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Nuevos Anticoagulantes Orales: Opciones para el Tromboembolismo
Pulmonar
Max Méndez LópezServicio de Hematología
Hospital Calderón Guardia
OBJETIVOS 1. Fisiopatología de la Trombosis
2. Nuevos Anticoagulantes Orales y Opciones para TEP
3. Conclusiones
Único Modelo de Fisiología de la Coagulación TP y TTPa se utilizaron como predictores de
sangrado. Demasiado “simple” No pueden ser independientes Deficiencia FXII vs FVIII ¿Por que una vía extrínseca íntegra no
compensa una deficiencia de vía intrínseca?
Postgraduate Haematology, 2012
¿Existe Diferencias entre el Trombo y el Émbolo?
J Vasc Res 2002;39:534
Nat Med 2009;15:607JTH 2007;5(supl 1):12-17
“Thrombus forms as fibrin spreads through the developing thrombus ”
JTH 2007;5(supl 1):12-17
Red: PlateletsGreen: Tissue FactorBlue: FibrinYellow: Platelets + TFTurquoise: TF + FibrinMagenta: Platelets + FibrinBlanco: Platelets + Fibrin + TF
¿Qué Evita la Formación Indiscriminada de
Trombos?
Trombos se adhieren a plaquetas vía GPIIb/IIIa y al endotelio por vWF
Thromb Haemost 2002;88:186
¿Qué sabemos ahora? Al menos dos mecanismos distintos de activación
plaquetaria en el desarrollo del trombo: Dependiente de TF y Trombina pero independiente
de GPIV Dependiente de GPVI y GPIb alfa
El acúmulo de plaquetas y fibrina son procesos tempranos e independientes Bloqueo de plaquetas con Acs Anti-GPIb
demuestra que la producción de trombina es independiente de la activación plaquetaria.
Thromb Haemost 2011;105:776
¿Qué sabemos ahora? Células endoteliales activadas o
micropartículas reclutadas desde el sitio de lesión pueden jugar un papel importante en la generación de trombina.
Es probable que la generación del trombo sea diferente de acuerdo a su causa específica.
Thromb Haemost 2011;105:776
OBJETIVOS 1. Fisiopatología de la Trombosis
2. Nuevos Anticoagulantes Orales y Opciones para TEP
3. Conclusiones
VTE causa mortalidad a nivel mundial
>500,000 muertes/año en Europa
Thromb Haemost 2007;98:756–764Blood 2005;106:Abstract 910
300.000 muertes en EUA VTE se estima que causa 3 millones de
muertes por año
Eventos Históricos Tratamientos
Avicena: Part. Migratoria
Raoul de Normandía
Virchow
Haycraft, HirudinaMcLean & Howell.
HeparinaCristalización Heparina
Paul Link. Dicoumarol
HBPM
Nuevos Anticoagulantes Orales
1000
1271
1856
1884
1916-19201933-19371941-1951
1981
1996
“Milagro”
Inmobilización
SanguijuelasDejar SangrarAntibioticos
Heparina y Dicoumarol
Plicaturas, Filtros, Fibrinolisis
Deambulación tempranaTratamiento ambulatorio
Medias Compresivas
DIRECTOS
FVIIa•NAPC-2
FVIIIa•TB 402
FIXa•Pegnivacogin
FXa•Apixaban•Rivaroxaban
Trombina Divalentes•Hirudina•Bivalirudina
Trombina Univalentes•Dabigatrán•Ximelagatrán
INDIRECTOS
Mediado por AT• Idraparinux•Fondaparinux
Mediado por PC•Recomomodulina
Estudios Fase IIIFibrilación Atrial
Prevención VTE
Tx y Prevención Secundaria VTE
SCA
Apixaban AVERROESARISTOTLE
ADVANCE-1ADVANCE-2+3 ADOPT (med.)
