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Nuevos Fármacos en el Tratamiento de la Hipertensión Arterial Pulmonar
Tomas PulidoDepartamento de Cardioneumología
D'Alonzo GE et al. Intern Med 1991;115:343–9. Thenappan T et al. Eur Respir J 2010;35:1079–87. Ruiz-Cano MJ et al. J Heart Lung Transplant 2009;28:621–7. Verdecchia A et al. Lancet Oncol 2007;8:784–96.
Las tasas de supervivencia en la HAP son peores que las de muchas neoplasias
Tasa de supervivencia a 5 años (%)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Melanoma
Cáncer mamario
Cáncer de próstata
HAPI
Cáncer cervical
Cáncer colorectal
HAPA(enfermedad del tejido conectivo)
Cáncer de estómago
Cáncer pulmonar
La supervivencia media de los pacientes con HAP no
tratada es de 2.8 años
HAPA, hipertensión arterial pulmonar asociada; HAPI, hipertensión arterial pulmonar idiopática.
3
O’Callaghan DS et al. Nat Rev Cardiol 2011;8:526–38. Galiè N et al. Eur Heart J 2009;30:2493–537.Ghofrani HA et al. Oral presentation at American College of Chest Physicians (CHEST), Atlanta, USA; 26–31 October, 2012.
AC, adenilato ciclasa; AMPc, monofosfato de adenosina cíclico; GMPc, monofostato de guanosina cíclico; PDE5, fosfodiesterasa tipo 5; GCs, guanilato ciclasa soluble.
Cuatro tipos de tratamiento para cuatro blancos distintos mostraron eficacia en estudios de Fase 3 de HAP
Análogos de prostaciclina
Estimuladores de GCs
Antagonistasde receptoresde endotelina
Inhibidores de PDE5
Estimulan al GCs para restaurar al GMPc
Estimulan al AC para restaurar al AMPc
Bloquean los efectos de actividad de la PDE5
Bloquean los efectos de actividad aumentada de la endotelina 1
Estimulación
Inhibición
4
*Nivel de evidencia basado en la CF en la mayoría de los pacientes en los estudios†Aprobados solo: por la FDA (macitentan, riociguat, treprostinil inhalado); Nueva Zelanda (iloprost i.v.); en Japón y Corea del Sur (beraprost)
Recomendación(Evidencia*)
CF II CF III CF IV
I (A o B) Ambrisentan BosentanMacitentan†
Riociguat† SildenafilTadalafil
Ambrisentan, Bosentan,Epoprostenol i.v. ,Iloprost inhaled, Macitentan†
Riociguat†, Sildenafil,Tadalafil,Treprostinil s.c., inhaled†
Epoprostenol i.v.
IIa (C) Iloprost i.v.† Treprostinil i.v.
Ambrisentan, Bosentan,Iloprost inhaled and i.v.†
Macitentan†, Riociguat†, Sildenafil, Tadalafil,Treprostinil s.c., i.v., inhaled†
IIb (B) Beraprost†
IIb (C) Terapia de combinación inicial
Terapia de combinación inicial
Galiè N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.
