Post on 24-Jul-2015
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ÍNDICE
INTRODUCCIÓN 3
¿QUÉ ES LA EPOC? 5
¿QUÉ PAPEL DESEMPEÑA LA INFLAMACIÓN EN LA EPOC? 11
¿QUÉ SON LAS EXACERBACIONES? 16
¿CÓMO SE DIAGNOSTICA Y SE TRATA LA EPOC? 26
INHIBIDORES DE LA PDE4: JUSTIFICACIÓN Y DESARROLLO CLÍNICO 32
EFICACIA DE ROFLUMILAST EN ESTUDIOS CLÍNICOS 42
EFICACIA DE ROFLUMILAST CUANDO SE ASOCIA A BRONCODILATADORES DE LARGA ACCIÓN 62
EFICACIA DE ROFLUMILAST CUANDO SE ASOCIA A CSIs 69
SEGURIDAD DE ROFLUMILAST EN ESTUDIOS CLÍNICOS 73
ROFLUMILAST EN LA PRÁCTICA CLÍNICA 79
El El primerprimer tratamiento oral tratamiento oral antiinflamatorio que trata la antiinflamatorio que trata la
inflamacióninflamación crónica de la EPOCcrónica de la EPOC
LIMITACIONES ACTUALES EN LA EPOC
Infradiagnosticada e infratratada
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una de las cuatro causas principales de mortalidad a nivel mundial
Por tanto, es importante aumentar el conocimiento acerca de la EPOC y de sus causas subyacentes
LIMITACIONES ACTUALES DEL TRATAMIENTO DE LA EPOC
Tratamiento sintomático con eficacia parcial
Mismo tratamiento para todos los pacientes
Variedad de sistemas y dificultad de manejo
Casi ausencia de vía oral
Existencia de controversias dosis/efectos adversos
Frecuentes cambios terapéuticos (AP, Especial, Urg)
Escasas expectativas del paciente y mínimo cumplimiento
EPOC: impacto en la Unión Europea
N0 DATA<2,0002,001-5,000
5,001-10,000
<10,000
La prevalencia de 40 a 80 años es del 10,2%
Es la cuarta causa de muertes
En España, en el año 2005 murieron 17,571 personas por EPOC
Pérdidas de productividad debido a la EPOC = €28.5 billion each year
Los gastos totales asociados equivalen al 0,2% del PIB español
European Lung Foundation. Raise awareness about COPD in the EU. 2006.
«una enfermedad evitable y tratable con algunos efectos extrapulmonares significativos que pueden contribuir a la gravedad en pacientes individuales. Su componente pulmonar se caracteriza por una limitación al flujo aéreo que no es del todo reversible. La limitación al flujo aéreo es normalmente progresiva y se asocia a una respuesta inflamatoria anormal por parte de los pulmones a partículas nocivas o gases»
La Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (iniciativa global para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, GOLD) define la EPOC como:HETEROGÉNEA GENETICAMENTE y SILENTE HASTA ESTADÍOS AVANZADOSHETEROGÉNEA GENETICAMENTE y SILENTE HASTA ESTADÍOS AVANZADOS
From the Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2009. Available from: http://www.goldcopd.org.
La EPOC es una mezcla de
Destrucción del parénquima
Enfisema
EPOC es una enfermedad caracterizada por una EPOC es una enfermedad caracterizada por una respuesta inflamatoria alterada a un irritanterespuesta inflamatoria alterada a un irritante
Reproduced from The Lancet, Vol 364, Barnes PJ & Hansel TT, "Prospects for new drugs for chronic obstructive pulmonary disease", pp985-96. Copyright © 2004, with permission from Elsevier.
