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La Investigación Clínica: Conceptos y Ética
Erwin A. Aguilar, PharmD, MSc, MPH
Director de Investigación Clínica Departamento de Medicina Interna /
NefrologíaLouisiana State University Health
Sciences Center
Profesor Clínico Asociado de Salud Pública
Tulane University Health Sciences Center
Nueva Orleáns, Louisiana 70112
erwinaguilar@bellsouth.net
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¿Qué es la investigación?
• La que se sustenta en la experimentación, la observación y la concepción de modelos y teorías para generar nuevos conocimientos sobre el hombre, la naturaleza y la sociedad.
• Consiste en la simple búsqueda del conocimiento nuevo, requiere modelos y métodos que varían de una persona a otra.
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¿Qué es la investigación?
• Claudio Bernard, el gran fisiólogo francés, dijo que los métodos nos pueden enseñar a desarrollar y a mejorar las facultades que la madre naturaleza nos prestó.
• Francis Bacon dijo que somos nosotros los que tenemos que determinar el valor relativo de los conocimientos.
• Louis Pasteur: “el conocimiento es patrimonio de la humanidad”
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¿Qué es la investigación?
• Santiago Ramón y Cajal: – No aceptaba completamente que todo
conocimiento fuera útil, dijo, más bien, – Aprender algo que no nos enriqueciera
intelectual y espiritualmente sería ocupar tiempo y espacio valiosos de nuestro intelecto.
– Hay que saber escoger lo que se va a leer.
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¿Qué es la investigación?
• Los resultados de los experimentos sirven dos propósitos:
– 1) permiten la observación de nuevos hechos y
– 2) determinan una hipótesis de trabajo.
• Los resultados de la investigación pueden abrir nuevos caminos que permitan llegar a consecuencias positivas en el fin que se persigue, o vislumbrar nuevas perspectivas prometedoras.
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¿Qué es la investigación?
• Las bases del experimento deben ser adecuadas al fin que se pretende.
• Cuando se experimenta se tiene que poner atención al detalle y tener una actitud mental que vaya a lo minucioso a lo exacto.
• Hay que tener en cuenta que los experimentos, sea cual sea el método usado en la investigación, pueden no ser finales: podrán exigir más estudios e investigación.
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¿Qué es la investigación?
• El fracaso de un experimento no quiere decir que el método experimental sea incorrecto.
• Muy a menudo los nuevos conocimientos tienen su origen bajo condiciones fortuitas.
• Esto tiene que ser tomado en cuenta y estudiado a cabalidad por el investigador.
• El factor azar es real y puede presentase cuanto menos se piensa. Esto abre el camino para conjeturas e hipótesis.
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¿Qué es la investigación?
• Cuando la investigación produce un resultado inesperado hay que acudir a la hipótesis para buscar la razón del resultado.
• Las hipótesis pueden ser tantas las que dan una explicación plausible.
• Estudiando las explicaciones y comparándolas lógicamente, puede llegarse a la selección de la que mejor aduzca mejores razones para explicar el resultado.
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¿Qué es la Investigación Clínica?
• La Investigación Clínica trata de los estudios en los cuales las intervenciones médicas se hacen de tal manera que los efectos que se obtienen están libres de parcialismo.
• La estructuración de los estudios clínicos exige explicaciones y aclaraciones absolutas de los factores que intervienen y la evaluación de los resultados.
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La Investigación Clínica
• Desde un punto de vista histórico:
– solía ser una labor muy honrosa administrada primordialmente por investigadores académicos, motivados únicamente por el deseo de aumentar la capacidad clínica de la comunidad médica para enfrentarse a las enfermedades y tratarlas.
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La Investigación Clínica
• Sin embargo, se ha transformado en una industria gigante, con cientos de pruebas y compañías farmacéuticas, que trabajan con miles de médicos en la práctica privada y las instituciones académicas a nivel mundial.
• No obstante, dejando a un lado quien hace la investigación clínica, el enfoque epidemiológico y los conceptos bioestadísticos son los que determinan la forma como el estudio debe ser conducida.
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La investigación clínica
• La epidemiología define la arquitectura de la investigación.
• La experimentación científica, sin un patrón específico, nos asegura que los grupos escogidos al azar son iguales
• Los análisis estadísticos dependen del grado de experimentación científica al azar para su validez.
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La epidemiología y los modelos para la investigación clínica
• El modelo ecléctico (o sea el mejor o escogido): – No usa un esquema preciso para
clasificar la investigación.