5º Simposio mundial de HP: Algoritmo de tratamiento basado en evidenciaTerapia inicial con medicamentos aprobados para HAP
1990 1996 2000
Epoprostenol
‘01 ‘02 ‘03 ‘04 ‘05 ‘06 ‘08 ‘09
Bosentan
Terbogrel
Treprostinil
AIR
BREATHE1
ALPHABETBeraprost
Sildenafil
BREATHE2
STRIDE1 SUPER
SERAPH
STEP
Sildenafil
STRIDE2
COMBI
BREATHE5
ARIES
EARLY
PACES PHIRST
Epoprostenol
Epoprostenol
MonoterapiaMonoterapia y/o combo secuencial
Combinación de inicio
TRIUMPH
‘10
Modified from N.Galiè, M.Palazzini, A.Manes, Eur Heart J 2010
‘11 ‘12 ‘13 ‘14
VARDENAFIL
SELEXIPAGFREEDOM C1
FREEDOM MFREEDOM C2
IMATINIB
PATENTSERAPHIN
AMBITIONIMPRES
Iversen
Estudios clínicos de fármacos en HAP
1990 1996 2000
‘01 ‘02 ‘03 ‘04 ‘05 ‘06 ‘08 ‘09
Treprostinil
BREATHE1
Beraprost
Sildenafil
STRIDE1 SUPER
SERAPH
Sildenafil
STRIDE2 ARIES
PHIRST
l
MonoterapiaMonoterapia y/o combo secuencial
Combinación de inicio
‘10
Modified from N.Galiè, M.Palazzini, A.Manes, Eur Heart J 2010
‘11 ‘12 ‘13 ‘14
SELEXIPAG
FREEDOM M
PATENTSERAPHIN
Estudios clínicos de fármacos en HAPExperiencia del INCICH
Comparación de la respuesta a diferentes grupos de terapia farmacológica específica en pacientes con hipertensión
arterial pulmonar
Comparación de la respuesta a diferentes grupos de terapia farmacológica específica en pacientes con hipertensión
arterial pulmonar
Pulido et al. N Engl J Med 2013;369:809
Meta primaria: morbilidad/mortalidad
y
Necesidad de nuevos tratamientos:•Prostanoides orales o inhalados•Inhibidores de FDE-5 orales•ARE después de descontinuar Tx•Diuréticos iv
O
O
O
O
Disminución en C6M de al menos 15%, en dos pruebas, dos días diferentes
y
Empeoramiento de HAP que incuye:•Aumento en clase funcional, o •Aparición o empeoramiento de síntomas de ICD
Todos los eventos adjudicados por un comite cegado independiente
Tiempo para el primer
evento de M/M
Muerte: todas las causas
Septostomía atrial
Trasplante pulmonar
Inicio de prostanoides iv o sc
Empeoramiento de HAP
Hasta el fin del tx doble ciego;C6M: caminata de 6 minutos; ARE: antagonista de receptores de endotelina; i.v.: intravenoso; s.c.: subcutáneoHAP: hipertensión arterial pulmonar; FDE-5: fosfodiesterasa-5; Pulido et al. N Engl J Med 2013:369:809
Características demográficas y basales
Todos los pacientes
n = 742
Placebon = 250
Macitentan 3 mg
n = 250
Macitentan 10 mg
n = 242
Sexo femenino, % 77 74 75 80
Edad, años, promedio ± DE 45.6 ± 16.1 46.7 ± 17.0 44.5 ± 16.3 45.5 ± 15.0
Tiempo desde el diagnóstico, promedio ± DE
2.7 ± 4.0 2.6 ± 3.7 3.0 ± 4.5 2.6 ± 3.6
6-MWD, m, promedio ± DE 360 ± 100 352 ± 111 364 ± 96 363 ± 93
OMS FC, %*
I/II
III/IV
53
47
52
48
56
44
50
50
Terapia subyacente para HAP, %
Inhibidores 5-FDE-5
Protanoides orales/inhalados
64
61
5
62
60
3
66
62
7
64
62
6
Todos los pacientes, n = 739; placebo, n = 249; macitentan 3 mg, n = 248; macitentan 10 mg, n = 242
Pulido T. et al N Eng J Med 2013; 369:809
Reducción del riesgo de evento de la variable vs placebo
Variable primaria: Morbilidad y mortalidad hasta el final del tratamiento
Tiempo desde el inicio del tratamiento (meses)
Pac
ien
tes
sin
el e
ven
to (
%)
00
20
40
80
100
60
12 18 24 30 366
