Post on 03-Jun-2015
description
transcript
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
1
UNIVERSIDAD NACIONAL JORGE BADRE GROHMANN FACULTAD DE CIENCIAS ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE BIOLOGIA Y MICROBIOLOGIA
POR: ENRIQUE JOSE CHIPANA TELLERIA
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS
RESUMEN
Los linfocitos T por lo general solo reconocen antígenos en la forma de péptidos
presentados por los productos de los genes del MHC propio sobre la superficie de APC.
Los genes del MHC propio sobre la superficie de APC. Los linfocitos T y el CD4+
reconocen antígenos asociados a los productos de los genes del MHC de la clase II y los
CTL CD8+ reconocen antígenos asociados a los productos de los genes MHC de la clase
I. Las APC especializados, también denominadas APC, profesionales como las células
detríticas, lo macrófagos y los linfocitos B, captan antígenos proteicos extracelulares,
los internalizan y procesan. Y presentan péptidos asociados a moléculas de la clase II
del MHC a células T CD4+.
El procesamiento del antígeno es la conversión de proteínas nativas en péptidos
asociados a moléculas del MHC. El proceso se lleva a cabo con la introducción de
antígenos proteicos en APC, degradación proteolítica, unión de péptido y molécula
MHC en el APC para su reconocimiento por las células T. Las rutas del procesamiento
de antígeno son; la ruta endocitica donde la célula captura los antígenos por medio de
fagocitosis y por endocitosis, la ruta citológica donde el antígeno endógeno se degrada
en el citoplasma; generalmente son proteínas endógenas propias, virales.
Tanto las proteínas extracelulares como las intracelulares son examinadas por medio de
estas vías de procesamiento de antígenos y los péptidos derivados de las proteínas
normales propias y de las proteínas extrañas son expuestos por las moléculas del MHC
para su examen por los linfocitos T.
ABSTRACT
T cells typically recognize antigens only in the form of peptides presented by products of MHC
genes on the surface of APC. The genes of the MHC on the surface of APC. T cells and CD4 +
recognize antigens associated with gene products of MHC class II and CD8 + CTLs recognize
antigens associated with MHC gene products in Class I. The specialized APC, also called APC,
professional and cells debris, macrophages and B cells, extracellular protein antigens captured,
the internalized and processed. And molecules present peptides associated with class II MHC to
CD4 + T cells.
Antigen processing is the conversion of native proteins into peptides associated with MHC
molecules. The process takes place with the introduction of APC protein antigens, proteolytic
degradation, binding of peptide and MHC molecule on the APC for recognition by T cells The
antigen-processing routes are: the path where the cell endocytic capture antigens through
phagocytosis and endocytosis, the route cytological where endogenous antigen is degraded in
the cytoplasm, generally are themselves endogenous proteins, viral.
Both the intracellular and extracellular proteins are examined by means of these processing
pathways of antigens and peptides derived from normal proteins themselves and the foreign
proteins are expressed by MHC molecules for consideration by T cells.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
2
INTRODUCCIÓN
Los linfocitos realizan funciones esenciales en el reconocimiento de antígenos propios o
extraños a través de su TCR, el antígeno es digerido y convertido en péptidos para ser
expuestos al surco de moléculas MHC del propio haplotipo.
En la inmunidad celular, las células T CD4+ activan a los macrófagos para que
destruyan el agente extraño fagocitados, mientras que las células T CD8+ destruyen a
las células infectadas por microorganismos intranucleares.
En la inmunidad humoral las células T colaboradoras CD$+ interaccionan con lo
linfocitos B y estimulan la proliferación y la diferenciación de estas células B.
Tanto la Fase efectora de las respuestas de las células T están desencadenadas por el
reconocimiento especifico del antígeno.
La presentación del antígeno procesado es la asociación de algunos de esos péptidos con
moléculas codificadas por genes del complejo principal de histocompatibilidad (MHC)
Las moléculas MHC de clase I, en una situación normal se unen a péptidos derivados de
moléculas propias, y en el caso de infección por un parásito intracelular (virus, ciertas
bacterias, protozoos) se unen a péptidos derivados de proteínas del patógeno. En ambos
casos los péptidos derivan de procesamiento citosólico del antígeno endógeno.
