Post on 17-Aug-2020
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Las células reciben señales
Ubicación espacial
Temporalidad del efecto
Mensaje
Bifurcación y
convergencia de las
señales
La química de la transducción de señales
Tyr, Ser, Thr: aminoácidos fosforilables
RTK: Receptor de tipo Tirosin cinasa
Ligando Fosforilación de RTK Fosforilación de sustratos
Ligando Fosforilación de RTK Activación de GTPasa
Ras Fosforilación de sustratos
Superfamilia Ras (GTPasa)
DIFERENCIACION
DIVISION
SUPERVIVENCIA / MUERTE
CICLO
CELULAR
Resultado de la señal:
CICLO CELULAR
MPF: Factor promotor de la fase M (mitosis)
La presencia de ciclina B determina el progreso de mitosis en
ovocitos
Las cinasas dependientes de ciclinas (Cdk) transmiten la señal
Las ciclinas son las responsables del avance de cada fase del ciclo celular
COMPLEJOS HETERODIMÉRICOS CICLINA/CDK EJERCEN LA FUNCIÓN
La Cdk en complejo con la ciclina (CdkC) se ACTIVA por fosforilación
…Y también se puede INACTIVAR por fosforilación pero de otro aminoácido
Regulación del complejo CdkC por INHIBIDORES
Regulación del complejo CdkC por DEGRADACIÓN
E3: ubiquitin ligasa
El ciclo celular tiene puntos de control
1
2 3
La célula se prepara
El DNA se replica
Se corrigen errores
Profase
Pro-metafase
Metafase
Anafase
Telofase
Tipos de ciclinas
La expresión de ciclinas es REGULADA a nivel DE TRANSCRIPCIÓN y TRADUCCIÓN
Si existen condiciones adecuadas, el ciclo celular progresa
El ciclo celular progresa sólo si las condiciones son las óptimas
Complejos Ciclina-Cdk a lo largo del ciclo celular
ATTTAATATTTT
TAAATTATAAAA
PROTEINAS ORC (1-6)
DNA
G2-M
M-G1
CDC6 CDT1
ORIGEN DE REPLICACION
PROTEINAS MCM (2-7)
G1-S
FASE S
CDK2/CIC E,
CDC7/DBF 4,
CDC 45
SLD1, MCM1, MCM10
SLD2, SLD3
p
p p
p p
p p p p p p p p
ACTIVACION DEL ORIGEN
(asociación a MCM4, MCM7,
MCM2, MCM6) y P
FOSFORILACIÓN
H H
E2F DP1 RNA POL II
ON
FASE S
DNA POLIMERASAS
CDKs
PROTEINA CDC6
CICLINA A
CICLINA E PROTEINAS MCM
PCNA
DNA LIGASA
ACTIVACIÓN DE LA TRANSCRIPCION
MUCHAS OTRAS
HAT
El complejo APC promueve la separación de las cromátidas
APC degrada
el complejo M
CdkC
APC degrada
inhibidor de
anafase
M CdkC activa
condensación de
cromosomas,
ruptura
membrana
nuclear y
ensamblaje de
huso mitótico
Después de lag
M CdkC activa APC
S CdkC activa la
replicación
Ciclina D
Ciclina E
Ciclina A
Ciclina B
Se ensamblan los complejos
pre-replicativos en los
orígenes de replicación
• Se inactiva APC
• Activación de
componentes G1 CdkC
• Se inactivan inhibidores
de G1 CdkC
Checkpoint
Se degrada
inhibidor de S CdkC
Las células pueden tener mitosis sin citocinesis
¿Cómo se regula la actividad de los complejos CdkC?
¿En cuál(es) fase(s) del ciclo celular el contenido de
DNA es 4n?
¿Cuáles son los puntos de control del ciclo celular y
en qué fases ocurren?
