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NEUROPROTECCIÓN FARMACOLOGICA: RESULTADOS FUNCIONALES LUEGO DE TCE. REVISION SISTEMATICA
TCE: Causa muerte y discapacidad
Manejo médico: Optimizar PPC - < PIC
Hasta el momento no terapias farmacológicas
que mejoren resultados neurológicos
NEUROPROTECCIÓN FARMACOLOGICA: RESULTADOS FUNCIONALES LUEGO DE TCE. REVISION SISTEMATICA
Estudios clínicos enero 2013 – Noviembre 2015. Resultados funcionales – Fármacos
neuroprotectores
MEDLINE, Embase, material no indexado PubMed (National Library of Medicine /
Institutos Nacionales de Salud [NLM / NIH]).
Estudios clínicos completos, serie de casos. Resultados clínicos funcionales.
527 Estudios – 25 criterios de inclusión – 15 terapias farmacológicas independientes
8 terapias neuroprotectoras
3 no demostraron efectos 7 / 4 Efectos mixtos
MORBIMORTALIDAD EN
JOVENES
PRONOSTICO
NEUROLOGICO:
GRAVEDAD LESION
PRIMARIA
MECANISMO DE LA LESION
CAMBIOS EN DEMOGRAFIA
(42 A 53 AÑOS)
COMORBILIDADES
VULNERABILIDAD LESION
CEREBRAL
LESION PRIMARIA
LESION SECUNDARIA (FSC,
PIC, O2, TA, Edema cerebral)
ESTRATEGIASNEUROPROTECTORAS
TCE
REDUCCION DE LA PIC Y OPTIMIZACION DE PPC
LESION CEREBRAL SECUNDARIA
CASCADA BIOQUIMICA: AGENTES
NEUROPROTECTORES
Ningún agente farmacológico mejora resultados neurológicos (McConeghy 2012)
- PG / Ciclosporina (Fase III)
METODOLOGIA
MEDLINE, Embase, material no indexado PUBMED 2013 a 2015
- Ensayos clinicos controlados
- Ensayos clinicos controlados aleatorizados
- Estudios multicentricos, observacionales
INCLUSIONEstudios clínicos completos
Series de casos (al menos 5 pacientes)
Resultados clínicos funcionales
SELECCIÓN DEL ESTUDIODos revisores
Evaluación independiente - elegibilidad
EXTRACCION Y ANALISIS DE DATOSDiseño del estudio, tamaño de la muestra, intervención farmacológica, protocolo de tratamiento.
Medidas de resultado, los resultados y las conclusiones. RESUMEN CUALITATIVO
METODOLOGIA
RESULTADOS662 articulos
527 ( - duplicados)
502 irrelevantes
25 estudios (12 ECA, 10 retrospectivos, 1 casos y controles, 1 analisis prospectivo de
cohortes y 1 serie de casos.
15 terapias farmacológicas (PG, etanol, GH, EPO, barbitúricos, estatinas, NAC, BB,
ciclosporina, anticonvulsivantes)
Ø Beneficio neuroprotector ocho terapias: GH, estatinas, NAC, marihuana, Enzogenol,
b-bloqueantes, Cerebrolysin y VAS203.
Ø Ningún beneficio : Glibenclamida, ciclosporina o anticonvulsivos.
Ø Resultados mixtos: progesterona, etanol, barbitúricos y eritropoyetina
AGENTES FARMACOLOGICOS CON EFECTOS NEUROPROTECTORES LUEGO
DEL TCE
HORMONA DEL CRECIMIENTO
TCE – Hipófisis anterior – deterioro cognitivo y conductual.
Reducción de GH
GH: Neurogénesis, diferenciación neuronal, supervivencia neuronal - recuperación neuronal
Reemplazo GH en pacientes con TCE – Mejora fx cognitiva y motora
Pequeño numero de pacientes, falta de aleatorización, no ECA
NO diferenciaba si efecto por deficiencia GH o neuroprotector
1 estudio TCE sin deficiencia GH (8 pacientes) – Mejora en fx cognitiva y motora
Impide sacar conclusiones con respecto a los potenciales neuroprotectores
HORMONA DEL CRECIMIENTO
Animales: Mejora resultados funcionales después del TCE y mejora la supervivencia neuronal en el hipocampo
Neurogénesis y angiogénesis – efectos neuroprotectores
ECA Rosuvastatina en las primeras 24h en TCE moderado a severo R/C < citocinas inflamatorias
19 rosuvastatina (20mg / dia – 10 dias) VS 17 placebo
TNF, IL1b, EL6, IL10 (Medición antes y después del tratamiento – 72h del TCE)
< TNF, sin cambios en las IL
Resultado funcional favorable a los 3 y 6 meses post TCE
Disminuyen mediadores proinflamatorios – mejores resultados funcionales (n = 36)
Revisión retrospectiva Pronostico 93 pacientes – tratamiento crónico con estatinas
Continuación tto 48h posteriores al ingreso n=46 VS suspenderlo n=15
Mortalidad intrahospitalaria, incidencia de al menos una complicación y la duración hx > 1 semana
Interrupcion mortalidad 4 veces > (sin cambios en complicaciones o estancia hx)
Discontinuación abrupta de las estatinas – NO implica que las estatinas son neuroprotectoras o mejoren resultados funcionales. Diseño de estudio retrospectivo, no aleatorización, pequeño tamaño de la muestra.
