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POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO DE LOS NUEVOS ANTIFÚNGICOS
IV Curso de Antibioterapia HospitalariaHospital Son Dureta
Javier BautistaH.U.Virgen del Rocío. Sevilla
11 Febrero 2010
Espectro de actividad antifúngica
Ensayos clínicos en las distintas situaciones
Perfil de seguridad
Análisis farmacoeconómico
Guías de Práctica Clínica
Búsqueda de la Evidencia
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Posicionamiento terapéuticoJerarquización de los criterios primarios y secundarios
Mejora importante de la eficacia
EficaciaEficacia
Mejora importanteMejora importante Mejora moderadaMejora moderada SimilarSimilar
SeguridadSeguridad
OKOK ¿¿??
Coste eficaciaCoste eficacia Uso restringido Uso restringido o selectivoo selectivo
OKOK DesfavorableDesfavorable
IncorporarIncorporar Si muy desfavorableSi muy desfavorableUso restringido o selectivoUso restringido o selectivo
* Tomado de Puigventos F y Calderon B
Eficacia Eficacia
Mejora importante
Mejora Moderada Similailarr
OKOK ¿¿??
Costeeficacia
OKOK Desfavorable
Si muy desfavorable:Uso restringido o selectivo
Costeeficacia
SeguridadSeguridad
Incorporar
Conveniencia
Superior OK
Uso restringido o selectivo
SimilarDesfavorable
STOP Coste conveniencia
Uso restringidoo selectivo
OK Desfavorable
Valorarincorporar
Uso restringido o selectivo
Posicionamiento terapéuticoJerarquización de los criterios primarios y secundarios
Mejora moderada de la eficacia
* Tomado de Puigventos F y Calderon B
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Eficacia Eficacia
Mejora Mejora importanteimportante
MejoraMejoramodestamodesta
SimilarSimilar
Seguridad Seguridad
Similar SuperiorSuperior ¿¿??
Conveniencia STOPSTOPCosteCoste--eficaciaeficacia
OKOK DesfavorableDesfavorable
IncorporarIncorporar Uso restringido oUso restringido oselectivoselectivo
Muy superior: Que incida en la efectividad
Similar
Coste-conveniencia Equivalente terapéutico
HospitalHomologos
Comunidad: Seleccionar
El de menor costeOK Desfavorable
Incorporar Uso restringido o selectivo
Posicionamiento terapéuticoJerarquización de los criterios primarios y secundarios
Eficacia similar
* Tomado de Puigventos F y Calderon B
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Sensibilidad comparada de hongos filamentosos responsables de infecciones invasoras en
pacientes inmunodeprimidosa.
3241,157,8Zigomicetos
328,920,1Especies de Fusarium
0,790,17−Scedosporium apiospermum
>83,29−Scedosporium prolificans
0,090,350,70Aspergillus niger
0,060,341,26Aspergillus flavus
0,070,421,10Aspergillus fumigatus
PosaconazolVoriconazolAnfotericina
Media geomética ( µµµµg/ml)
Especie
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Coste/día (€)
oral I.V.
Fluconazol 2 3
Itraconazol 10 75
Voriconazol 65 340
Posaconazol 120
(in candidiasis)
anti-Aspergillus TRIAZOLES (Itraconazol, Voriconazol y Posaconazol)
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An open-label study in patients with invasive aspergillosis and other mycoses who wererefractory to or intolerant of conventional antifungal therapy. Data from external control cases were collected retrospectively .
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• The study predates extensive use of echinocandins and voriconazole
• The data for the posaconazole recipients on protocol were collected prospectively , whereas the data for the control patients were collected retrospectively
• Case patients and control subjects seem to be fundamentally different (subjectswho were not treated with posaconazole came from institutions that did not offerposaconazole or were not considered to be appropriate recipients of this medication
Patients with neutropenia resulting from chemotherapy for AML or MDS receivedprophylaxis with each cycle of chemotherapy until recovery from neutropenia andcomplete remission, until occurrence of an invasive fungal infection, or for up to 12 weeks, whichever came first.A total of 304 patients were randomly assigned to receive posaconazole , and 298 patients were randomly assigned to receive fluconazole (240) or itraconazole (58 ). On the basis of local practices, investigators selected either fluconazole oritraconazole (¿?).