Cigarette smoke
Epithelial cells
CD8+ Tc cell
Emphysema
Proteases
Mucus hypersecretion
Macrophage/Dendritic cell
NeutrophilMonocyte
Fibroblast
Obstructive bronchiolitis
Fibrosis
LA EPOC TIENE COMPONENTES PULMONARES Y SISTÉMICOS
Inflamación sistémica
DisneaBronquitis: tos, expectoración
Enfisema: hiperinsuflación, sibilancias
Modificación del peso corporalComorbilidades
(p. ej. : diabetes, enfermedad cardiovascular)
Sustancias inhaladas +susceptibilidad genética
Limitación de las vías respiratorias
Inflamación de las vías
respiratorias
Cambios estructurales
Disfunción mucociliar
Fenotipos con relevancia clínica y pronóstica:Fenotipos con relevancia clínica y pronóstica:ENFISEMA, BR. CRONICA, ASMATICOENFISEMA, BR. CRONICA, ASMATICO
CONCEPTO DE FENOTIPO: conjunto de características CONCEPTO DE FENOTIPO: conjunto de características observables de un individuo, que resultan de la interacción observables de un individuo, que resultan de la interacción entre los genes que posee (genotipo) y el ambiente, y que se entre los genes que posee (genotipo) y el ambiente, y que se relaciona con algún aspecto clínicamente relevante: relaciona con algún aspecto clínicamente relevante: pronostico, respuesta terap...pronostico, respuesta terap...
LA INFLAMACIÓN DE LA EPOC ES DIFERENTE A LA INFLAMACIÓN EN EL ASMA
Asma
EosinófilosLinfocitos T CD4+
Mastocitos
Reversible
Agente sensibilizante
Células inflamatorias
EPOC
NeutrófilosLinfocitos T CD8+
Macrófagos
Agente nocivo
No del todo reversible
Limitación al flujo aéreo
Desencadenantes
Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2009. Fuente disponible en www.goldcopd.com
LA INFLAMACIÓN DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS SUCEDE DESDE EL INICIO DE LA EPOC Y AUMENTA CON LA GRAVEDAD DE LA ENFERMEDAD
Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, et al. Thorax 2006;61:96-97.
COLONIZACIÓN: Respuesta inflamatoria amplificada
RELACIÓN COLONIZACIÓN---INFECCIÓN: aguda y crónica
EXACERBACIONES: directamente relacionadas con empeoramiento funcional, calidad de vida y pronóstico. Gasto sanitario disparado.
PRESENCIA BACTERIANAPRESENCIA BACTERIANA
Alivio de los síntomasMejorar la tolerancia del ejercicioMejorar el estado de salud
Prevenir y tratar las exacerbacionesEvitar la progresión de la enfermedad Prevenir y tratar las complicacionesReducir la mortalidad
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO ESCALONADO DE LA EPOC
Mejorar el control actual
Reducir futuros riesgos
Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2009. Fuente disponible en www.goldcopd.com
QUE SEA SENCILLO DE USAR
QUE SEA SENCILLO DE USAR
QUE SE CUMPLIMENTE
CORRECTAMENMTE
QUE SE CUMPLIMENTE
CORRECTAMENMTE
Add ICS OR/AND ROFLUMILAST in “exacerbators”
IV: Very Severe
III: Severe II: Moderate I: Mild
FEV1/FVC < 70%
FEV1 > 80% predicted
• FEVFEV11/FVC < 70% /FVC < 70%
• 50% 50% << FEV FEV1 1 < 80%< 80%
predictedpredicted
• FEVFEV11/FVC < 70% /FVC < 70%
• 30% 30% << FEV FEV1 1 < 50% predicted< 50% predicted
• FEVFEV11/FVC < 70% /FVC < 70%
• FEVFEV1 1 < 30% predicted< 30% predicted
oror FEV FEV1 1 < 50% predicted plus chronic < 50% predicted plus chronic
respiratory failurerespiratory failure
Add one or more long-acting bronchodilators (when needed); Add rehabilitation
Active reduction of risk factor(s); influenza vaccinationAdd short-acting bronchodilator (when needed)
Add long term oxygen if chronic respiratory failure. Consider
surgical treatments
Add ROFLUMILAST
GOLD 2009: Initial Therapy of COPDGOLD 2009: Initial Therapy of COPD
EL TABAQUISMO CONTINUADO CONLLEVA UNA REDUCCIÓN RÁPIDA DEL FEV1
Fletcher C , Peto R. BMJ 1977;1:1645-1648.
LAS EXACERBACIONES FRECUENTES FAVORECEN LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD Y EL COSTE
Wedzicha JA and Seemungal TA. Lancet 2007;370:786-796.
Impacto de exacerbaciones frecuentes
Aumento de la inflamación en las vías aéreas
Peor calidad de vida Aumento de la de mortalidad
Declive acelerado de laFunción pulmonar
LA FRECUENCIA Y LA GRAVEDAD DE LAS EXACERBACIONES AUMENTAN EL RIESGO DE MORTALIDAD
Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MÁ, Román Sánchez P, et al. Thorax 2005;60:925-931.