ESTATINAS
ESTATINAS
INVESTIGACIÓN ESTATINAS – PAPEL POTENCIAL – DOSIS OPTIMA – BENEFICIOS CLINICOS
MARIHUANA
INVESTIGACIÓN BENEFICIOS POTENCIALES DE CANNABINOIDES EN SERES HUMANOS CON TCE
Análogos cannabinoides – neuroprotección – reducción neurotoxicidad por glutamato, RL e inflamación
Estudios preclínicos – dexanabinol- Altamente neuroprotector
Fase I y II – Seguridad y control PIC
ECA multicentrico Fase III (861 pacientes): Administración dentro de 6h de TCE – Seguridad, pero NO eficacia
ESTUDIO RETROSPECTIVO: THC + R/C < MORTALIDAD?
446 pacientes – 18% THC +
Mortalidad THC 2.4% vs 11.5%
Limitaciones y sesgos (admon antes de TCE)
BETABLOQUEADORES
ECA PROSPECTIVOS – BENEFICIO BB
TCE – “tormenta simpática paroxistica” - Daño cerebral secundario / Falla multiorgánica
Aumento epinefrina y NE - 1 semana - vasoconstricción patológica de los vasos cerebrales, una reducción de la
perfusión cerebral y un posterior empeoramiento de la daño cerebral.
Regulación negativa de catecolaminas que se produce después del TCE.
ESTUDIO RETROSPECTIVO: MORTALIDAD CON O SIN BB662 pacientes – 159 CON BB
Tasa de mortalidad de 13 (con BB) y 22% (sin BB) (p = 0,01)
Limitaciones y sesgos
NAC
ECA CON MAYOR NUMERO DE PACIENTES, OTROS MECANISMO DE LESIÓN
Beneficios neuroprotectores en animales (ACV, TCE) - propiedades antioxidantes y anti-inflamatorias
ECA: TCE leve después de lesión por explosiónResultado primario: Resolución síntomas 7d post explosión
Aleatorización: NAC vs placebo (4g-4g-3g)
7 días: > resolución en grupo de NAC
24h: NAC 86% probabilidad de resolución completa de SS VS 42% placebo
ENZOGENOL
ECA CON MAYOR NUMERO DE PACIENTES
Propiedades antioxidantes y anti-inflamatorias
ECA: Eficacia para mejorar función cognitiva luego de TCE leve60 pacientes
Aleatorización enzogenol vs placebo 6 sem
< fallos cognitivos autopercibidos 3 – 12 meses luego de TCE leve
CEREBROLYSIN
Agente neurotrófico – neuroprotección y reparación posterior a lesión (Alzheimer – ECV)
ECA: Eficacia Infusión IV 30ml por 60 min – 5 días VS placebo SSN
ECA CON MAYOR NUMERO DE PACIENTES
VAS203 (Inhibidor ON sintasa)
ON – lesión cerebral secundaria (vasodilatación, ROS)
ECA: Eficacia Fase IIa - ON sintasa 4-amino-tetrahidrobiopterin inhibidor (VAS203)
ECA CON MAYOR NUMERO DE PACIENTES
AGENTES FARMACOLOGICOS QUE NO HAN MOSTRADO EFECTOS
NEUROPROTECTORES LUEGO DEL TCE
GLIBENCLAMIDA
Importantes limitaciones: tamaño, seguimiento, restrospectivo.
Efectos neuroprotectores bloqueando receptor de sulfonilurea 1 (SUR1)
Canal de agua no específico que desempeña un papel importante en el desarrollo del edema cerebral citotóxico
tras el TCE
Mejora lesión cerebral secundaria en modelos animales
Estudio retrospectivoTto con glibenclamida en diabéticos pre y post TCE (vs insulina) – Ninguna mejoria con glibenclamida
CICLOSPORINA - A
Neuroprotección inhibiendo la calcineurina – inhibiendo neurotoxicidad del glutamato mediada por
ON
ECACiclosporina 5 mg / kg / 24 h VS placebo
ANTICONVULSIVANTES
Profilaxis convulsiones
Fenitoína
Levetiracetam (Dosificación más simple, < efectos secundarios)
- F vs L (Mejores resultados funcionales) – Efectos neuroprotectores??
NO mejoría funcional con anticonvulsivantes.
AGENTES FARMACOLOGICOS CON RESULTADOS MIXTOS LUEGO DEL TCE
AGENTES FARMACOLOGICOS CON RESULTADOS MIXTOS LUEGO DEL TCE
FARMACO RESULTADO
PROGESTERONA Efectos antioxidantes, antiinflamatorios y remielinizantes post lesión
Atraviesa BHE
2 ECA – 2008 ECA (159) – EcA 2007: MEJORES RESULTADOS
Medroxiprogesterona 1 mg kg-1 o placebo (control) cada 12 H – Mejor GOS en pacientes con GCS 5
– 8. (< 5 = )
- Ensayo multicentrico SYNAPSE (1195 pacientes) TCE severo – aleatorizacion – GOS. NO
BENEFICIO CLINICO.
- Estudio doble ciego, fase III, controlado con placebo (PROTECT III)
Aleatorización bolo + infusion.
Detuvo el ensayo por no mejoría funcional con PG.
NO SE RECOMIENDA
BARBITURICOS Reducción de PIC
Fenómeno de robo inverso, < CMO2 y > eliminación de RL
- Aumento de riesgo de infeccion?, complicaciones CV y R
NO USO RUTINARIO – HIC refractaria
EPO Propiedades antiinflamatorias y antiapópticas,
- EPO / umbrales de transfusion 7 vs 10
- No beneficio neuroprotector, > complicaciones tromboembólicas
CONCLUSIONES
• TCE – Discapacidad – carga sociedad
• Necesidad medidas farmacológicas neuroprotectoras
• 25 estudios clinicos (15 farmacos)
• NINGUNA TERAPIA FARMACOLOGICA ha mostrado beneficio
contundente
• Algunos beneficios clínicos – requieren más estudios (limitaciones)
• ECA (F vs placebo) – Poca “validez externa”