The incidence of aspergillosis amongpatients who had received itraconazoleprophylaxis was unexpectedly high andwas similar to that in the fluconazole group.
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Randomized, double-blind trial, in 600 patients with graft-versus-host disease (GVHD) whowere receiving immunosuppressive therapy.The primary end point was the incidence of proven or probable invasive fungal infection sfrom randomization to day 112 of the fixed treatment period.
Posaconazole was considered to be noninferior to fluconazole, if the upper limit of the95% CI for the adjusted odds ratio did not exceed a maximum value corresponding to a relative difference of 15 %
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Echinocandins may be useful in patients with probable or proveninvasive aspergillosis that is refractory to or intolerant of other therapies
All echinocandins are generally well tolerated, and the most frequentlyreported adverse effects include increased liver aminotransferaseenzyme levels, gastrointestinal upset, and headaches.Echinocandins appear to have no significant potential for drug interactionsmediated by the CYP450 enzyme system. However, cyclosporineincreases the area under the curve of caspofungin by 35%
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N Engl J Med 2002;347:2020-9
Patients with clinical evidence of infection and a positive culture for candida spp werestratified according to the severity of disease (APACHE II score), and the presence orabsence of neutropenia and randomly assigned to caspofungin or amphotericin B.
Efficacy was measured in terms of the overall response at the end of I.V. therapy.The noninferiority of caspofungin would be demonstrated if the two-sided 95 % confidence interval for the difference in efficacy was not lower than -20.0 %
Difference: - 12.7 % (95 % confidence interval, -0.7 to 26.0; P=0.09)
The mortality rate among all patients was similar in the two treatment groups
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Open-label, randomized study, to compare caspofungin with Ii.V. itraconazole for antifungalprophylaxis in patients undergoing induction chemotherapy for AML or MDS
In conclusion, intravenous itraconazole and caspofungin provided similar protection againstinvasive fungal infection during induction chemotherapy, and both drugs were well tolerated
Adults with invasive candidiasis were randomly assigned to receive either I.V.anidulafungin or I.V. fluconazole . All patients could receive oral fluconazole after10 days of I.V. therapy. Primary efficacy endpoint: global response (clinical andmicrobiologic) at the end of I.V. therapy
Noninferiority stated if the lower limit of the two-sided 95% C.I. was > –20 %.
El tratamiento IV tuvo una duración superior en el gupo de Anidulafungina (14 vs 11 d). Este hecho pudo favorecer al grupo que recibió un tto I.V. más prolongado.
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Anidulafungin Versus Fluconazole for the Prevention of Fu ngalInfections in Liver Transplant Recipients
This study is not yet open for participant recruitment.Study NCT00841971 University of PittsburghFirst Received: February 11, 2009 Last Updated: January 12, 2010
Anidulafungin Prophylaxis in Patients With HematologicMalignancies (ECALTA)
This study is currently recruiting participants.Elisabethinen Hospital, July 2009
Anidulafungin Plus Voriconazole Versus Voriconazole Fo r TheTreatment Of Invasive Aspergillosis
This study is currently recruiting participants. Study NCT00531479. Pfizer. Last Updated: Jan 2010
Anidulafungin in Combination with Amphotericin B against Aspergillus fumigatus
ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2009, p. 4035–4039
Indifference was the only type of interaction observed in vitro. Anidulafungin at 1 and 5 mg/kg of body weight/day, amphotericin B at 1 mg/kg/day, and combination therapyprolonged the survival of mice with invasive aspergillosis. Overall, the combination was not superior to the most active single drug
Randomized, double-blind trial comparing micafungin (100 and 150 mg daily) withcaspofungin (70 mg followed by 50 mg daily). Primary end point: treatment success (clinical & mycological) at the end of I.V. therapy.
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Double-blind, randomised, non-inferiority study to compare micafungin (100 mg/day)with liposomal amphotericin B (3 mg/kg per day). Primary endpoint: treatment success (clinical and mycological) at the end of treatment
Statistical analyses were descriptive, as the sample size meant that thestudy was not powered for hypothesis testing.