AMPLIFYAMPLIFY-EXT APPRAISE-2
Dabigatran RE-LYRELY-ABLE
RE-NOVATE I+IIRE-MODELRE-MOBILIZE
RE-COVERRE-COVER IIRE-SONATERE-MEDY
Edoxaban ENGAGE AF TIMI 48
STARS studies (Japan only) HOKUSAI
Rivaroxaban
ROCKET AFJ-ROCKET AF (Japan only)
RECORD1–4MAGELLAN (med)
EINSTEIN DVTEINSTEIN EXTEINSTEIN PE
ATLAS ACS 2 TIMI 51
VERDE: Punto de corte Primario alcanzadoROJO: Punto de Corte Primario no alcanzadoCeleste: Corriendo
--Estudios AMPLIFY y EINSTEIN utilizan el abordaje de una única droga: Apixaban y Rivaroxaban.
--Hokusai-VTE y RE-COVER I y II: utilizan heparina o warfarina antes de edoxaban o dabigatrán.
RECOVER: 2564 pacientes con VTE. 70% de los pacientes tenían TVP sin TEP sintomático.
EINSTEIN-PE: 12.9% de pacientes con Rivaroxaban y 12% de pacientes con control activo fueron pacientes de UCI pero no se estratificaron para obtener eficacia en este grupo.
PRÁCTICA ACTUAL
Retos para nuevos anticoagulantes: Experiencia acumulada con warfarina Balance costo-efectividad No antídoto? Ausencia de estudios comparativos entre
medicamentos? Dificultad para interpretar estudios clínicos?
Tx InicialTx Prolongado
Tx Extendido
0-7 días 3-6 meses 6 meses-indefinido
Cinética
“Farmacocinética y farmacodinamia de todas las dosis del rivaroxaban fueron predecibles y constantes en todas las dosis administradas”
Clin Pharmacokinet 2011;50:675
ESTUDIOS EINSTEIN Estudios de No-Inferioridad
Reducen el tamaño de la muestra Resultados son suficientes para obtener
aprobación de un medicamento Producto debe demostrar que tiene un efecto Crítica a estudios de no inferioridad sin grupo
placebo
Drugs Disc Tod 2013. In press
ESTUDIOS DE NO INFERIORIDAD
Trata de demostrar que nuevo tratamiento es “no inferior” al estándar, en otras palabras “no es inaceptablemente peor” o “no es menos efectivo” que el referente.
El tratamiento nuevo no es peor que el estándar por más del “margen de inferioridad” (–Δ)
Por qué hay menos estudios de superioridad?Trials 2011;12:106
0
0
0
− Δ
− Δ
+ΔEquivalencia
No Inferioridad
Superioridad
ESTUDIOS DE NO INFERIORIDAD
No inferioridad NO ES equivalencia.
¿Si una droga no es superior, no es equivalente y es no inferior y al estándar es atractiva? Menos efectos secundarios Mejora la calidad de vida Régimen de dosificación es más tolerable Menos interacciones farmacológicas o alimentarias
− Δ
Favorece Control Activo Favorece Droga Nueva
No Inferior y Superior
No Inferioridad no demostrada
No Inferior y no Superior
No Inferior e Inferior
Inferior
No inferioridad
-Δ < ΔCI
Einstein-DVT Abierto, NO INFERIORIDAD. 3449ptes. RIVAROXABAN 15mg BID/ 3 sem y luego
20mg/d/ 3,6,12m vs ENOXAPARINA + VKA Pacientes con TVP aguda sin sintomas de TEP. Tratamiento y prevención de recurrencia.
Excluye: 1 Dosis de VKA, dosis terapéutica de cualquier heparina por 48h, trombectomía, FVCava, AEC<30ml/min, Enf Hepática, HTA (180/110 mm/Hg) o sangrado activo.