00
1-21-2
33
MÁS FRECUENTES EN FENOTIPO BR. CRONICAMÁS FRECUENTES EN FENOTIPO BR. CRONICA
Burgel P-R et al, Chest 2009;135;975-982
0.970.97
55%55%
22%22%
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
p<0.0001
Medias de exacerbaciones por paciente y añoMedias de exacerbaciones por paciente y año
Tos crónica yexpectoración
Sin tos crónica yexpectoración
Sujetos con exacerbaciones frecuentes (%)Sujetos con exacerbaciones frecuentes (%)
p<0.000160
40
20
0
Tos crónica yexpectoración
Sin tos crónica yexpectoración
2.202.20
ROFLUMILASTROFLUMILAST-- Primer antiinflamatorio oral Primer antiinflamatorio oral específico de la EPOCespecífico de la EPOC
-- InInhibidor selectivo de la fosfodiesterasa-4 (PDE4)
LA ENZIMA PDE4 SE EXPRESA EN LAS CÉLULAS INFLAMATORIAS CLAVE QUE PARTICIPAN EN LA EPOC
LEUCOCITO ISOFORMA DE PDE CÉLULAS ESTRUCTURALES ISOFORMA DE PDE
Mastocitos 4, 7
Eosinófilos 4, 7
Neutrófilos 4, 7
Monocitos 1, 3, 4, 7
Macrófagos 1, 3, 4, 5, 7
Linfocitos T (CD4+ y CD8+) 3, 4, 7
Músculo liso de las vías respiratorias 1, 2, 3, 4,, 7
Células epiteliales 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8
Células endoteliales 2, 3, 4, 5
Nervio sensitivo 1, 3, 4
Nervios colinérgicos , 3, 4
Giembycz MA. Monaldi Arch Chest Dis 2002;57:48-64.
La PDE4 cataliza la ruptura del AMPc, provocando un aumento de la actividad inflamatoria
Los inhibidores de la PDE4 reducen la actividad de la PDE4, manteniendo elevados los niveles de AMPc y reduciendo de esa forma la actividad inflamatoria
La PDE4 juega un importante papel en la inflamación
Fuente: http://daxas.com/Resources/Useful%20resources/Slide%20resources.aspx
AMP C
El AMPc presente en estas células:
Macrófagos Neutrófilos Linfocitos CD8+ Eosinófilos
Inhibe la función inflamatoria
Además produce relajación del músculo liso de las vías respiratorias, regulando la actividad nerviosa pulmonar
El AMPc presente en estas células:
Macrófagos Neutrófilos Linfocitos CD8+ Eosinófilos
Inhibe la función inflamatoria
Además produce relajación del músculo liso de las vías respiratorias, regulando la actividad nerviosa pulmonar
AMPc: antiinflamatorio específico
ANTIINFLAMATORIO BRONCODILATADOR
30
LOS INHIBIDORES DE LA PDE4 POSEEN MÚLTIPLES ACCIONES EN LA EPOC
NANC = No-adrenérgicos y No-colinérgicos
Nervios NANCNervios sensoriales
Células epiteliales vías aéreas
Células músculo liso vías aéreas
Capilares
Fibroblasto
Inhibidor PDE4
Linfocito T-CD8+
Macrófago
Neutrófilo
Células musculo liso arteria pulmonar
Hatzelmann A et al. Pulm Pharm Ther 2010; 23:235-256
Evitan que se desencadene:
• Inflamación• Disfunción del sistema mucociliar e hipersecrecion• Otros procesos relacionados con la fibrosis y remodelado
(a través de fibroblastos y cels dendríticas).• la broncoconstrición
Evitan que se desencadene:
• Inflamación• Disfunción del sistema mucociliar e hipersecrecion• Otros procesos relacionados con la fibrosis y remodelado
(a través de fibroblastos y cels dendríticas).• la broncoconstrición
Inhibidores de la PDE4 : MECANISMO DE ACCIÓN
¿DE DÓNDE PROCEDE EL ROFLUMILAST?ROFLUMILAST ES UN INHIBIDOR ALTAMENTE SELECTIVO DE LA PDE4
TEOFILINA
Inhibidor débil no selectivo de la PDE
n
n
O
O
CH3
nH
n
CH3
CILOMILAST
O
CH3
O
O
O
n
Inhibe la PDE4D > otros subtipos
de la PDE4
Más efectos 2º
ROFLUMILAST
n
Cl
Cl
n
O
O
O
T
HT
Inhibidor de la PDE4 altamente
Selectivo B.