• El modelo orientado a los objetivos: –Ordena la investigación de acuerdo
con los objetivos que se quieren resolver en los diversos aspectos de las ciencias de la salud.
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La epidemiología y los modelos para la investigación clínica
• El modelo que se orienta al grupo: –Divide la investigación de acuerdo
con las características del grupo de sujetos en el estudio.
• El modelo arquitectónico : –Procura el desarrollo, formación y
aplicación de los principios del método científico y usa normas que no son obvias en el modelo ecléctico, o en el modelo orientado a los fines o a los grupos.
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La bioestadística y la investigación clínica
• Con el advenimiento de las pruebas de la hipótesis resultaron los conceptos:– Hipótesis nula– Hipótesis alterna– Regiones de rechazo– El palor de “p” que es la probabilidad
antes de que se inicie el experimento y asumiento que la hipótesis nula es verdadera.
– El nivele mínimo del valor de “p” es ≤ 0.05
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Principios general en la investigación clínica
• Mandamiento único:
– La evolución y protección de los sujetos humanos en la investigación
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La FDA• Las primera leyes que regulaban la
pureza de la comida.• 1906
– Promulgada por la Administración de Medicinas y Alimentos (FDA) de los EEUU que requería higiene alimenticia. Caso de las compañías empacadoras de carne en Chicago.
• 1938:– La FDA promulga otra ley sobre la
inocuidad de las medicinas. Caso de la Massengill Drug Company que vendía un elíxir de sulfanilamida que causó 197 muertes
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La FDA• 1962
– Las enmiendas a las leyes de los cosméticos en 1962 (Kefauver-Harris) requería a los manufactureros:• Establecer la eficacia de sus productos y
adherirse a los nuevos requisitos en cuando a la pureza y seguridad.
• Presentar los resultados de dos buenos estudios a “doble ciego” como parte de la solicitud para aprobar una droga nueva.
• Obtener un consentimiento informado de los sujetos que participaron en la investigación.
• Anunciar correctamente y bajo todo punto de vista ético como se incluyen sujetos en la investigación
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La razón de las enmiendas Kefauver-Harris en 1962 a los cosméticos
• El fantasma da la Talidomida que inducía defectos de nacimiento en los niños que nacieron de madres que la habían tomado. Más de 300 niños nacieron con defectos entre 1960 y 1961
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La ética en la investigación clínica
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La Comisión Nacional (USA)
• 1974– Identifica los principios básicos que
subrayan el comportamiento de la investigación con seres humanos
– Desarrolla guías para asegurarse que la investigación con seres humanos es conducida de acuerdo a estos principios.
The Belmont Report (1979)
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Los principios del Belmont Report
• Respeto a las personas
• Beneficencia o caridad
• Justicia
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Respeto a las personas• Tratar a los individuos como entes
autónomos
• No hay que usar a los sujetos como un medio para justificar el fin.
• Permitir a los sujetos escoger con entera libertad
• Darles mayor protección a aquellos que tienen una autonomía limitada (niños, ancianos)
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Beneficencia o caridad
Actuar con benevolencia o caridad por encima de cualquier cosa.
Obligaciones que se derivan de la beneficencia: No hacerle daño al sujeto Prevenir el daño Evitar la malicia Promover la bondad
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Justicia
Tratar a los sujetos imparcialmente
Compartir con imparcialidad la carga y los beneficios de la investigación
Distinguir la justicia de los procedimientos de la justicia distributiva
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Reglamentos• Beneficencia
– Diseñar el proyecto de investigación de la mejor manera posible.
– Incluir solo investigadores competentes– Resultado favorable del análisis de los
riesgos versos loe beneficios.• Respeto por las personas
– El consentimiento informado– El respeto a la privacidad y la confianza
• Justicia:– Selección equitativa de los sujetos para la
investigación
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Conflictos de los Principios del “Belmont Report”
• Respeto a la Persona
• Proteger a los que tienen autonomía limitada
• Limita la investigación en los niños
• Justicia
• Justa distribución de los beneficios de la investigación
• Promueve la investigación en los niños
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El reporte Belmont (1979)
• Basado en una revisión exhaustiva llevada a cabo por el gobierno federal (USA) sobre los experimentos con seres humanos, revisando todas las consideraciones éticas y de derechos humanos.
• Es la forma más enérgica de protección para los seres humanos participando en investigación.
• Le da mayor respeto a la autonomía individual, atiende la beneficencia o caridad y la justicia.