Number of subjects at risk
Rivaroxaban 1,731 1,668 1,648 1,621 1,424 1,412 1,220 400 369 363 345 309 266
Enoxaparin/VKA 1,718 1,616 1,581 1,553 1,368 1,358 1,186 380 362 337 325 297 264
EINSTEIN DVT:Punto de corte Primario
The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510
Cum
ulat
ive
even
t ra
te (
%)
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Rivaroxaban (n=1,731)
Enoxaparin/VKA (n=1,718)
Time to event (days)
HR=0.68; p<0.001 RR=32%
0
1.0
2.0
3.0
4.0
1.2% vs 1.7%
2.1% vs 3.0%
Einstein-DVT Punto de Corte Primario:
Incidencia de TVP (sintomático y recurrencia) y/o TEP (fatal y no fatal)
2.1% Rivaroxaban vs 3.0% enoxaparina + VKA [C.I: 0.44-1.04] (p<0.001para no inferioridad y p<0.076 para superioridad)
Recurrencias son menores en ptes con Rivaroxaban. Incidencia de TEP no varia entre grupos. Tiempo en Rango terapéutico para grupo control:
57.7% pero no hubo interacción estadística entre tiempo en rango terapéutico y efecto terapéutico.
EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE pooled analysis: Bleeding
Number of patients at risk
Rivaroxaban 4130 3768 3671 3406 3270 3210 1928 1051 1009 936 878 853 453
Enoxaparin/VKA 4116 3738 3618 3330 3186 3125 1711 1025 981 907 857 823 369
Cum
ulat
ive
even
t ra
te (
%)
RivaroxabanN=4130
Enoxaparin/VKAN=4116
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
14
10
12
8
6
4
2
0
Time to event (days)
First major or clinically relevant non-major bleeding
Rivaroxabann/N (%)
Enoxaparin/VKAn/N (%)
HR (95% CI)p-value
388/4130 (9.4)
412/4116(10.0)
0.93 (0.81–1.06) p=0.27
The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510
Outcome
Rivaroxaban (N=4130)
Enoxaparin/VKA (N=4116) HR (95% CI)
p-valuen % n %
Major bleeding* 40 1.0 72 1.7 0.54 (0.37–0.79) p=0.002
Fatal 3 <0.1 8 0.2Retroperitoneal 0 0 1 <0.1Intracranial 2 <0.1 4 <0.1Gastrointestinal/thorax 1 <0.1 3 <0.1
In a critical site 10 0.2 29 0.7Retroperitoneal 1 <0.1 8 0.2Intracranial 3 <0.1 10 0.2Intraocular 3 <0.1 3 <0.1Pericardial 0 0 2 <0.1Intra-articular 0 0 4 <0.1Adrenal/pulmonary/abdominal 3 <0.1 2 <0.1
Fall in hemoglobin ≥2 g/dl and/or transfusions ≥2 units 27 0.7 37 0.9
EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE pooled analysis: types of major
bleeding
The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510
Riesgo de recurrencia posterior a suspensión de
anticoagulación
1 year 3 years 5 years 10 years0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Haematologica 2007;92:199–205
Cum
ulat
ive
rate
of V
TE
recu
rren
ce (
%)
11.0%
19.6%
29.1%
39.9%
Incidencia de VTE en pacientes que han finalizado la anticoagulación en 1626 pacientes
Time from first event
Einstein-Ext EINSTEIN-Ext
Aleatorizado, controlado con placebo, SUPERIORIDAD.1117 ptes.
RIVAROXABAN 20mg/d vs PLACEBO Pacientes con TVP o TEP confirmado que fueron tratados con
VKA o rivaroxaban por 6-12m al momento de la aleatorización. La necesidad de continuar la anticoagulación: médico tratante.
Excluye: 1 Dosis de VKA, dosis terapéutica de cualquier heparina por 48h, trombectomía, FVCava, AEC<30ml/min, Enf Hepática, HTA (180/110 mm/Hg) o sangrado activo.
Einstein-Ext Punto de Corte Primario:
Reducción de TVP (sintomático y recurrencia) y/o TEP (fatal y no fatal)
Menos pacientes recurren en TVP en el grupo de Rivaroxaban (1.3% vs 7.1%) (p<0.0001) [C.I: 0.09-0.39]
Más sangrados mayores en grupo de Rivaroxaban pero sin alcanzar significancia estadística. (0.7% vs 0%) (p=0.11)
CONSIDERACIONES Grupo de 3 meses:
Rivaroxaban es no inferior a enoxaparina + VKA: no hay inyecciones, ni monitoreo del INR con muestras frecuentes, no cambios alimentarios, no interacciones farmacológicas importantes..
