
CD40
CD80
CD86
IL-12
IL-10
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
bull Ceacutelulas dendriacuteticas poco estimuladorasndash Baja expresioacuten de moleacuteculas
co-estimuladoras bull Favorecido por TGF que es
responsable del ldquoswicthrdquo o cambio de isotipo hacia IgA
bull Microambiente rico en TGF- producido tanto por celulas del estroma como por Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Co-estimulacion ICOSICOSL y PD-1PD-L conduce a la produccion de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Laacutemina propia Poblaciones CD4 y CD8
Microambiente de inmunosupresioacuten
Ceacutelulas T y macroacutefagos LP inducen proliferacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales
APC poco estimuladoras IL-10 TGF-
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
LAMINA PROPIA
Gran nuacutemero de linfocitos B activados y ceacutelulas plasmaacuteticas macroacutefagos eosinoacutefilos y mastocitos
Sitio de maduracioacuten final de las ceacutelulas plasmaacuteticas
70-90 productoras de IgA (secretan de 3 a 5g de IgA diario)
bull Ceacutelulas epiteliales intestinalesbull Son ceacutelulas no fagociacuteticas que bajo condiciones
no inflamatorias estaacuten equipadas para prevenir la invasioacuten a traveacutes del epitelio
bull Expresan receptores Toll (TLR) como sensor para la deteccioacuten de componentes de agentes infecciosos
bull Funcioacuten de APCs no profesionalesbull No expresan B71 ni B72 ICAM-1
bull Ausencia de adecuadas moleacuteculas co-estimuladoras = anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485
Artis NRI 2008 8411
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
MHC-II TCR
CD2 TCR
TCR
TCRCD8
Homeostasis
MH
C-I
IC
D5
8
Inflamacioacuten CD4+ LLP
Regulacioacuten o supresora
Respuesta homeostasis
Ag dieta obacteriano
Inflamacioacuten
Transporte paracelular
Co-estimulacioacuten
Ceacutelulas epiteliales intestinales Barrera para Ag extrantildeos
(alimentos y bacterianos)bull Pueden transportar Ag intactosbull Mantiene iacutentimo contacto con
los linfocitos T intraepiteliales y laacutemina propia Proyecciones basolaterales
contactan con linfocitos T de la laacutemina propia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Artis NRI 2008 8411
Ceacutelulas epiteliales intestinales
Liberan defensinas
Producen y modulan la expresioacuten de citokinas
Liberan IL-1 IL-1 antagonista IL-1R IL-6 IL-8 MCP-1 TNF- IGF-II GM-CSF TGF- TGF- 1-3
-Quemokinas que atraen neutroacutefilos (durante el proceso inflamatorio)
Expresan IDO cyclooxygenase-2 y prostaglandina E2
IL-7 papel en la ontogenia extratiacutemica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Artis NRI 2008 8411
T
Fac Crecimiento
SCF
IL-7
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Citokinas
Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
EPITELIO INTESTINAL
Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)
Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas
NOD2CARD5 (nucleotide-binding
oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2
Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis
Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732
TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)
TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)
Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo
Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)
Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal
40 son TCR
Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T
Linfocitos T CD8
Celulas NK
T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Caracteriacutesticas de la IgA
Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento
Abunda en las secreciones
En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica
Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Localizacioacuten de las DC
DC sub-epiteliales en las placas de Peyer
DC zonas de ceacutelulas T y NL mesenteacutericos
DC intraepiteliales en la laacutemina propia
DC de la lamina propia
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS
Viacutea independiente de las ceacutelulas M iquestComo diferencian las Dc entre
patoacutegenos de los que no lo son DC toman Ag de la luz intestinal sin
alterar la integridad de la mucosa
Receptores Toll auacuten no definidos u otros receptores con capacidad inhibitoria NOD2CARD5 (nucleotide-binding oligomerization
domains) encargado del reconocimiento de comensales
Adquieren Ag propios de los enterocitos en apoptosis para promover tolerancia
Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Fenotiacutepica y funcionalmente Placas de Peyer
DC CD11b+IDO+ (Indoleamine 23-dioxygenase ) productoras de IL-10 (regioacuten sub-epitelial) indutoras de Treg
DC CD8 + (regioacuten interfolicular) y CD11b-CD8 productoras de IL-12 inductoras de respuesta Th1
Lamina propia DC CD103+ inductoras de Treg
Noacutedulos linfaacuteticos Mesenteacutericos (NLM) DC CD103+ migran de la lamina
propia
Combes NRI 2008 8435
Expresan ALDHA1 (Familia 1 aldehiacutedo deshidrogenasa) media metabolismo de VitA hacia acido retinoico (RA) promueve recirculacioacuten diferencia hacia mucosas y desarrollo de Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Conexioacuten entre sitios inductores y sitios efectores
Linfocitos T activados en la mucosa expresan CCR9 y la integrina 4 7 que le permite reingresar a la mucosa por reconocer a MadCAM-1 de endotelio intestinal probablemente conducido por DC de las placas de Peyer
Sphingosine 1-phosphate (S1P) regulador del traficode linfocitos
Kiyono et al Nat Rev Immunol 2004 4699 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Ceacutelulas dendriacuteticas con antiacutegenos provenientes de comensales son retenidas en los Noacutedulos linfaacuteticos mesenteacutericos evitando su migracioacuten sisteacutemicas y prevenir respuesta sisteacutemica comensales especiacuteficos
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
DC cargadas con Ag-no patogeacutenicos migran desde PP LP o del epitelio hacia los NLM
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Ceacutelulas Dendriacuteticas
Inducen la respuesta supresora controlada por las ceacutelulas epiteliales intestinales a traveacutes de la liberacioacuten de linfopoyetina del estroma tiacutemico (TSLP) y mucinas
CD40
CD80
CD86
IL-12
IL-10
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
bull Ceacutelulas dendriacuteticas poco estimuladorasndash Baja expresioacuten de moleacuteculas
co-estimuladoras bull Favorecido por TGF que es
responsable del ldquoswicthrdquo o cambio de isotipo hacia IgA
bull Microambiente rico en TGF- producido tanto por celulas del estroma como por Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Co-estimulacion ICOSICOSL y PD-1PD-L conduce a la produccion de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Laacutemina propia Poblaciones CD4 y CD8
Microambiente de inmunosupresioacuten
Ceacutelulas T y macroacutefagos LP inducen proliferacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales
APC poco estimuladoras IL-10 TGF-
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
LAMINA PROPIA
Gran nuacutemero de linfocitos B activados y ceacutelulas plasmaacuteticas macroacutefagos eosinoacutefilos y mastocitos
Sitio de maduracioacuten final de las ceacutelulas plasmaacuteticas
70-90 productoras de IgA (secretan de 3 a 5g de IgA diario)
bull Ceacutelulas epiteliales intestinalesbull Son ceacutelulas no fagociacuteticas que bajo condiciones
no inflamatorias estaacuten equipadas para prevenir la invasioacuten a traveacutes del epitelio