Conclusions: Micafungin seems to be similarly effective and as safe as liposomalamphotericin B for the treatment of invasive candidiasis in pediatric patients.
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Randomized, double-blind trial of 882 adult and pediatric patients. Success was definedas the absence of suspected, proven, or probable IFI through the end of therapy and as the absence of proven or probable IFI through the end of 4-week after treatment.
Micafungin was not statistically inferior to fluconazole if the 95% lower confidencebound on the difference in success rates was >10%
Overall treatment successrate was 80.0% vs. 73.5%; absolute difference: +6.5%; 95% CI, 0.9%–12%; P= 0.03)
MICAFUNGINA (SEGURIDAD)
The relevance of this finding for the therapeutic use in patients can not be excluded.
Liver function should be carefully monitored during micafungin treatment.
To minimise the risk of adaptive regeneration and potentially subsequent liver tumour
formation, early discontinuation in the presence of significant and persistent
elevation of ALT/AST is recommended.
At this threshold for tumour development, the AUC in female rats is in the range of
human AUCs at therapeutic doses, i.e. there aren’t any safety margins at least for
the high therapeutic doses (safety factor for adult patients at the 150 mg/day dose: 1.2).
Especially in paediatric patients the safety margin at a dose of 4 mg/kg is < 1 (0.7)
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PROPHYLAXIS IN HIGH RISK PATIENTS
Solid Organ Transp. Fluconazole LAmB 1-2 mg/Kg 7-14 days
ICU patients (if high incidence) Fluconazole
Chemother. Ind. Neutropenia Fluconazole Caspofungin, Posaconazole Start with QT
or Itraconazole during neutrop.
SCT with Neutropenia Fluconazole or Micafungin during neutrop.
Posaconazole
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Aspergilosis Invasora:
-Voriconazol
- Caspofungina en caso de refractariedad o intolerancia a Voriconazol
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Anfotericina B lipídica
Voriconazol
Voriconazol
Zigomycetos (Mucor) Posaconazol
Coste/día (€)
oral I.V.
Fluconazol 2 3
Itraconazol 10 75
Voriconazol 65 340
Posaconazol 120
Anfotericina B Compl Lipídico 400
Anfotericina B Liposomal 500
Equinocandinas 450
Costes asociados al tratamiento antifúngico
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Comisión de Infecciones y Antibioterapia Comisión de Farmacia y Terapéutica
SOLICITUD DE ANTIFÚNGICOS DE USO RESTRINGIDO
(POR FAVOR, pegar etiqueta del paciente o rellenar todos los datos) Facultativo:
Nombre del paciente_______________________________ Fecha y firma: Servicio ________ Cama __________ Nº Hº ____________
VORICONAZOL � Aspergilosis invasora definida o probable en adultos y en niños de 2 o más años de edad.
� Tratamiento oral de la candidiasis esofágica por refractaria / resistente al tratamiento con fluconazol e itraconazol.
� Tratamiento de infecciones fúngicas por Scedosporium y Fusarium spp.
Pauta de administración: 6 mg/Kg IV c/12 h el 1er día y 4 mgKg/IV c/12 h durante al menos 7 días. Pasar a vía oral 200 mg c/12 h lo antes posible.
CASPOFUNGINA/ANIDULAFUNGINA (Equivalentes terapéuticos) Tratamiento de la candidiasis invasiva en pacientes adultos no neutropénicos con contraindicación, intolerancia o falta de respuesta a Fluconazol
CASPOFUNGINA � Tratamiento de la candidiasis invasiva en pacientes adultos con neutropenia. Tratamiento empírico de pacientes oncohematológicos, con neutropenia febril persistente post-quimioterapia, sin respuesta al tratamiento antimicrobiano, en pacientes con contraindicación, intolerancia o falta de respuesta a Fluconazol
� Tratamiento de la aspergilosis invasiva definida o probable si existe:
o Fracaso al tratamiento con Voriconazol en pacientes adultos
o Intolerancia a Voriconazol o insuficiencia renal moderada-grave (Cr> 2 mg/dL) en el curso del tratamiento con Voriconazol intravenoso, e imposibilidad de pasar a la vía oral de Voriconazol.