Grupo de 6-12 meses: Ofrece beneficio desde el punto de visto
farmacoeconómico. Evidencia todavía apoya su uso menos de 1
año. NICE Guidance 2012
Einstein-PE Aleatorizado, NO INFERIORIDAD. 4832
ptes. RIVAROXABAN 15mg BID/ 3 sem y luego
20mg/d/ 3,6,12m vs ENOXAPARINA + VKA Pacientes con TEP agudo confirmado con/sin
TVP.
Excluye: 1 Dosis de VKA, dosis terapéutica de cualquier heparina por 48h, trombectomía, FVCava, AEC<30ml/min, Enf Hepática, HTA (180/110 mm/Hg) o sangrado activo.
Einstein-PE Punto de Corte Primario:
Reducción de TVP (sintomático y recurrencia) y/o TEP (fatal y no fatal)
2.1% Rivaroxaban vs 1.8% enoxaparina + VKA [C.I: 0.75-1.68] (p<0.003para no inferioridad y p<0.57 para superioridad)
Recurrencias son menores en ptes con Rivaroxaban Sangrado es menor en Rivaroxaban: 1.1% vs 2.2%
(p<0.003) [C.I: 0.31-0-79] Muerte: no diferencia estadísticamente significativa Eventos Adversos: no diferencia estadísticamente
significativa
Resumen- Efectividad clínica
En pacientes con TVP aguda y/o TEP, rivaroxaban ha demostrado: No inferioridad vs tx estándar para eficacia Superioridad para sangrado Eficacia y seguridad consistente sin importar la edad,
peso, género, función renal y severidad del evento
Aproximación de una droga: NO amerita HBPM.
Resumen- Efectividad clínica Monitoreo vs Medición
Monitoreo implica ajuste de dosis de acuerdo a los resultados obtenidos!!
Estudios se han hecho en muchos subgrupos de pacientes: edad, sexo, IMC, grado de IR, o extensión del TEP.
Las tasas de sangrado y eventos secundarios no son diferentes que en los pacientes que se mantienen en el 62.7% del tiempo en rango terapéutico. (EN ENSAYOS CLÍNICOS!!!!)
HPLC, TP o AntiXa
Útil en: sobredosis, falta de adherencia, urgencias, insuficiencia renal.
Eur H J 2013. In press. DOI:10.1093
Resumen- CONTROVERSIAS ¿Un solo medicamento es suficiente para TEP?
SI. Según resultados de EINSTEIN-DVT y EINSTEIN-PE
Rivaroxaban es NO INFERIOR que terapia estándar.
¿Puede usarse Rivaroxaban para anticoagulación aguda y extendida? Es indiscutiblemente mejor en grupo tratado por 3
meses. El beneficio (reducción de recurrencia y sangrado
mayor) se mantiene hasta 12 meses. No hay información después de los 12 meses
Eur J Int Med 2012;23:692
Resumen- CONTROVERSIAS ¿Se puede usar en embarazo?
No información clínica suficiente para hacer recomendaciones. Mejor usar HBPM.
¿En pacientes con cáncer? Subgrupo pequeño en EINSTEIN-PE. No riesgo
aumentado de sangrado o recurrencia pero grupo muy pequeño.
Eur J Int Med 2012;23:692
Resumen- CONTROVERSIAS ¿Y si hay sangrado?
No existe antídoto. ¿R-Antidote? PFC: no información PCC de 4 factores (50 U/kg) o FEIBA (80 U/kg): Normaliza
prolongación del TP. Se desconoce beneficio en términos de resolución del sangrado. No evidencia pero razonable
FVIIr: En ratones, no revirtió sangrado y parcialmente corrigió parámetros de laboratorio. No estudios en humanos
Carbón activado: se ha demostrado en modelo con Dabigatrán.