bull Expresan receptores Toll (TLR) como sensor para la deteccioacuten de componentes de agentes infecciosos
bull Funcioacuten de APCs no profesionalesbull No expresan B71 ni B72 ICAM-1
bull Ausencia de adecuadas moleacuteculas co-estimuladoras = anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485
Artis NRI 2008 8411
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
MHC-II TCR
CD2 TCR
TCR
TCRCD8
Homeostasis
MH
C-I
IC
D5
8
Inflamacioacuten CD4+ LLP
Regulacioacuten o supresora
Respuesta homeostasis
Ag dieta obacteriano
Inflamacioacuten
Transporte paracelular
Co-estimulacioacuten
Ceacutelulas epiteliales intestinales Barrera para Ag extrantildeos
(alimentos y bacterianos)bull Pueden transportar Ag intactosbull Mantiene iacutentimo contacto con
los linfocitos T intraepiteliales y laacutemina propia Proyecciones basolaterales
contactan con linfocitos T de la laacutemina propia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Artis NRI 2008 8411
Ceacutelulas epiteliales intestinales
Liberan defensinas
Producen y modulan la expresioacuten de citokinas
Liberan IL-1 IL-1 antagonista IL-1R IL-6 IL-8 MCP-1 TNF- IGF-II GM-CSF TGF- TGF- 1-3
-Quemokinas que atraen neutroacutefilos (durante el proceso inflamatorio)
Expresan IDO cyclooxygenase-2 y prostaglandina E2
IL-7 papel en la ontogenia extratiacutemica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Artis NRI 2008 8411
T
Fac Crecimiento
SCF
IL-7
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Citokinas
Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
EPITELIO INTESTINAL
Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)
Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas
NOD2CARD5 (nucleotide-binding
oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2
Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis
Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732
TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)
TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)
Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo
Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)
Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal
40 son TCR
Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T
Linfocitos T CD8
Celulas NK
T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Caracteriacutesticas de la IgA
Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento
Abunda en las secreciones
En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica
Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS
Viacutea independiente de las ceacutelulas M iquestComo diferencian las Dc entre
patoacutegenos de los que no lo son DC toman Ag de la luz intestinal sin
alterar la integridad de la mucosa
Receptores Toll auacuten no definidos u otros receptores con capacidad inhibitoria NOD2CARD5 (nucleotide-binding oligomerization
domains) encargado del reconocimiento de comensales
Adquieren Ag propios de los enterocitos en apoptosis para promover tolerancia
Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Fenotiacutepica y funcionalmente Placas de Peyer
DC CD11b+IDO+ (Indoleamine 23-dioxygenase ) productoras de IL-10 (regioacuten sub-epitelial) indutoras de Treg
DC CD8 + (regioacuten interfolicular) y CD11b-CD8 productoras de IL-12 inductoras de respuesta Th1
Lamina propia DC CD103+ inductoras de Treg
Noacutedulos linfaacuteticos Mesenteacutericos (NLM) DC CD103+ migran de la lamina
propia
Combes NRI 2008 8435
Expresan ALDHA1 (Familia 1 aldehiacutedo deshidrogenasa) media metabolismo de VitA hacia acido retinoico (RA) promueve recirculacioacuten diferencia hacia mucosas y desarrollo de Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Conexioacuten entre sitios inductores y sitios efectores
Linfocitos T activados en la mucosa expresan CCR9 y la integrina 4 7 que le permite reingresar a la mucosa por reconocer a MadCAM-1 de endotelio intestinal probablemente conducido por DC de las placas de Peyer
Sphingosine 1-phosphate (S1P) regulador del traficode linfocitos
Kiyono et al Nat Rev Immunol 2004 4699 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Ceacutelulas dendriacuteticas con antiacutegenos provenientes de comensales son retenidas en los Noacutedulos linfaacuteticos mesenteacutericos evitando su migracioacuten sisteacutemicas y prevenir respuesta sisteacutemica comensales especiacuteficos
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
DC cargadas con Ag-no patogeacutenicos migran desde PP LP o del epitelio hacia los NLM
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Ceacutelulas Dendriacuteticas
Inducen la respuesta supresora controlada por las ceacutelulas epiteliales intestinales a traveacutes de la liberacioacuten de linfopoyetina del estroma tiacutemico (TSLP) y mucinas
CD40
CD80
CD86
IL-12
IL-10
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
bull Ceacutelulas dendriacuteticas poco estimuladorasndash Baja expresioacuten de moleacuteculas
co-estimuladoras bull Favorecido por TGF que es
responsable del ldquoswicthrdquo o cambio de isotipo hacia IgA
bull Microambiente rico en TGF- producido tanto por celulas del estroma como por Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Co-estimulacion ICOSICOSL y PD-1PD-L conduce a la produccion de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Laacutemina propia Poblaciones CD4 y CD8
Microambiente de inmunosupresioacuten
Ceacutelulas T y macroacutefagos LP inducen proliferacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales
APC poco estimuladoras IL-10 TGF-
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
LAMINA PROPIA
Gran nuacutemero de linfocitos B activados y ceacutelulas plasmaacuteticas macroacutefagos eosinoacutefilos y mastocitos
Sitio de maduracioacuten final de las ceacutelulas plasmaacuteticas
70-90 productoras de IgA (secretan de 3 a 5g de IgA diario)
bull Ceacutelulas epiteliales intestinalesbull Son ceacutelulas no fagociacuteticas que bajo condiciones
no inflamatorias estaacuten equipadas para prevenir la invasioacuten a traveacutes del epitelio
bull Expresan receptores Toll (TLR) como sensor para la deteccioacuten de componentes de agentes infecciosos
bull Funcioacuten de APCs no profesionalesbull No expresan B71 ni B72 ICAM-1
bull Ausencia de adecuadas moleacuteculas co-estimuladoras = anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485
Artis NRI 2008 8411
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
MHC-II TCR
CD2 TCR
TCR
TCRCD8
Homeostasis
MH
C-I
IC
D5
8
Inflamacioacuten CD4+ LLP
Regulacioacuten o supresora
Respuesta homeostasis
Ag dieta obacteriano
Inflamacioacuten
Transporte paracelular
Co-estimulacioacuten
Ceacutelulas epiteliales intestinales Barrera para Ag extrantildeos
(alimentos y bacterianos)bull Pueden transportar Ag intactosbull Mantiene iacutentimo contacto con
los linfocitos T intraepiteliales y laacutemina propia Proyecciones basolaterales
contactan con linfocitos T de la laacutemina propia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Artis NRI 2008 8411
Ceacutelulas epiteliales intestinales
Liberan defensinas
Producen y modulan la expresioacuten de citokinas
Liberan IL-1 IL-1 antagonista IL-1R IL-6 IL-8 MCP-1 TNF- IGF-II GM-CSF TGF- TGF- 1-3
-Quemokinas que atraen neutroacutefilos (durante el proceso inflamatorio)
Expresan IDO cyclooxygenase-2 y prostaglandina E2
IL-7 papel en la ontogenia extratiacutemica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Artis NRI 2008 8411
T
Fac Crecimiento
SCF
IL-7
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Citokinas
Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
EPITELIO INTESTINAL
Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)
Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas
NOD2CARD5 (nucleotide-binding
oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2
Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis
Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732
TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)
TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)
Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo
Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)
Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal
40 son TCR
Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T
Linfocitos T CD8
Celulas NK
T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Caracteriacutesticas de la IgA
Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento
Abunda en las secreciones
En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica
Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Fenotiacutepica y funcionalmente Placas de Peyer
DC CD11b+IDO+ (Indoleamine 23-dioxygenase ) productoras de IL-10 (regioacuten sub-epitelial) indutoras de Treg
DC CD8 + (regioacuten interfolicular) y CD11b-CD8 productoras de IL-12 inductoras de respuesta Th1
Lamina propia DC CD103+ inductoras de Treg
Noacutedulos linfaacuteticos Mesenteacutericos (NLM) DC CD103+ migran de la lamina
propia
Combes NRI 2008 8435
Expresan ALDHA1 (Familia 1 aldehiacutedo deshidrogenasa) media metabolismo de VitA hacia acido retinoico (RA) promueve recirculacioacuten diferencia hacia mucosas y desarrollo de Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Conexioacuten entre sitios inductores y sitios efectores
Linfocitos T activados en la mucosa expresan CCR9 y la integrina 4 7 que le permite reingresar a la mucosa por reconocer a MadCAM-1 de endotelio intestinal probablemente conducido por DC de las placas de Peyer
Sphingosine 1-phosphate (S1P) regulador del traficode linfocitos
Kiyono et al Nat Rev Immunol 2004 4699 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Ceacutelulas dendriacuteticas con antiacutegenos provenientes de comensales son retenidas en los Noacutedulos linfaacuteticos mesenteacutericos evitando su migracioacuten sisteacutemicas y prevenir respuesta sisteacutemica comensales especiacuteficos
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
DC cargadas con Ag-no patogeacutenicos migran desde PP LP o del epitelio hacia los NLM
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Ceacutelulas Dendriacuteticas
Inducen la respuesta supresora controlada por las ceacutelulas epiteliales intestinales a traveacutes de la liberacioacuten de linfopoyetina del estroma tiacutemico (TSLP) y mucinas
CD40
CD80
CD86
IL-12
IL-10
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
bull Ceacutelulas dendriacuteticas poco estimuladorasndash Baja expresioacuten de moleacuteculas
co-estimuladoras bull Favorecido por TGF que es
responsable del ldquoswicthrdquo o cambio de isotipo hacia IgA
bull Microambiente rico en TGF- producido tanto por celulas del estroma como por Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Co-estimulacion ICOSICOSL y PD-1PD-L conduce a la produccion de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Laacutemina propia Poblaciones CD4 y CD8
Microambiente de inmunosupresioacuten
Ceacutelulas T y macroacutefagos LP inducen proliferacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales
APC poco estimuladoras IL-10 TGF-
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
LAMINA PROPIA
Gran nuacutemero de linfocitos B activados y ceacutelulas plasmaacuteticas macroacutefagos eosinoacutefilos y mastocitos
Sitio de maduracioacuten final de las ceacutelulas plasmaacuteticas
70-90 productoras de IgA (secretan de 3 a 5g de IgA diario)
bull Ceacutelulas epiteliales intestinalesbull Son ceacutelulas no fagociacuteticas que bajo condiciones
no inflamatorias estaacuten equipadas para prevenir la invasioacuten a traveacutes del epitelio
bull Expresan receptores Toll (TLR) como sensor para la deteccioacuten de componentes de agentes infecciosos
bull Funcioacuten de APCs no profesionalesbull No expresan B71 ni B72 ICAM-1
bull Ausencia de adecuadas moleacuteculas co-estimuladoras = anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485
Artis NRI 2008 8411
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
MHC-II TCR
CD2 TCR
TCR
TCRCD8
Homeostasis
MH
C-I
IC
D5
8
Inflamacioacuten CD4+ LLP
Regulacioacuten o supresora
Respuesta homeostasis
Ag dieta obacteriano
Inflamacioacuten
Transporte paracelular
Co-estimulacioacuten
Ceacutelulas epiteliales intestinales Barrera para Ag extrantildeos
(alimentos y bacterianos)bull Pueden transportar Ag intactosbull Mantiene iacutentimo contacto con
los linfocitos T intraepiteliales y laacutemina propia Proyecciones basolaterales
contactan con linfocitos T de la laacutemina propia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Artis NRI 2008 8411
Ceacutelulas epiteliales intestinales
Liberan defensinas
Producen y modulan la expresioacuten de citokinas
Liberan IL-1 IL-1 antagonista IL-1R IL-6 IL-8 MCP-1 TNF- IGF-II GM-CSF TGF- TGF- 1-3
-Quemokinas que atraen neutroacutefilos (durante el proceso inflamatorio)
Expresan IDO cyclooxygenase-2 y prostaglandina E2
IL-7 papel en la ontogenia extratiacutemica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Artis NRI 2008 8411
T
Fac Crecimiento
SCF
IL-7
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Citokinas
Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
EPITELIO INTESTINAL
Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)
Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas
NOD2CARD5 (nucleotide-binding
oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2
Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis
Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732
TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)
TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)
Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo
Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)
Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal
40 son TCR
Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T
Linfocitos T CD8
Celulas NK
T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Caracteriacutesticas de la IgA
Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento
Abunda en las secreciones
En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica
Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Conexioacuten entre sitios inductores y sitios efectores
Linfocitos T activados en la mucosa expresan CCR9 y la integrina 4 7 que le permite reingresar a la mucosa por reconocer a MadCAM-1 de endotelio intestinal probablemente conducido por DC de las placas de Peyer
Sphingosine 1-phosphate (S1P) regulador del traficode linfocitos
Kiyono et al Nat Rev Immunol 2004 4699 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Ceacutelulas dendriacuteticas con antiacutegenos provenientes de comensales son retenidas en los Noacutedulos linfaacuteticos mesenteacutericos evitando su migracioacuten sisteacutemicas y prevenir respuesta sisteacutemica comensales especiacuteficos
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
DC cargadas con Ag-no patogeacutenicos migran desde PP LP o del epitelio hacia los NLM
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Ceacutelulas Dendriacuteticas
Inducen la respuesta supresora controlada por las ceacutelulas epiteliales intestinales a traveacutes de la liberacioacuten de linfopoyetina del estroma tiacutemico (TSLP) y mucinas
CD40
CD80
CD86
IL-12