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Historia de la ética en la investigación clínica
• El juicio de los médicos Nazis
• Se escribió como parte de la sentencia
• Los médicos fueron condenados por asesinato y no por ser investigadores sin ética
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El código de Nuremberg
• El consentimiento informado voluntario es fundamental – sine qua non.
• La investigación debe dar resultados útiles
• Hacer la investigación basada en experiencias previas.
• Evitar el sufrimiento físico y mental.• Que no haya probabilidades de
muerte o lesiones que pueden dejar a un sujeto incapacitado
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El código de Nuremberg• La importancia del estudio para el
individuo y la sociedad debe ser superior al riesgo.
• Los sujetos deben ser protegidos contra todo daño.
• Solamente científicos calificados deben conducir la investigación.
• Los sujetos deben tener el derecho de retirarse del estudio.
• El investigador debe estar preparado para retirar a un sujeto.
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La declaración de Helsinki en 1964• Es una declaración de la asociación
médica mundial.• Esta declaración es una norma
mundial para el personal médico que hace investigación con seres humanos.
• Es una reinterpretación del código de Nuremberg
• Esta declaración provocó reacciones por parte de la profesión médica.
• Los casas editoriales exigen que la investigación haya sido conducida bajo esta declaración de lo contrario no se publica.
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Las Políticas del Servicio de Salud Pública (PHS)
• 1966. Todos los proyectos de investigación patrocinados por el Servicio de salud Pública (USA) deben ser sometidas a una revisión para:– Proteger los derechos y el bienestar del
sujeto– Asegurarse que el consentimiento
informado haya sido firmado correctamente.
– Determinar un balance entre los riesgos aceptables y los beneficios.
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Tuskegee, Alabama, USA• “A principios de los 1930, 399
hombres firmaron con el Servicio de Salud Pública de los US para recibir tratamiento médico gratis.
• El Servicio de Salud Pública estaba haciendo un estudio sobre los efectos de la sífilis en el ser humano.
• Nunca se les comunicó a los firmantes que padecían de sífilis.
(Quoted from CNN Interactive's Tuskegee Study Website)
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Tuskegee, Alabama, USA
• En cambio, se les dijo que tenían “la sangre mala” y se les negó el acceso a tratamiento, aún por años después que la penicilina se empezó a usar en 1947.
• Cuando se descubrió lo que había ocurrido en 1972, 28 hombres habían muerto de sífilis, 100 se habían muerto de complicaciones colaterales, al menos 40 viudas habían sido infectadas y 19 niños habían contraído la enfermedad al nacer.”
(Quoted from CNN Interactive's Tuskegee Study Website)
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Historia del estudio de la Sífilis
• 1932: 300 hombres de la raza negra sifilíticos
• 1933: 300 controles • 1943: La Penicilina era de uso
exclusivo militar• 1949: El Código de Nuremberg• 1951: La Penicilina al alcance de
todos• 1966: Revisión del caso por los
comités de ética locales.
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Historia del estudio de la Sífilis
• 28 muertos
• 100 casos de incapacidad
• 19 casos de sífilis congénita
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Problemas del estudio de la Sífilis
• Respeto a las personas– No hubo consentimiento informado– Hubo engaño– Hubo coerción
• Beneficencia– No darle el tratamiento adecuado– Falta de una revisión continua efectiva
del estudio• Justicia
– Se uso una población vulnerable
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El comité ad hoc sobre el estudio de la Sífilis
• Decidió parar el estudio inmediatamente
• Concluyó que había habido una vigilancia inadecuada durante el estudio.
• Recomendó que se aplicaran los Reglamentos Federales para la investigación con seres humanos
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La disculpa presidencial: Bill Clinton 1997
• El 16 de Mayo de 1997, los sobrevivientes de los participantes en el estudio de la sífilis de Tuskegee y los miembros del “Tuskegee Syphilis Study Legacy Comittee” se reunieron en la Casa Blanca y fueron testigos de la disculpa Presidencial, por el Presidente Bill Clinton, a nombre del Gobierno de las Estados Unidos.
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Poniendo la Ética de la Investigación Clínica en marcha
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Protección por medio de las Legislaciones Federales (USA)
• Revisión del estudio por parte del Comité Ético Científico o el Consejo de Revisión Institucional (IRB)
• El consentimiento Informado
• La Declaración Institucional (Institutional Assurance)
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¿Qué es lo que hace ética a la Investigación
BENEFICENCIAValor Social o Científico
Validez CientíficaRelación favorable del riesgo/beneficio
JUSTICIAJusta selección de sujetos
Criterios de Inclusión/ExclusiónIngreso de sujetos al estudio
RESPECTO POR LAS PERSONASConsentimiento informado al inicio y durante la continuación del estudio
Retiro de la investigación o estudioCuidar el bienestar del sujeto
Análisis independiente
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Diseño del Protocolo: Beneficencia
• ¿ Se puede mejorar el diseño del proyecto de investigación?