Relaciona las cuatro ciclinas con las fases de ciclo
celular que regulan
Cáncer y Ciclo Celular
REGULACION DEL CICLO
CELULAR
Punto de restricción
FACTORES DE
CRECIMIENTO
CELULAS ANIMALES
Señales extracelulares
Diferenciación
Apoptosis
G0
Regulación del ciclo celular
Apoptosis: Muerte
celular programada
Las células perciben señales extracelulares que
determinan su proliferación o apoptosis
Transducción intracelular de la señal
(Proliferación)
P
P
P
P
Activación de factores de transcripción
Crecimiento/División celular
Regulación en el punto restrictivo G1/S
E2F: estimula la expresión de proteínas requeridas para
la síntesis de DNA
Rb (proteína de retinoblastoma): inhibe a E2F
G1
G2
S
M E2F
cdk1
ciclina B
Rb
Rb Rb
Rb Rb
E2F
E2F E2F
Rb
P P P P P P
P P P
P P P
P P
cdk1
ciclina A
cdk2
ciclina A
cdk2
ciclina A
cdk6
ciclina E
cdk4
ciclina D
G0
F. Crecimiento
(ras, myc, c-fos, jun)
p21
p21
p21
p16
p16
La actividad de la proteína Rb es inhibida por fosforilación
La proteína p53 inhibe la fosforilación de Rb y por ende el paso de G1/S
Muerte celular programada (Apoptosis)
Caspasa inactiva (zimogeno)
Caspasa
activa proteolisis
Activación de
endonucleasa
Degradación
de actina
Otros
blancos
Proteolisis
Célula
normal
Célula
apoptotica
Deglución por
macrófagos
El mecanismo de Apoptosis fue descubierto por los estudios de desarrollo en Caenorhabditis elegans
Transducción de la señal de muerte celular programada
(Apoptosis)
Cell 144: 646 (2011)
¿Qué es el cáncer?
• Las células cancerosas crecen y
proliferan desafiando los controles
del ciclo celular y son capaces de
invadir tejidos cercanos o colonizar
órganos lejanos.
1 sola célula
Más de 1 mutación
Mitogenos
Hormonas
Factores de crecimiento
Falta de nutrientes
Radiación UV
Infección viral
Estrés térmico
DESBALANCE = TRANSFORMACION CELULAR
Los tejidos de un organismo multicelular mantienen su tamaño
gracias a una estricta regulación de ciclo celular y apoptosis
acorde a las señales extracelulares e intracelulares que
perciben las células
Elementos implicados en el control del número celular
PROLIFERACIÓN APOPTOSIS
Cáncer = desbalance entre división celular y muerte
Agentes causantes de cáncer
Las mutaciones producen cambios
genéticos y epigenéticos
Diferencias fenotípicas entre células normales y cancerosas (epitelio)
Genes que aumentan en actividad en el cáncer
proto-oncogenes proteína mutada (super-activa): oncogen
Genes que disminuyen en actividad en el cáncer
genes supresores de tumores
Oncogenes vs. Supresores de tumores
1 mutación súper-activa del oncogen es suficiente para
promover cáncer
Se requieren 2 mutaciones sobre el gen supresor para eliminar
su actividad y promover cáncer
Diferentes formas de generar un oncogen
La proteína Rb es un supresor de tumor
Mutaciones en p53 (supresor de tumor) permiten a la célula proliferar aún con daño en el DNA
Algunas sustancias anti-proliferativas
Sustancia Modo de acción
Hidroxiurea Inhibidor de la ribonucleótido
reductasa
Análogos de acido
fólico (metotrexato)
Inhibidor de la dihidrofolato
reductasa (síntesis de DNA)
Análogos de pirimidina
(5-fluorouracilo)
Inhibe timidilato sintetasa, se
incorpora en RNA
Análogos de purina (6-
mercaptopurina)
Inhibición de enzimas para la
síntesis de DNA
Colchicina Inhibe el paso de metafase a
anafase, actúa sobre las
proteínas del huso mitótico
Vinblastina Interacciona con tubulina,
interfiere con el huso mitótico
Tratamientos específicos
(Tratamiento para leucemia)
(actúan sobre una vía u oncogén particular)
La droga bloquea la vía del oncogen
¿Cómo describirías el cáncer desde el punto de vista genético?
¿Durante cuál fase del ciclo celular ocurre la primera fosforilación de Rb?
Explica su efecto a nivel molecular sobre la progresión del ciclo celular
Una célula normal se ha convertido en cancerosa debido a la aparición
de mutación en un gen determinado. Supongamos que podemos
introducir copias normales de este gen en las células tumorales.
a) Si la mutación fuese de un gen supresor de tumores, podríamos
esperar que los transgenes normales bloquearan la proliferación
celular? Explica tu respuesta.
b) si la mutación fuese de tipo oncogénico, se podría esperar bloqueo
de la actividad proliferativa de tumores? Por que?