Pauta de administración: Dosis de carga inicial: 70 mg IV el 1º dia, seguido de 50 mg IV/día
ANIDULAFUNGINA
� Tratamiento de la candidiasis invasiva en pacientes adultos no neutropénicos con sospecha de resistencia a fluconazol en las siguientes circunstancias:
o Tratamiento simultáneo con Ciclosporina, Tacrólimus o Rifampicina
o Insuficiencia Hepática
Pauta de administración: 200 mg IV el 1º dia, seguido de 100 mg IV/día
ANFOTERICINA B (PRESENTACIONES LIPÍDICAS) � Tratamiento de aquellas micosis invasoras que presenten contraindicación, intolerancia o falta de respuesta al uso de
Caspofungina, Anidulafungina y Voriconazol. � Se utilizará como primera opción Anfotericina B complejo lipídico y si el paciente presenta nefrotoxicidad, disfunción de
órganos o falta de repuesta a esta última, pasar a Anfotericina B liposómica
Especificar causa:
POSACONAZOL � Profilaxis de IFI en pacientes de alto riesgo que han recibido un alo-TPH no emparentado (inmunosupresión intensa)
� Infección por Zigomycetos, Fusarium o Scedosporium
MICAFUNGINA � Candidemia y candidiasis invasiva en neonatos, en caso de contraindicación, intolerancia o falta de respuesta a
Anfotericina B liposomal
VORICONAZOL
• Aspergilosis invasora definida o probable en adultos y en niños de 2 o más años de edad.
• Tratamiento oral de la candidiasis esofágica refractaria / resistente al tratamiento con fluconazol e itraconazol.
• Tratamiento de infecciones fúngicas por Scedosporium y Fusarium spp .
Pauta de administración: 6 mg/Kg IV c/12 h el 1er día y 4 mgKg/IV c/12 h durante al menos 7 días. Pasar a vía oral 200 mg c/12 h lo antes posible
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CASPOFUNGINA/ANIDULAFUNGINA (Equivalentes terapéuti cos)
• Tratamiento de la candidiasis invasiva en pacientes adultos no neutropénicos con contraindicación, intolerancia o falta de respuesta a Fluconazol
CASPOFUNGINA
• Tratamiento de la candidiasis invasiva en pacientes adultos con neutropenia .
• Tratamiento empírico de pacientes oncohematológicos, con neutropenia febril persistente post-quimioterapia, sin respuesta al tratamiento antimicrobiano, en pacientes con contraindicación, intolerancia o falta de respuesta a Fluconazol
• Tratamiento de la aspergilosis invasiva definida o probable si existe:
• Fracaso al tratamiento con Voriconazol en pacientes adultos
• Intolerancia a Voriconazol o insuficiencia renal moderada-grave (Cr> 2 mg/dL) en el curso del tratamiento con Voriconazol intravenoso, e imposibilidad de pasar a Voriconazol por vía oral.
ANIDULAFUNGINA
• Tratamiento de la candidiasis invasiva en pacientes adultos no neutropénicos con sospecha de resistencia a fluconazol en las siguientes circunstancias:
•Tratamiento simultáneo con Ciclosporina o Rifampicina
• Insuficiencia Hepática
MICAFUNGINA
• Candidemia y candidiasis invasiva en neonatos , en caso de contraindicación, intolerancia o falta de respuesta a Anfotericina B liposomal
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ANFOTERICINA B (PRESENTACIONES LIPÍDICAS)
• Tratamiento de aquellas IFI que presenten contraindicación, intolerancia o falta de respuesta al uso de Equinocandinas y Voriconazol.
Se utilizará como primera opción Anfotericina B complejo lipídico y si el paciente presenta nefrotoxicidad, disfunción de órganos o falta de repuesta a esta última, Anfotericina B liposómica
POSACONAZOL
• Profilaxis de IFI en pacientes de alto riesgo que han recibido un alo-TPH no emparentado (inmunosupresión intensa)
• Infección por Zigomycetos (Mucor)
Gracias!