Post on 17-Jun-2015
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NUEVOS FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS
Mariana Martínez Martínez R2 Endocrinología
FAMILIAS DE ANTIDIABÉTICOS
- SENSIBILIZADORES LA INSULINA:- Metformina.- Glitazonas.
- SECRETAGOGOS:- Sulfonilureas.- Glinidas.
- INHIBIDORES DE LAS ALFAGLUCOSIDASAS.
- INSULINA.
PROBLEMÁTICA DE LA TERAPÉUTICA DISPONIBLE: no está exenta de efectos adversos, entre los que cabe destacar, el aumento de peso, o la hipoglucemia y que la mayoría de fármacos no se dirige a la hiperglucemia postpandrial con eficacia.
- FÁRMACOS REGULADORES DE LAS INCRETINAS.
- INHIBIDORES DEL SGLT2.
REGULADORES DE LA INCRETINAS
REGULADORES DE LAS INCRETINAS
Grupo de hormonas endógenas (GLP1 y GIP) secretadas tras la ingesta por las células L
del intestino delgado:
– Estimulan secreción insulina por células beta glucosa dependiente.
– Regulan la secreción postprandial de glucagón.
– Enlentecen el vaciado gástrico.
– Aumento de saciedad y disminución del apetito.
REGULADORES DE LAS INCRETINAS
REGULADORES DE LAS INCRETINAS
• INHIBIDORES DE LA DPP4:– Sitagliptina.– Vildagliptina.– Saxagliptina.– Linagliptina.– Alogliptina.
• ANÁLOGOS DEL GLP1:– Exenatide.– Liraglutide.– Exenatide LAR.– Lixisenatide.
INHIBIDORES DE LA DPP4
- Aumentan los niveles basales y prandiales de GLP1.
- Reducen la glucosa basal y prandial.
- Mejoran la función beta y alfa pancreática en la DM2.
- Aumentan la sensibilidad a la insulina.
- No incremento de peso (neutros).
- Bajo riesgo de hipoglucemia efecto glucosa denpendiente
(fisiológico).
- No interacciones medicamentosas significativas.
- Efectos pleiotrópicos.
- Potenciales efectos protectores sobre la célula beta.
INHIBIDORES DE LA DPP4
• Son caros.
• Tienen una efectividad menor que los análogos de GLP-1 y que otros antidiabéticos orales. No producen disminución de la presión arterial ni de los lípidos como consiguen los análogos del GLP-1.
• No hay estudios de efectividad y seguridad a largo plazo. No se ha demostrado por ello que reduzcan las complicaciones o mortalidad cardiovascular a largo plazo.
Estudio SAVOR (saxagliptina): no aumento de riesgo CV a corto plazo en pacientes tratados con saxagliptina en combinación con otros fármacos antidiabéticos.
INHIBIDORES DE LA DPP4
• Eficacia similar entre los distintos tipos de inhibidores de la DPP4.– Sitagliptina: 100mg/24h es la más selectiva.– Vildagliptina: 50mg/12h (50/24h en combinación con SU).– Saxagliptina:5mg/24h.– Linagliptina: 5mg/24h.
• Insuficiencia renal crónica:– Sitagliptina– Vildagliptina– Saxagliptina
– Linagliptina No requiere ajuste de dosis.
Requieren ajuste de dosis
INHIBIDORES DE LA DPP4
EFECTOS ADVERSOS:
• Comunes: nasofaringitis, ITU, cefalea y disminución relativa de los linfocitos.
• Sitagliptina: efectos gastrointestinales, pancreatitis (también con saxagliptina),
cáncer de páncreas ?, hipersensibilidad, anafilaxia, angioedema y sindrome de
Steven-Johnson.
• Vildagliptina: disfunción hepática y reacciones cutáneas, y mareos (las
infecciones son no muy frecuentes). Recomiendan examen de función hepática de
forma trimestral durante el primer año de tratamiento.
• Saxagliptina: reacciones cutáneas, mareo y fatiga, gastroenteritis.
INHIBIDORES DE LA DPP4
EFECTOS ADVERSOS:
• Comunes: nasofaringitis, ITU, cefalea y disminución relativa de los linfocitos.
• Sitagliptina: efectos gastrointestinales, pancreatitis (también con saxagliptina),
cáncer de páncreas, hipersensibilidad, anafilaxia, angioedema y sindrome de
Steven-Johnson.