IL-10
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
bull Ceacutelulas dendriacuteticas poco estimuladorasndash Baja expresioacuten de moleacuteculas
co-estimuladoras bull Favorecido por TGF que es
responsable del ldquoswicthrdquo o cambio de isotipo hacia IgA
bull Microambiente rico en TGF- producido tanto por celulas del estroma como por Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Co-estimulacion ICOSICOSL y PD-1PD-L conduce a la produccion de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Laacutemina propia Poblaciones CD4 y CD8
Microambiente de inmunosupresioacuten
Ceacutelulas T y macroacutefagos LP inducen proliferacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales
APC poco estimuladoras IL-10 TGF-
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
LAMINA PROPIA
Gran nuacutemero de linfocitos B activados y ceacutelulas plasmaacuteticas macroacutefagos eosinoacutefilos y mastocitos
Sitio de maduracioacuten final de las ceacutelulas plasmaacuteticas
70-90 productoras de IgA (secretan de 3 a 5g de IgA diario)
bull Ceacutelulas epiteliales intestinalesbull Son ceacutelulas no fagociacuteticas que bajo condiciones
no inflamatorias estaacuten equipadas para prevenir la invasioacuten a traveacutes del epitelio
bull Expresan receptores Toll (TLR) como sensor para la deteccioacuten de componentes de agentes infecciosos
bull Funcioacuten de APCs no profesionalesbull No expresan B71 ni B72 ICAM-1
bull Ausencia de adecuadas moleacuteculas co-estimuladoras = anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485
Artis NRI 2008 8411
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
MHC-II TCR
CD2 TCR
TCR
TCRCD8
Homeostasis
MH
C-I
IC
D5
8
Inflamacioacuten CD4+ LLP
Regulacioacuten o supresora
Respuesta homeostasis
Ag dieta obacteriano
Inflamacioacuten
Transporte paracelular
Co-estimulacioacuten
Ceacutelulas epiteliales intestinales Barrera para Ag extrantildeos
(alimentos y bacterianos)bull Pueden transportar Ag intactosbull Mantiene iacutentimo contacto con
los linfocitos T intraepiteliales y laacutemina propia Proyecciones basolaterales
contactan con linfocitos T de la laacutemina propia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Artis NRI 2008 8411
Ceacutelulas epiteliales intestinales
Liberan defensinas
Producen y modulan la expresioacuten de citokinas
Liberan IL-1 IL-1 antagonista IL-1R IL-6 IL-8 MCP-1 TNF- IGF-II GM-CSF TGF- TGF- 1-3
-Quemokinas que atraen neutroacutefilos (durante el proceso inflamatorio)
Expresan IDO cyclooxygenase-2 y prostaglandina E2
IL-7 papel en la ontogenia extratiacutemica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Artis NRI 2008 8411
T
Fac Crecimiento
SCF
IL-7
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Citokinas
Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
EPITELIO INTESTINAL
Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)
Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas
NOD2CARD5 (nucleotide-binding
oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2
Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis
Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732
TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)
TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)
Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo
Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)
Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal
40 son TCR
Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T
Linfocitos T CD8
Celulas NK
T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Caracteriacutesticas de la IgA
Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento
Abunda en las secreciones
En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica
Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)
Ceacutelulas dendriacuteticas con antiacutegenos provenientes de comensales son retenidas en los Noacutedulos linfaacuteticos mesenteacutericos evitando su migracioacuten sisteacutemicas y prevenir respuesta sisteacutemica comensales especiacuteficos
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
DC cargadas con Ag-no patogeacutenicos migran desde PP LP o del epitelio hacia los NLM
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Ceacutelulas Dendriacuteticas
Inducen la respuesta supresora controlada por las ceacutelulas epiteliales intestinales a traveacutes de la liberacioacuten de linfopoyetina del estroma tiacutemico (TSLP) y mucinas
CD40
CD80
CD86
IL-12
IL-10
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
bull Ceacutelulas dendriacuteticas poco estimuladorasndash Baja expresioacuten de moleacuteculas
co-estimuladoras bull Favorecido por TGF que es
responsable del ldquoswicthrdquo o cambio de isotipo hacia IgA
bull Microambiente rico en TGF- producido tanto por celulas del estroma como por Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Co-estimulacion ICOSICOSL y PD-1PD-L conduce a la produccion de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Laacutemina propia Poblaciones CD4 y CD8
Microambiente de inmunosupresioacuten
Ceacutelulas T y macroacutefagos LP inducen proliferacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales
APC poco estimuladoras IL-10 TGF-
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
LAMINA PROPIA
Gran nuacutemero de linfocitos B activados y ceacutelulas plasmaacuteticas macroacutefagos eosinoacutefilos y mastocitos
Sitio de maduracioacuten final de las ceacutelulas plasmaacuteticas
70-90 productoras de IgA (secretan de 3 a 5g de IgA diario)
bull Ceacutelulas epiteliales intestinalesbull Son ceacutelulas no fagociacuteticas que bajo condiciones
no inflamatorias estaacuten equipadas para prevenir la invasioacuten a traveacutes del epitelio
bull Expresan receptores Toll (TLR) como sensor para la deteccioacuten de componentes de agentes infecciosos
bull Funcioacuten de APCs no profesionalesbull No expresan B71 ni B72 ICAM-1
bull Ausencia de adecuadas moleacuteculas co-estimuladoras = anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485
Artis NRI 2008 8411
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
MHC-II TCR
CD2 TCR
TCR
TCRCD8
Homeostasis
MH
C-I
IC
D5
8
Inflamacioacuten CD4+ LLP
Regulacioacuten o supresora
Respuesta homeostasis
Ag dieta obacteriano
Inflamacioacuten
Transporte paracelular
Co-estimulacioacuten
Ceacutelulas epiteliales intestinales Barrera para Ag extrantildeos
(alimentos y bacterianos)bull Pueden transportar Ag intactosbull Mantiene iacutentimo contacto con
los linfocitos T intraepiteliales y laacutemina propia Proyecciones basolaterales
contactan con linfocitos T de la laacutemina propia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Artis NRI 2008 8411
Ceacutelulas epiteliales intestinales
Liberan defensinas
Producen y modulan la expresioacuten de citokinas
Liberan IL-1 IL-1 antagonista IL-1R IL-6 IL-8 MCP-1 TNF- IGF-II GM-CSF TGF- TGF- 1-3
-Quemokinas que atraen neutroacutefilos (durante el proceso inflamatorio)
Expresan IDO cyclooxygenase-2 y prostaglandina E2
IL-7 papel en la ontogenia extratiacutemica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Artis NRI 2008 8411
T
Fac Crecimiento
SCF
IL-7
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Citokinas
Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
EPITELIO INTESTINAL
Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)
Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas
NOD2CARD5 (nucleotide-binding
oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2
Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis
Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732
TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)
TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)
Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo
Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)
Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal
40 son TCR
Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T
Linfocitos T CD8
Celulas NK
T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Caracteriacutesticas de la IgA
Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento
Abunda en las secreciones
En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica
Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Ceacutelulas Dendriacuteticas
Inducen la respuesta supresora controlada por las ceacutelulas epiteliales intestinales a traveacutes de la liberacioacuten de linfopoyetina del estroma tiacutemico (TSLP) y mucinas
CD40
CD80
CD86
IL-12
IL-10
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564
bull Ceacutelulas dendriacuteticas poco estimuladorasndash Baja expresioacuten de moleacuteculas
co-estimuladoras bull Favorecido por TGF que es
responsable del ldquoswicthrdquo o cambio de isotipo hacia IgA
bull Microambiente rico en TGF- producido tanto por celulas del estroma como por Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Co-estimulacion ICOSICOSL y PD-1PD-L conduce a la produccion de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Laacutemina propia Poblaciones CD4 y CD8
Microambiente de inmunosupresioacuten
Ceacutelulas T y macroacutefagos LP inducen proliferacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales
APC poco estimuladoras IL-10 TGF-
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
LAMINA PROPIA
Gran nuacutemero de linfocitos B activados y ceacutelulas plasmaacuteticas macroacutefagos eosinoacutefilos y mastocitos
Sitio de maduracioacuten final de las ceacutelulas plasmaacuteticas
70-90 productoras de IgA (secretan de 3 a 5g de IgA diario)
bull Ceacutelulas epiteliales intestinalesbull Son ceacutelulas no fagociacuteticas que bajo condiciones
no inflamatorias estaacuten equipadas para prevenir la invasioacuten a traveacutes del epitelio
bull Expresan receptores Toll (TLR) como sensor para la deteccioacuten de componentes de agentes infecciosos
bull Funcioacuten de APCs no profesionalesbull No expresan B71 ni B72 ICAM-1
bull Ausencia de adecuadas moleacuteculas co-estimuladoras = anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485
Artis NRI 2008 8411
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
MHC-II TCR
CD2 TCR
TCR
TCRCD8
Homeostasis
MH
C-I
IC
D5
8
Inflamacioacuten CD4+ LLP
Regulacioacuten o supresora
Respuesta homeostasis
Ag dieta obacteriano
Inflamacioacuten
Transporte paracelular
Co-estimulacioacuten
Ceacutelulas epiteliales intestinales Barrera para Ag extrantildeos
(alimentos y bacterianos)bull Pueden transportar Ag intactosbull Mantiene iacutentimo contacto con
los linfocitos T intraepiteliales y laacutemina propia Proyecciones basolaterales
contactan con linfocitos T de la laacutemina propia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Artis NRI 2008 8411
Ceacutelulas epiteliales intestinales
Liberan defensinas
Producen y modulan la expresioacuten de citokinas
Liberan IL-1 IL-1 antagonista IL-1R IL-6 IL-8 MCP-1 TNF- IGF-II GM-CSF TGF- TGF- 1-3
-Quemokinas que atraen neutroacutefilos (durante el proceso inflamatorio)
Expresan IDO cyclooxygenase-2 y prostaglandina E2
IL-7 papel en la ontogenia extratiacutemica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Artis NRI 2008 8411
T
Fac Crecimiento
SCF
IL-7
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Citokinas
Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
EPITELIO INTESTINAL
Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)
Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas
NOD2CARD5 (nucleotide-binding
oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2
Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis
Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732
TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)
TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)
Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo
Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)
Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal
40 son TCR
Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T
Linfocitos T CD8
Celulas NK
T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Caracteriacutesticas de la IgA
Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento
Abunda en las secreciones
En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica
Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
bull Ceacutelulas dendriacuteticas poco estimuladorasndash Baja expresioacuten de moleacuteculas
co-estimuladoras bull Favorecido por TGF que es
responsable del ldquoswicthrdquo o cambio de isotipo hacia IgA
bull Microambiente rico en TGF- producido tanto por celulas del estroma como por Treg
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores
Co-estimulacion ICOSICOSL y PD-1PD-L conduce a la produccion de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Laacutemina propia Poblaciones CD4 y CD8
Microambiente de inmunosupresioacuten
Ceacutelulas T y macroacutefagos LP inducen proliferacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales
APC poco estimuladoras IL-10 TGF-
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
LAMINA PROPIA
Gran nuacutemero de linfocitos B activados y ceacutelulas plasmaacuteticas macroacutefagos eosinoacutefilos y mastocitos
Sitio de maduracioacuten final de las ceacutelulas plasmaacuteticas
70-90 productoras de IgA (secretan de 3 a 5g de IgA diario)
bull Ceacutelulas epiteliales intestinalesbull Son ceacutelulas no fagociacuteticas que bajo condiciones
no inflamatorias estaacuten equipadas para prevenir la invasioacuten a traveacutes del epitelio
bull Expresan receptores Toll (TLR) como sensor para la deteccioacuten de componentes de agentes infecciosos
bull Funcioacuten de APCs no profesionalesbull No expresan B71 ni B72 ICAM-1
bull Ausencia de adecuadas moleacuteculas co-estimuladoras = anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485
Artis NRI 2008 8411
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
MHC-II TCR
CD2 TCR
TCR
TCRCD8
Homeostasis
MH
C-I
IC
D5
8
Inflamacioacuten CD4+ LLP
Regulacioacuten o supresora
Respuesta homeostasis
Ag dieta obacteriano
Inflamacioacuten
Transporte paracelular
Co-estimulacioacuten
Ceacutelulas epiteliales intestinales Barrera para Ag extrantildeos
(alimentos y bacterianos)bull Pueden transportar Ag intactosbull Mantiene iacutentimo contacto con
los linfocitos T intraepiteliales y laacutemina propia Proyecciones basolaterales
contactan con linfocitos T de la laacutemina propia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Artis NRI 2008 8411
Ceacutelulas epiteliales intestinales
Liberan defensinas
Producen y modulan la expresioacuten de citokinas
Liberan IL-1 IL-1 antagonista IL-1R IL-6 IL-8 MCP-1 TNF- IGF-II GM-CSF TGF- TGF- 1-3
-Quemokinas que atraen neutroacutefilos (durante el proceso inflamatorio)
Expresan IDO cyclooxygenase-2 y prostaglandina E2
IL-7 papel en la ontogenia extratiacutemica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Artis NRI 2008 8411
T
Fac Crecimiento
SCF
IL-7
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Citokinas
Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
EPITELIO INTESTINAL
Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)
Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas
NOD2CARD5 (nucleotide-binding
oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2
Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis
Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732
TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)
TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)
Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo
Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)
Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal
40 son TCR
Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T
Linfocitos T CD8
Celulas NK
T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Caracteriacutesticas de la IgA
Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento
Abunda en las secreciones
En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica
Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Laacutemina propia Poblaciones CD4 y CD8
Microambiente de inmunosupresioacuten
Ceacutelulas T y macroacutefagos LP inducen proliferacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales
APC poco estimuladoras IL-10 TGF-
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
LAMINA PROPIA
Gran nuacutemero de linfocitos B activados y ceacutelulas plasmaacuteticas macroacutefagos eosinoacutefilos y mastocitos
Sitio de maduracioacuten final de las ceacutelulas plasmaacuteticas
70-90 productoras de IgA (secretan de 3 a 5g de IgA diario)
bull Ceacutelulas epiteliales intestinalesbull Son ceacutelulas no fagociacuteticas que bajo condiciones
no inflamatorias estaacuten equipadas para prevenir la invasioacuten a traveacutes del epitelio
bull Expresan receptores Toll (TLR) como sensor para la deteccioacuten de componentes de agentes infecciosos
bull Funcioacuten de APCs no profesionalesbull No expresan B71 ni B72 ICAM-1
bull Ausencia de adecuadas moleacuteculas co-estimuladoras = anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485
Artis NRI 2008 8411
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
MHC-II TCR
CD2 TCR
TCR
TCRCD8
Homeostasis
MH
C-I
IC
D5
8
Inflamacioacuten CD4+ LLP
Regulacioacuten o supresora
Respuesta homeostasis
Ag dieta obacteriano
Inflamacioacuten
Transporte paracelular
Co-estimulacioacuten
Ceacutelulas epiteliales intestinales Barrera para Ag extrantildeos
(alimentos y bacterianos)bull Pueden transportar Ag intactosbull Mantiene iacutentimo contacto con
los linfocitos T intraepiteliales y laacutemina propia Proyecciones basolaterales
contactan con linfocitos T de la laacutemina propia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Artis NRI 2008 8411
Ceacutelulas epiteliales intestinales
Liberan defensinas
Producen y modulan la expresioacuten de citokinas
Liberan IL-1 IL-1 antagonista IL-1R IL-6 IL-8 MCP-1 TNF- IGF-II GM-CSF TGF- TGF- 1-3
-Quemokinas que atraen neutroacutefilos (durante el proceso inflamatorio)
Expresan IDO cyclooxygenase-2 y prostaglandina E2
IL-7 papel en la ontogenia extratiacutemica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Artis NRI 2008 8411
T
Fac Crecimiento
SCF
IL-7
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Citokinas
Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
EPITELIO INTESTINAL
Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)
Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas
NOD2CARD5 (nucleotide-binding
oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2
Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis
Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732
TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)
TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)
Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo
Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)
Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal
40 son TCR
Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T
Linfocitos T CD8
Celulas NK
T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Caracteriacutesticas de la IgA
Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento
Abunda en las secreciones
En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica
Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
LAMINA PROPIA
Gran nuacutemero de linfocitos B activados y ceacutelulas plasmaacuteticas macroacutefagos eosinoacutefilos y mastocitos
Sitio de maduracioacuten final de las ceacutelulas plasmaacuteticas
70-90 productoras de IgA (secretan de 3 a 5g de IgA diario)
bull Ceacutelulas epiteliales intestinalesbull Son ceacutelulas no fagociacuteticas que bajo condiciones
no inflamatorias estaacuten equipadas para prevenir la invasioacuten a traveacutes del epitelio
bull Expresan receptores Toll (TLR) como sensor para la deteccioacuten de componentes de agentes infecciosos
bull Funcioacuten de APCs no profesionalesbull No expresan B71 ni B72 ICAM-1
bull Ausencia de adecuadas moleacuteculas co-estimuladoras = anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485
Artis NRI 2008 8411
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
MHC-II TCR
CD2 TCR
TCR
TCRCD8
Homeostasis
MH
C-I
IC
D5
8
Inflamacioacuten CD4+ LLP
Regulacioacuten o supresora
Respuesta homeostasis
Ag dieta obacteriano
Inflamacioacuten
Transporte paracelular
Co-estimulacioacuten
Ceacutelulas epiteliales intestinales Barrera para Ag extrantildeos
(alimentos y bacterianos)bull Pueden transportar Ag intactosbull Mantiene iacutentimo contacto con
los linfocitos T intraepiteliales y laacutemina propia Proyecciones basolaterales
contactan con linfocitos T de la laacutemina propia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Artis NRI 2008 8411
Ceacutelulas epiteliales intestinales
Liberan defensinas
Producen y modulan la expresioacuten de citokinas
Liberan IL-1 IL-1 antagonista IL-1R IL-6 IL-8 MCP-1 TNF- IGF-II GM-CSF TGF- TGF- 1-3
-Quemokinas que atraen neutroacutefilos (durante el proceso inflamatorio)
Expresan IDO cyclooxygenase-2 y prostaglandina E2
IL-7 papel en la ontogenia extratiacutemica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Artis NRI 2008 8411
T
Fac Crecimiento
SCF
IL-7
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Citokinas
Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
EPITELIO INTESTINAL
Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)
Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas
NOD2CARD5 (nucleotide-binding
oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2
Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis
Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732
TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)
TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)
Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo
Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)
Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal
40 son TCR
Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T
Linfocitos T CD8
Celulas NK
T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Caracteriacutesticas de la IgA
Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento
Abunda en las secreciones
En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica
Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
bull Ceacutelulas epiteliales intestinalesbull Son ceacutelulas no fagociacuteticas que bajo condiciones
no inflamatorias estaacuten equipadas para prevenir la invasioacuten a traveacutes del epitelio
bull Expresan receptores Toll (TLR) como sensor para la deteccioacuten de componentes de agentes infecciosos
bull Funcioacuten de APCs no profesionalesbull No expresan B71 ni B72 ICAM-1
bull Ausencia de adecuadas moleacuteculas co-estimuladoras = anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485