Hemodialisis: No son dializables por alta unión a proteínas.
Thromb Haemost 2012;107:876Nat Med 2013;19:446
PRT 064445 – A Universal fXa antidote that binds Xa and neutralizes catalytic prothrombinase reaction
Universal binding activity to Xa inhibitors Immediate onset of action No procoagulant or anticoagulant activity Estimated human half-life of 90 minutes
Enox Alone
Enox + Antidote
Tail Transection
No Enox
Antidote
Bolus
Nat Med 2013;19:446Minutes
Reversal of Blood Loss (µL) in rat model
Recombinant factor Xa Reversal Agent
Thromb Haemost 2012;108:1035
Consideraciones Prácticas
• Rivaroxaban no está aprobado en pacientes menores de 18 años
• No amerita ajuste de dosis por edad • Excepto: >75 años con tratamiento a largo plazo. 15 mg/d
para evitar incremento de concentraciones.• No amerita ajuste de dosis por peso• No amerita ajuste de dosis por género
• Assess the urgency of surgery against the risk of bleeding • Avoid surgery at peak rivaroxaban activity (2–4 hours after dosing)• In patients without bleeding, haemostatic agents such as
prothrombin complex concentrate (PCC) should not be used as prophylaxis
• Restart rivaroxaban as soon as possible, if the clinical situation allows and haemostasis has been established
• Last tablet should be taken not less than 24 hours before surgery or not less than 48 hours before surgery in case of high risk of bleeding or before neurosurgery
• Restart rivaroxaban as soon as possible, if clinical situation allows and haemostasis has been established
• Bridging with parenteral agents is not required
Periprocedural management of rivaroxaban
Elective surgery in patients receiving long-term rivaroxaban
Emergency surgery in patients receiving rivaroxaban
Cohen A, 2012.
OBJETIVOS 1. Fisiopatología de la Trombosis
2. Nuevos Anticoagulantes Orales y Opciones para TEP
3. Conclusiones
CONCLUSIONES
1. Podemos decir con un 95% de certeza que el Rivaroxaban no es más de un 1% peor que el tratamiento estándar para TVP aguda, TEP y prevención de recurrencias.
2. El Rivaroxaban es no inferior al estándar para el tratamiento agudo y prevención de recurrencias de TVP y TEP .
CONCLUSIONES3. Considerando menos efectos secundarios, sencillez
de administración, poca interacción medicamentosa, no necesidad de monitoreo, Rivaroxaban representa un avance en el manejo clínico de los ETE
4. El tratamiento con Rivaroxaban representa una opción costo-efectiva para anticoagular pacientes con TVP y TEP agudo por menos de un año.
5. De Rivaroxaban a VKA: Usar enoxaparina para traslape.
CONCLUSIONES
6. NO amerita traslape en otra situación.
7. No coadministrar con tyenopiridinas o AAS > 100mg/d.
8. Cuidado con: azoles, ritonavir (más efecto) y con rifampicina, fenitoína, CBZ (menos efecto)
9. Los nuevos Anticoagulantes Orales tienen diferentes perfiles de seguridad, dosificación y efectos secundarios.
10. Cada medicamento debería ser evaluada de forma individual para cada indicación de uso.
GRACIAS
CONCLUSIONESPaciente Elección RazonamientoACFA por valvulopatía o válvula mecánica
Warfarina No estudios con NAO
Hepatopatía con INR elevado basal
Warfarina NAC: cierto metabolismo hepático
Poca adherencia Warfarina o nada Dosis omitida tiene mayor impacto por t ½ corta
TVP o TEP Agudo Warfarina o Rivaroxaban
Resultados de no inferioridad
AEC 30-50ml/min Rivaroxaban/Apixaban
Menos afectados x IR
AEC < 30ml/min Warfarina Ptes con NAC excluidos de estudios
Dispepsia Rivaroxaban < 10% efx secundarios
SCA Rivaroxaban/Apixaban
NAO: Nuevos Anticoagulantes