• Vildagliptina: disfunción hepática y reacciones cutáneas, y mareos (las
infecciones son no muy frecuentes). Recomiendan examen de función hepática de
forma trimestral durante el primer año de tratamiento.
• Saxagliptina: reacciones cutáneas, mareo y fatiga, gastroenteritis.
La FDA como la EMA no avalan, en este momento, con los datos que actualmente se disponen, la asociación causal de los derivados incretínicos con el riesgo de pancreatitis o CP, aunque no hayan llegado a unas conclusiones definitivas y se sigan considerando estas patologías como riesgos potenciales.
• INDICACIONES:
– Monoterapia: cuando dieta y ejercicio no consigan un control
adecuado y metformina no sea tolerada o esté contraindicada.
– En combinación con otros ADOs (metformina, SU y glitazonas)
cuando por sí solos no consigan un adecuado control.
– En combinación con insulina (con o sin metformina).
INHIBIDORES DE LA DPP4
ANÁLOGOS DEL GLP1
Son compuesto artificiales similares al GLP-1 resistentes a la degradación por DDP-IV que se inyectan por vía subcutánea.
Se unen a los receptores del GLP-1, produciendo los mismo efectos fisiológico que el péptido humano.
Provocan una activación permanente del receptor de GLP-1 produciendo un efecto farmacológico.
Disminución de la HbA1c del 0,8-1,7%.
ACCIÓN CORTA:- Exenatide (Byetta ®).- Lixisenatide (Lyxumia ®).
ACCIÓN PROLONGADA:
- Liraglutide (Victoza ®).- Exenatide LAR (Bydureon ®).
Mayor efecto sobre glucemia postprandial Mayor efecto sobre glucemia basal
ANÁLOGOS DEL GLP1
• Su efecto es glucosa-dependiente actitud fisiológica.
• No producen hipoglucemias. La mayoría de casos que se han visto, han sucedido cuando se utiliza conjuntamente con una sulfonilurea. El problema se soluciona disminuyendo la dosis de ésta última.
• Producen un efecto saciante y una disminución del peso.
• Producen disminución de la presión sistólica y de los lípidos.
• Efecto supervivencia de la célula beta.
• Efecto citoprotector en corazón y cerebro.
ANÁLOGOS DEL GLP1INCONVENIENTES:
• Administración subcutánea.
• No hay estudios de efectividad y seguridad a largo plazo. No se ha demostrado por ello que reduzcan las complicaciones o mortalidad cardiovascular a largo plazo.
• Son caros.
CUÁNDO Y CÓMO USARLOS:
• Son una alternativa de segunda elección, cuando el paciente no presenta respuesta o tiene intolerancia a metformina.
• Por su disminución en el peso está más orientado a los pacientes obesos (IMC>30Kg/m2).
ANÁLOGOS DEL GLP1
EFECTOS ADVERSOS:
- Gastrointestinales (suelen disminuir titulando la dosis progresivamente).
- Reacción local subcutánea Exenatide LAR.
- Problemas tiroideos en roedores: incluyendo tumores benignos y malignos
aunque parece que en la actualidad no hay datos que apoyen que lo análogos
del GP1 aumentan el riesgo de desarrollar cáncer tiroides.
- Pancreatitis ???
INHIBIDORES DEL RECEPTOR SGLT2
INHIBIDORES DEL SGLT2
INHIBIDORES DEL SGLT2
INHIBIDORES DEL SGLT2
INHIBIDORES DEL SGLT2TRANSPORTADOR LUGAR PRINCIPAL DE
ACCIÓNFUNCIÓN SUSTRATO
SGLT1 Intestino delgado, corazón, tráquea y riñón
Cotransportador de sodio, glucosa y galactosa a
través del borde en cepillo de las células intestinales
y el TCP renal
Sodio, glucosa y galactosa
SGLT2 Riñón Cotransportador de sodio y glucosa del TCP renal
Sodio y glucosa
La deficiencia de SGLT1 debida a mutaciones, puede contribuir a un síndrome congénito de malabsorción intestinal de glucosa y galactosa, hecho que conlleva la aparición de diarrea grave a menos que se retire la lactosa de la dieta
Los pacientes con glucosuria renal familiar (una alteración genética de SGLT2), no presentan consecuencias clínicas adversas relacionadas con la reabsorción alterada de glucosa en el riñón
DAPAGLIFLOZINA
• INHIBIDORES DEL SGLT-2:
• Dapagliflozina.