Artis NRI 2008 8411
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
MHC-II TCR
CD2 TCR
TCR
TCRCD8
Homeostasis
MH
C-I
IC
D5
8
Inflamacioacuten CD4+ LLP
Regulacioacuten o supresora
Respuesta homeostasis
Ag dieta obacteriano
Inflamacioacuten
Transporte paracelular
Co-estimulacioacuten
Ceacutelulas epiteliales intestinales Barrera para Ag extrantildeos
(alimentos y bacterianos)bull Pueden transportar Ag intactosbull Mantiene iacutentimo contacto con
los linfocitos T intraepiteliales y laacutemina propia Proyecciones basolaterales
contactan con linfocitos T de la laacutemina propia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Artis NRI 2008 8411
Ceacutelulas epiteliales intestinales
Liberan defensinas
Producen y modulan la expresioacuten de citokinas
Liberan IL-1 IL-1 antagonista IL-1R IL-6 IL-8 MCP-1 TNF- IGF-II GM-CSF TGF- TGF- 1-3
-Quemokinas que atraen neutroacutefilos (durante el proceso inflamatorio)
Expresan IDO cyclooxygenase-2 y prostaglandina E2
IL-7 papel en la ontogenia extratiacutemica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Artis NRI 2008 8411
T
Fac Crecimiento
SCF
IL-7
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Citokinas
Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
EPITELIO INTESTINAL
Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)
Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas
NOD2CARD5 (nucleotide-binding
oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2
Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis
Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732
TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)
TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)
Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo
Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)
Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal
40 son TCR
Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T
Linfocitos T CD8
Celulas NK
T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Caracteriacutesticas de la IgA
Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento
Abunda en las secreciones
En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica
Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
MHC-II TCR
CD2 TCR
TCR
TCRCD8
Homeostasis
MH
C-I
IC
D5
8
Inflamacioacuten CD4+ LLP
Regulacioacuten o supresora
Respuesta homeostasis
Ag dieta obacteriano
Inflamacioacuten
Transporte paracelular
Co-estimulacioacuten
Ceacutelulas epiteliales intestinales Barrera para Ag extrantildeos
(alimentos y bacterianos)bull Pueden transportar Ag intactosbull Mantiene iacutentimo contacto con
los linfocitos T intraepiteliales y laacutemina propia Proyecciones basolaterales
contactan con linfocitos T de la laacutemina propia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Artis NRI 2008 8411
Ceacutelulas epiteliales intestinales
Liberan defensinas
Producen y modulan la expresioacuten de citokinas
Liberan IL-1 IL-1 antagonista IL-1R IL-6 IL-8 MCP-1 TNF- IGF-II GM-CSF TGF- TGF- 1-3
-Quemokinas que atraen neutroacutefilos (durante el proceso inflamatorio)
Expresan IDO cyclooxygenase-2 y prostaglandina E2
IL-7 papel en la ontogenia extratiacutemica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Artis NRI 2008 8411
T
Fac Crecimiento
SCF
IL-7
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Citokinas
Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
EPITELIO INTESTINAL
Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)
Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas
NOD2CARD5 (nucleotide-binding
oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2
Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis
Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732
TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)
TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)
Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo
Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)
Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal
40 son TCR
Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T
Linfocitos T CD8
Celulas NK
T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Caracteriacutesticas de la IgA
Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento
Abunda en las secreciones
En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica
Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Ceacutelulas epiteliales intestinales Barrera para Ag extrantildeos
(alimentos y bacterianos)bull Pueden transportar Ag intactosbull Mantiene iacutentimo contacto con
los linfocitos T intraepiteliales y laacutemina propia Proyecciones basolaterales
contactan con linfocitos T de la laacutemina propia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES
Artis NRI 2008 8411
Ceacutelulas epiteliales intestinales
Liberan defensinas
Producen y modulan la expresioacuten de citokinas
Liberan IL-1 IL-1 antagonista IL-1R IL-6 IL-8 MCP-1 TNF- IGF-II GM-CSF TGF- TGF- 1-3
-Quemokinas que atraen neutroacutefilos (durante el proceso inflamatorio)
Expresan IDO cyclooxygenase-2 y prostaglandina E2
IL-7 papel en la ontogenia extratiacutemica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Artis NRI 2008 8411
T
Fac Crecimiento
SCF
IL-7
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Citokinas
Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
EPITELIO INTESTINAL
Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)
Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas
NOD2CARD5 (nucleotide-binding
oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2
Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis
Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732
TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)
TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)
Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo
Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)
Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal
40 son TCR
Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T
Linfocitos T CD8
Celulas NK
T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Caracteriacutesticas de la IgA
Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento
Abunda en las secreciones
En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica
Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Ceacutelulas epiteliales intestinales
Liberan defensinas
Producen y modulan la expresioacuten de citokinas
Liberan IL-1 IL-1 antagonista IL-1R IL-6 IL-8 MCP-1 TNF- IGF-II GM-CSF TGF- TGF- 1-3
-Quemokinas que atraen neutroacutefilos (durante el proceso inflamatorio)
Expresan IDO cyclooxygenase-2 y prostaglandina E2
IL-7 papel en la ontogenia extratiacutemica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Artis NRI 2008 8411
T
Fac Crecimiento
SCF
IL-7
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Citokinas
Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
EPITELIO INTESTINAL
Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)
Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas
NOD2CARD5 (nucleotide-binding
oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2
Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis
Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732
TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)
TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)
Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo
Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)
Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal
40 son TCR
Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T