• ¿Cuáles son los riesgos? –¿Cómo pueden minimizarse?
• ¿Cuáles son los beneficios?–¿Cómo pueden ser llevados al
máximo?
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Diseño del Protocolo: Respeto por las personas
• ¿Cómo es que el proceso del consentimiento informado puede llevar al máximo la autonomía de los sujetos?
• ¿Cómo es que el protocolo maximiza la autonomía?
• ¿Qué elementos adicionales de protección pueden incluirse para las poblaciones vulnerables?
• ¿Cómo es que el estudio puede llevar al máximo la protección de la privacidad del sujeto?
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Diseño del Protocolo: Justicia• ¿Cómo podemos asegurarnos que
para ingresar sujetos al estudio, la población escogida se beneficiará de la investigación?
• ¿Cómo podemos asegurarnos que para ingresar sujetos al estudio, no vamos a escoger, injustamente, a una población particular?
• ¿Cómo se pueden hacer mas justos los criterios de inclusión y de exclusión?
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Puntos claves en la ética de la Investigación
• Entender claramente el término “riesgo”
• Entender claramente el término “beneficio”
• Entender claramente la ética del placebo en las
• pruebas clínicas controladas.
• Las relaciones del investigador con su personal.
• Las relaciones del investigador con el sujeto.
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La definición del “Riesgo”
• Es la probabilidad de sufrir daño como resultado de la participación en una investigación.
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Evaluación del Riesgo
• Cuantificación por:
• Tipos
Puede aplicarse a:
• Probabilidad• Magnitud
• Social - Fisico• Legal -
Económico• Psicológico
• Individuo• Sociedad
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La definición de “Beneficio”
• Un valor o un resultado esperado– Una ventaja
• Estudiar bien si la probabilidad de que el beneficio ocurra es como resultado de la participación del sujeto en el estudio de investigación
• El pago o compensación al sujeto no es un beneficio.
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Evaluación del Beneficio
• Cuantificación por:
• Tipos
Puede aplicarse a:
• Probabilidad• Magnitud
• Médico• Psicológico• Parentesco
• Individuo• Sociedad
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¿Cuándo es ético usar un placebo?
• Los resultados de usar un placebo no incluyen la muerte o la incapacidad.
• El sistema de auto protección funciona y rescata al sujeto de los malos resultados del placebo.
• Cuando hay un equilibrio (equipoise) clínico entre el brazo activo del experimento y el placebo y, el experimento esta diseñado para romper el estado actual del equilibrio clínico
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Equilibrio Clínico (Equipoise)
• Se refiere a la obligación implícita de dispensar a un paciente el mejor cuidado posible, aunque a veces está presionado por la sociedad comercial.
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Definición de Equilibrio Clínico (equipoise)
• Es la incertidumbre que tiene los expertos en cuanto a los méritos de un tratamiento en una investigación cuando hay un brazo placebo y el otro con medicina.
• Los clínicos no se ponen de acuerdo pero hay que respetar las diferencias.
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Placebos y el Respeto a las Personas
• Cuando se usa un placebo en un prueba clínica controlada, se justifica en base al equilibrio clínico.
• Si hay una alternativa al tratamiento, no se puede permitir el uso de placebos, sin la debida justificación.
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Bibliografía
• Research Practitioner. Thompson – Center for Clinical Research Practice www.researchprctice.com)
• Protecting Study Volunteers in Research, C. McGuire Dunn, MD & G. Chawick, PharmD, MPH
• The Investigator's Guide to Clinical Research, Dr. David Ginsberg, CenterWatch, Inc (www.centerwatch.com)
• A guide to patient recruitment. Diana Anderson, PhD. CenterWatch, Inc. www.centerwatch.com
• Code of Federal Regulations. ICH Guidelines. Clinical Research Resources. (www.clinicalresearchresources.com)
• Designing Clinical Research. Lipincott Wlliams &Wilkins
• Scientific Integrity, FL Macrina. ASM Press, Washington, DC
• Investigator 101 Public Responsibility in Medicine & Research (www.primr.org)
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Gracias