• Canagliflozina.
• Empagliflozina.
• Dapagliflozina es un inhibidor de SGLT2 potente, reversible y muy selectivo vs.
SGLT1, con una selectividad 1.200 veces superior.
• Buena biodisponibilidad oral independiente de la ingesta de alimentos.
HO
HO
HO
OH
CI
O
O
CH
3
Unión C-arilo
DAPAGLIFLOZINAResumen de los 11 ensayos clínicos de fase III que constituyen la evidencia clínica del tratamiento con FORXIGA:
– Monoterapia
– Monoterapia a dosis bajas
– Añadido a Metformina
– Combinación son SU
– Añadido a Pioglitazona
– Añadido a insulina
– Combinación con metformina comparado con SU
– Combinacion con metformina XR (5mg/10mg)
– Composición corporal por DEXA
– Insuficiencia renal moderada
Monoterapia
Especiales
Comparativos
Combinación
DAPAGLIFLOZINA• Fue efectiva en disminuyendo HbA1c en monoterapia, doble y triple terapia oral y
en combinación con insulina con o sin otros agentes orales.
• La reducción de glucemia basal es evidente en las primeras semanas y mantenida a los 2 años.
• La eficacia de Dapagliflozina se mantenía en combinación con metformina.
• MTF+Dapagliflozina vs. MTF+SU: estudio de no inferioridad.
• Efectivo en combinación con insulina con o sin otros ADOs. Menos requerimientos de insulina en pacientes con Dapagliflozina.
• Poblaciones especiales: • Insuficiencia renal moderada: eficacia disminuida en IR moderada y severa
(acción dependiente de la función renal). No disminuida en IR leve. Contraindicada en IR moderada o grave.
• Composición corporal DEXA: canagliflozina aumento de marcadores de reabsorción ósea y disminución de marcadores de formación ósea no mayor incidencia de fracturas.
DAPAGLIFLOZINAOTROS EFECTOS BENEFICIOSOS:
• Pérdida de peso: 1,09-5,05 Kg mantenida a los 2 años.• Fundamentalmente a expensas de masa grasa: visceral >
subcutánea. Las primeras semanas la pérdida de agua es mayor que la de grasa.
• Disminución de la presión arterial (aunque este efecto parece insuficiente para que pueda sustituir al fármaco antihipertensivo en un paciente diabético con HTA):
• Diuresis osmótica.• Inhibición del SRAA (por aumento del contenido de sodio en
TCD mácula densa este aumento y se inhibe el eje) disminución de la presión intraglomerular ( ↓ hiperfiltración).
• Reducción de ácido úrico (5,9-17,8%).
DAPAGLIFLOZINAEFECTOS ADVERSOS:
- Aumento de infecciones genitales, fundamentalmente micóticas. Mayor proporción en mujeres que en hombres. Intensidad leve-moderada. Buena respuesta a tratamiento. <1% precisó abandono de tratamiento.
- Aumento de infecciones del tracto urinario bajo. No dosis dependiente.
Baja tasa de recurrencia:<3%.
- Diuresis osmótica: depleción de volumen e hipotensión ortostática (<3%).
- Ligero aumento de creatinina: 1-5,9% y disminución del GFR 1-5,1%, que no condiciona empeoramiento de función renal.
- Ligero aumento de nitrógeno ureico y hematocrito con hemoconcentración.
- Riesgo de hipoglucemia en combinación con otros fármacos antidiabéticos.
- Riesgo de cáncer vejiga /mama???
DAPAGLIFLOZINA
• CARCINOGÉNESIS ???:
En todos los estudios de la dapagliflozina realizados hasta la fecha, no ha habido desequilibrios en los tumores malignos.
- 5478 (Dapagliflozina) 9 cácer vejiga- 3156 (control) 1 cáncer de vejiga
- 2223 mujeres (Dapagliflozina) 9 cáncer mama- 1053 mujeres (control) 1 cáncer mama
En los estudios preclínicos, la dapagliflozina no ha revelado ser genotóxica ni cancerígena y el agente no tiene ninguna otra indicación. El receptor de SGLT2 no se expresa en la mama ni en la vejiga.
6 presentaban hematuria basal al inicio y 5 fueron diagnosticados un año después del inicio del tratamiento
Todas fueron diagnosticadas un año después del inicio del tratamiento
DAPAGLIFLOZINA
• CARCINOGÉNESIS ???:
En todos los estudios de la dapagliflozina realizados hasta la fecha, no ha habido desequilibrios en los tumores malignos.