Linfocitos T CD8
Celulas NK
T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Caracteriacutesticas de la IgA
Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento
Abunda en las secreciones
En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica
Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
T
Fac Crecimiento
SCF
IL-7
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Citokinas
Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
EPITELIO INTESTINAL
Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)
Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas
NOD2CARD5 (nucleotide-binding
oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2
Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis
Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732
TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)
TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)
Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo
Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)
Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal
40 son TCR
Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T
Linfocitos T CD8
Celulas NK
T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Caracteriacutesticas de la IgA
Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento
Abunda en las secreciones
En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica
Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
EPITELIO INTESTINAL
Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)
Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas
NOD2CARD5 (nucleotide-binding
oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2
Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis
Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732
TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)
TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)
Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo
Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)
Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal
40 son TCR
Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T
Linfocitos T CD8
Celulas NK
T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Caracteriacutesticas de la IgA
Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento
Abunda en las secreciones
En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica
Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)
Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo
Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)
Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral
Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal
40 son TCR
Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T
Linfocitos T CD8
Celulas NK
T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Caracteriacutesticas de la IgA
Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento
Abunda en las secreciones
En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica
Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL
Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal
40 son TCR
Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T
Linfocitos T CD8
Celulas NK
T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Caracteriacutesticas de la IgA
Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento
Abunda en las secreciones
En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica
Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Caracteriacutesticas de la IgA
Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento
Abunda en las secreciones
En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica
Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras
TH1 TH2 T-reguladoras
IFN
TNF
IL-2
IL4
IL5
IL10
IL13
TGF
IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T
Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L
CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)
Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo
Activada por CD40CD40L
de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962
Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas
Uracil N-glycosilasa
Endonucleasa apirimidica
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs
Sentildeales T-independientes
Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1
dependiente de B cell activating
factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-
inducing ligand )
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675
El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
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bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del
EpitelioComponente secretor Predominantemente en
forma dimerica por la unioacuten a la cadena J
Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)
Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE
Componente secretor confiere propiedades mucofilicos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria
(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada
de antiacutegenos
Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica
Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte
Incapacidad para activar complemento
Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs
TGF media el cambio de isotipo
IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA
TNF induce la liberacioacuten del componente secretor
Lactancia materna calostro rico en estas citokinas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
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Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS
Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra
infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos
neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e
IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA
Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo
Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de
enfermedades aleacutergicas
La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos
Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de
geacutermenes comensales
Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Resumen 1 Microorganismos son transportados
por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)
2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)
3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio
4 La IgAS en la lamina propia
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
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Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un
patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante
2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria
Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis
Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32
Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
Sistema inmune comuacuten de las mucosas
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Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan
subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio
Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)
Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)
El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno
MacDonald Science 2005 251920
Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
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Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL
bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
bull Mecanismos
-Supresioacuten celular activa
-Eliminacioacuten clonal
-Anergia
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