100 VECES MÁS POTENTE
MENOS EFECTOS ADVERSOS
LA LARGA SEMIVIDA DE ELIMINACIÓN DE ROFLUMILAST N-ÓXIDO PERMITE UNA POSOLOGÍA DE UNA VEZ AL DÍA
Hatzelmann A, Morcillo EJ, Lungarella G, et al. Pulmonary Pharm Therapeutics 2010;23:235-256.
- POBLACIÓN: EPOC FEV1<50%, BR.CRON. EXACERBAC
- SIN/CON TRAT. PREVIO (B2/ANTICOLIN)
-VARIABLES PRIMARIAS: EXACERBACIONES Y FEV1
ESTUDIOS DE EFICACIA Y SEGURIDAD
RESULTADOS
- DESCENSO DE EXACERBACIONES > 21%
- MEJORÍA DEL FEV1 PRE-BD
- INICIO DE ACCIÓN AL MES (4-8 SEM)
- EFECTO MANTENIDO (52 m)
- SIN TOLERANCIA
Resumen Eficacia Clínica
Programa Clínico con más de 5,700 pacientes en la dosis de 500 µg/día
Resultados consistentes entre los estudios en reducción de exacerbaciones y mejoría de la función pulmonar
Los estudios pivotales (M2-124 y M2-125) mostraron mejorías estadística y clínicamente significativas en las dos variables primarias (FEV1 y tasas de exacerbación)
Efectos sostenidos en FEV1 y reducción de exacerbaciones
Los estudios M2-127/M2-128 mostraron mejorías en función pulmonar añadido a terapia con LABA y LAMA
Demostración consistente de eficacia en pacientes bien caracterizados con EPOC y síntomas de bronquitis
Resultados adicionales
Reducción consistente entre estudios de Exacerbaciones moderadas-graves
Pool Analysis: -16.9% (IC -25;-8) p = 0.0003
Subgrupo LABA - 20.7%
(IC -31;-9) p=0.0011
Subgrupo BC: -43,4% p = 0.0234
Pool Analysis: -14,3% (IC -25;-2) p = 0.0257
Subgrupo BC: - 26.2%(IC -38;-11) p=0.0010
Subgrupo BC+CI: - 30,2%
(IC -44;-13) p=0.0012
EXACERBACIONES DE LA EPOC MODERADAS O GRAVES - SUBGRUPO LABA
0Tas
a m
edia
de
exac
erba
cion
es(m
od
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ves)
po
r p
aci
en
te y
añ
o
= - 20.7%(IC -31;-9)
p=0.0011
1
2
1.55 1.23
M2-124 & M2-125 – análisis conjunto
LABA+placebo
LABA+roflumilast
n: 793 749
Reduction Absoluta = 0.32
NNT* = 3
Hanania NA et al, Am J Respir Crit Care Med 181;2010:A4435 Abstract+Poster
* NNT = Nº de sujetos a tratar para evitar una exacerbación moderada o grave
Produce la mejoría dentro de las primeras 4-8 semanas de
tratamiento, siendo sostenida a partir de ese momento
Roflumilast: Mejorías sostenidas en el FEV1 pre-broncodilatadorRoflumilast: Mejorías sostenidas en el FEV1 pre-broncodilatador
Fuente: Daxas ® 22-(roflumilast) Tablets NDA 22 522 Pulmonary- Allergy Drugs Advisory Committee Meeting April 7, 2010 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM208711.pdfFuente: Daxas ® 22-(roflumilast) Tablets NDA 22 522 Pulmonary- Allergy Drugs Advisory Committee Meeting April 7, 2010 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM208711.pdf
Estudios M2-124/125: EPOC grave (FEV1 ≤ 50%) asociada a BC y riesgo de exacerbacionesINHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 4 (PDE4)
Es una nueva opción para los pacientes con EPOC con tos
crónica, expectoración y riesgo de exacerbaciones
(FENOTIPO EXACERBADOR)
Estudios M2-111/112: 52 semanas de seguimiento. EPOC grave (FEV1 ≤ 50%)
Fuente: Daxas ® 22-(roflumilast) Tablets NDA 22 522 Pulmonary- Allergy Drugs Advisory Committee Meeting April 7, 2010 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM208711.pdfFuente: Daxas ® 22-(roflumilast) Tablets NDA 22 522 Pulmonary- Allergy Drugs Advisory Committee Meeting April 7, 2010 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM208711.pdf
INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 4 (PDE4)
ROFLUMILAST FUE GENERALMENTE BIEN TOLERADO EN LOS ESTUDIOS CLÍNICOS
Efectos secundarios generalmente leves a moderados(16% VS 5%)
Aparecieron en las primeras semanas de tratamiento y la mayoría desaparecieron con la continuación de éste
Pérdida de peso
Gastrointestinales
Neuropsiquiatricas
*Expresadas como porcentaje de la población total del estudio
Ficha técnica europea de Daxas®. disponible en: www.Daxas.com
Reacciones adversas comunicadas con mayor frecuencia*
Diarrea 5,9%Pérdida de peso
3,4%
Náuseas 2,9%Dolor abdominal
1,9%
Cefalea 1,7%
Análisis de seguridad
placebo(N=5,491)
(%)
rof500(N=5,766)
(%)
Todos AA 62.8 67.2
Exacerbaciones de EPOC 23.1 19.8
Diarrea 2.6 10.1
Pérdida de peso 1.8 6.8
Nasofaringitis 6.3 6.3
Nauseas 1.4 5.2
Dolor de cabeza 2.0 4.6
Infección del tracto respiratorio superior 4.3 3.8
Bronquitis 3.5 3.1
Dolor de espalda 2.1 3.1
Insomino 0.9 2.6
Gripe 2.4 2.5
Vértigo 1.2 2.4
Disminución del apetito 0.4 2.2
Neumonia 2.0 1.8
Acontecimientosadversos más frecuentes
Conclusiones a.a. Neuropsiquiátricos
Mayor incidencia de acontecimientos adversos en el grupo de roflumilast
Principalmente insomnio y ansiedad
Sin diferencias en AAG comparado con placebo
5 casos de comportamiento suicida (incluidos 3 suicidios) con roflumilast frente 1 con placebo
Incidencia muy baja para sacar una conclusión sobre la asociación
Médicos y pacientes debe ser informados sobre la elevada incidencia de eventos neuropsiquiátricos incluidos eventos raros como suicidio
Pacientes deben ser monitorizados para buscar cambios en los eventos neuropsiquiátricos
ROFLUMILAST FUE GENERALMENTE BIEN TOLERADO EN LOS ESTUDIOS CLÍNICOS
1.- No existe diferencia en acontecimientos adversos graves
2.- No existe diferencia en número total de muertes
3.- Existe un 5% de diferencia en la discontinuación debida a acontecimientos adversos de tipo gastro-intestinal
4.- Sin evidencia de aumento de riesgo de eventos cardiacos, pancreatitis, tumores o infecciones
¿Qué es?Roflumilast es el primer tratamiento antiinflamatorio oral específico para la EPOC con un perfil específico: graves, con tos crónica y expectoración, antecedentes de exacerbaciones frecuentes y están en tratamiento con broncodilatadores
¿Cómo actúa? Roflumilast es un inhibidor potente y selectivo de la enzima PDE4, posee un mecanismo de acción novedoso y único que tiene como objetivo la inflamación crónica subyacente de la EPOC Una vez al día junto con el tratamiento habitual
Ficha técnica europea de Daxas®. Disponible en: www.Daxas.com
CONCLUSIONES sobre ROFLUMILAST
Es el primer tratamiento oral antiinflamatorio de la EPOC, inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa-4 (PDE4)
Es una nueva opción para los pacientes con EPOC con tos crónica, expectoración y riesgo de exacerbaciones
Reduce exacerbaciones significativamente, sobre el 21
Mejora significativamente la función pulmonar
La mejoría se produce dentro de las primeras 4-8 semanas de tratamiento, siendo sostenida a partir de ese momento
Es un medicamento bien tolerado, siendo los efectos secundarios moderados: GI, peso, insomnio
Metabolismo hepático. Puede usarse en insuf. Renal. No interacciones importantes con fcos habituales (Sintron, Digoxina, etc)