- 5478 (Dapagliflozina) 9 cácer vejiga- 3156 (control) 1 cáncer de vejiga
- 2223 mujeres (Dapagliflozina) 9 cáncer mama- 1053 mujeres (control) 1 cáncer mama
En los estudios preclínicos, la dapagliflozina no ha revelado ser genotóxica ni cancerígena y el agente no tiene ninguna otra indicación. El receptor de SGLT2 no se expresa en la mama ni en la vejiga.
6 presentaban hematuria basal al inicio y 5 fueron diagnosticados un año después del inicio del tratamiento
Todas fueron diagnosticadas un año después del inicio del tratamiento
FICHA TÉCNICA: Durante los ensayos clínicos, la proporción global de sujetos con tumores malignos o no específicos fue similar entre aquellos tratados con dapagliflozina (1,47%) y placebo/comparador (1,35%), y no hubo ninguna señal de carcinogenicidad o mutagenicidad en los datos en animales.Cuando se toman en consideración los casos de tumores que ocurren en distintos órganos y sistemas, el riesgo relativo asociado a dapagliflozina fue superior a 1 para algunos tumores (vejiga, próstata, mama) e inferior a 1 para otros (por ej. sangre y sistema linfático, ovarios, tracto renal), no resultando en un aumento general del riesgo de tumores asociado a dapagliflozina. El riesgo aumentado/disminuido no fue estadísticamente significativo en ninguno de los órganos o sistemas. Teniendo en consideración la falta de hallazgos de tumores en los estudios no clínicos, además del corto periodo de latencia entre la primera exposición al medicamento y el diagnósico del tumor, la relación causal se considera improbable. Debido a que los desequilibrios numéricos en los tumores de mama, vejiga y próstata deben considerarse con precaución, se continuará investigando en los estudios post-autorización.
DAPAGLIFLOZINA• Dapagliflozina FORXIGA ® (comprimidos de 10 mg una vez al día).
• INDICACIONES:• Forxiga ® está indicado en adultos de 18 años de edad o mayores
con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control glucémico en:
• Monoterapia: cuando la dieta y el ejercicio por sí solos no logran un control glucémico adecuado en pacientes en los que no se considere adecuado el uso de la metformina debido a la intolerancia
• Tratamiento adicional en combinación: en combinación con metformina, iDPP4, sulfonilureas e insulina, cuando estos, junto con dieta y ejercicio, no logren un control glucémico adecuado.
• El visado de inspección contempla el reembolso de Forxiga® “en adultos de 18 años de edad o mayores con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control glucémico en terapia doble con metformina cuando esta solo con dieta y ejercicio no alcanza el control glucémico adecuado y en lugar de la asociación metformina con sulfonilureas cuando estas últimas no se toleren o estén contraindicadas”.
DAPAGLIFLOZINA
• COSAS A TENER EN CUENTA EN TRATAMIENTO CON DAPAGLIFLOZINA:
• No indicada en IR moderada/grave.
• Monitorizar función renal al inicio del tratamiento y posteriormente de forma anual, y en especial al inicio de fármacos que puedan alterar la función renal.
• En caso de ITU considerar suspender Dapagliflozina hasta resolución del cuadro.
• No combinación con pioglitazona (incertidumbre sobre los efectos a largo plazo en sistema genitourinario).
• No se recomienda su asociación con diuréticos de asa o tiazidas.
PRINCIPIO ACTIVO PRECIO DDD (EUROS)
EXENATIDE 10/5 3.337/5.620
LIRAGLUTIDE 4,605
INSULINA DETEMIR 2,094
INSULINA GLARGINA 2,052
SITAGLIPTINA 1,998
VILDAGLIPTINA 1,998
SAXAGLIPTINA 1,998
LINAGLIPTINA 1,998
INSULINA LISPRO 1,253
INSULINA ASPART 1,253
INSULINA GLULISINA 1,253
INSULINA REGULAR 1,036
INSULINA NPH 1,036
MIGLITOL 0,642
ACARBOSA 0,459
REPAGLINIDA 0,249
GLICAZIDA 0,187
METFORMINA 0,117
GLIMEPIRIDA 0,085
GLIPIZIDA 0,069
.
MUCHAS GRACIAS!!!
ALEDO: “LA NOCHE EN VELA”