Macitentan 10 mg
Macitentan 3 mg
Placebo
pacientes en riesgo
242 208 187 171 155 91 41250 213 188 166 147 80 32250 188 160 135 122 64 23
Diferencia de tratamiento
3 mg 10 mg
Cociente de riesgo (CR) 0.704 0.547
Valor de p de log-rangos 0.0108 < 0.0001
Macitentan 10 mg: 45%
Macitentan 3 mg: 30%
Pulido T. et al N Eng J Med 2013; 369:809
Morbilidad y mortalidad en pacientes sin terapia subyacente para HAP
Macitentan 10 mg: 55%
Tiempo desde el inicio del tratamiento (meses)0
0
20
40
80
100
60
12 18 24 30 366
Pac
ien
tes
sin
eve
nto
(%
)
Macitentan 10 mg
Macitentan 3 mg
Placebo
pacientes en riesgo88 74 68 64 58 38 1786 74 63 59 56 29 1396 66 54 45 42 24 13
Diferencia de tratamiento
3 mg 10 mg
Cociente de riesgo (CR) 0.53 0.45
Valor de p log-rangos 0.0067 0.0007
Reducción del riesgo del evento de la variable primaria vs placebo
Macitentan 3 mg: 47%
Pulido T. et al N Eng J Med 2013; 369:809
Morbilidad y mortalidad en pacientes con terapia subyacente para HAP
Macitentan 10 mg: 38%
Pac
ien
tes
sin
el e
ven
to (
%)
Tiempo desde el inicio del tratamiento (meses)0 12 18 24 30 36
0
20
40
80
100
60
6
Macitentan 10 mg
Macitentan 3 mg
Placebo
pacientes en riesgo154 134 119 107 97 53 24164 139 125 107 91 51 19165 122 106 90 80 40 10
Diferencia de tratamiento
3 mg 10 mg
Cociente de riesgo (CR) 0.83 0.62
Valor de p log-rangos 0.2672 0.0094
Reducción del riesgo del evento variable primaria vs placebo
Macitentan 3 mg: 17%
Pulido T. et al N Eng J Med 2013; 369:809
Phase III study with selexipag: GRIPHON
1. NCT01106014. www.clinicaltrials.gov 2. Actelion data on file.
*Nivel de evidencia basado en la CF en la mayoría de los pacientes en los estudios†Aprobados solo: por la FDA (macitentan, riociguat, treprostinil inhalado); Nueva Zelanda (iloprost i.v.); en Japón y Corea del Sur (beraprost)
Recomendación(Evidencia*)
CF II CF III CF IV
I (A o B) Ambrisentan BosentanMacitentan†
Riociguat† SildenafilTadalafil
Ambrisentan, Bosentan,Epoprostenol i.v. ,Iloprost inhaled, Macitentan†
Riociguat†, Sildenafil,Tadalafil,Treprostinil s.c., inhaled†
Epoprostenol i.v.
IIa (C) Iloprost i.v.† Treprostinil i.v.
Ambrisentan, Bosentan,Iloprost inhaled and i.v.†
Macitentan†, Riociguat†, Sildenafil, Tadalafil,Treprostinil s.c., i.v., inhaled†
IIb (B) Beraprost†
IIb (C) Terapia de combinación inicial
Terapia de combinación inicial
Galiè N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.
5º Simposio mundial de HP: Algoritmo de tratamiento basado en evidenciaTerapia inicial con medicamentos aprobados para HAP (Experiencia del INCICH)
La supervivencia en pacientes con HAP ha mejorado con la terapia moderna.
1. Benza R et al. Chest 2012;142:448–56. 2. Galiè N et al. Eur Heart J 2009;30:394–403. 3. D’Alonzo GE et al. Ann Intern Med 1991;115:343–9.4. Humbert M et al. Circulation 2010;122:156–63. 5. Thenappan T et al. Eur Respir J 2010;35:1079–87. 6. Ruiz-Cano MJ et al. J Heart Lung Transplant 2009;28:621–7.
HAPI, hipertensión arterial pulmonar idiopática; REVEAL, Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management.
N=2635
Tasas de supervivencia en la HAP del registro REVEAL (EUA)
Su
per
vive
nci
a