Las moléculas MHC de clase II se unen a péptidos derivados de antígenos exógenos que
previamente han sido introducidos en la célula presentadora por endocitosis o
fagocitosis, y que son sometidos a procesamiento endocítico.
Las células que presentan péptidos asociados a moléculas del MHC reciben el nombre
de células presentadoras de antígeno. Las APC presentan antígenos a células T no
estimuladas o vírgenes durante la fase de reconocimiento de las respuestas inmunitarias
para iniciar estas respuestas durante la fase efectora también presentan antígenos a
células T efectoras diferenciadas para iniciar los mecanismos de eliminación de los
antígenos.
Fig. 01 Esquema representativo del proceso por
el cual las moléculas HLA clase II fijan el
péptido.
Fig. 02 Unión péptidos a una molécula
HLA clase I (izquierda) y clase II
(derecha)
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
3
CAPITULO I
PROCESAMIENTO DEL ANTIGENO
Se entiende por procesamiento del antígeno la degradación del mismo dando lugar a
fragmentos peptídicos, los cuales se unirán a moléculas del complejo principal de
histocompatibilidad (MHC) de la clase I o II. Son fragmentos decisivos para activar a
los linfocitos T. Los TCR son más sensibles a la secuencia de aminoácidos presentes en
el surco de unión a péptidos de la molécula del MHC que a los determinantes
conformacionales reconocidos por los anticuerpos.
Los linfocitos, las únicas células con receptores específicos de antígeno, son
responsables de iniciar y llevar a cabo la respuesta inmune adaptativa. Los linfocitos B
interaccionan con el antígeno mediante su receptor (BCR), una inmunoglobulina de
membrana (mIg) que reconoce determinantes antigénicos tridimensionales en proteínas
y otras moléculas antigénicas, solubles o particuladas, en estado nativo. En cambio, el
receptor clonotípico de los linfocitos T (TCR) reconoce complejos moleculares en la
membrana de las células presentadoras de antígeno (APC), formados por moléculas del
Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC) de clase I (MHC-I) o de clase II
(MHC-II) (ver más adelante) y péptidos antigénicos resultantes de la degradación
intracelular del antígeno. Las células T, por tanto, a diferencia de los linfocitos B,
necesitan de células presentadoras de antígeno (APC) accesorias que captan el antígeno,
lo procesan y lo presentan en la membrana.
El TCR interacciona molecularmente con el péptido contenido en la cavidad de las
moléculas del MHC y con las propias moléculas presentadoras, de forma que el
reconocimiento del antígeno por el linfocito T, tal como se ha visto en capítulos
anteriores, queda restringido por el MHC. El fenómeno de la restricción por el MHC
del reconocimiento de antígeno fue originalmente descrito por Zinkernagel y Doherty
(1974) en la respuesta de los linfocitos T al virus de la linfocoriomeningitis (LCV).
Estos investigadores demostraron que las células T citotóxicas específicas de virus sólo
reconocen las células infectadas si éstas expresan determinadas moléculas de
histocompatibilidad en su superficie. Este trabajo mereció el Premio Nobel de Medicina
en 1996.
Fig. 03 Las moléculas MHC de la clase I presentan péptidos endógenos (A) mientras
que las de clase II presentan péptidos que proceden del exterior
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
4
1.1.- BIOLOGIA DEL PROCESAMIENTO DEL ANTIGENO
Existen dos rutas de procesamiento de antígenos proteicos derivados del espacio
extracelular o del citosol en péptidos en péptidos y cargan estos péptidos en
moléculas del MHC para presentarlos a los linfocitos T. Las vías de procesamiento
y presentación de antígenos asociadas al MHC de clase I y II utilizan organelas
subcelulares y enzimas que poseen funciones generales de degradación y reciclado
de proteínas, pero estas funciones no se utilizan exclusivamente para la
presentación de antígenos al sistema inmunitario.
Las rutas celulares de procesamiento de antígeno tienen como objetivo generar
péptidos con características necesarias para la unión con las moléculas del MHC. El
antígeno proteico presente en los compartimentos vesiculares ácido de los APC
generan péptidos asociados a moléculas de la clase II, mientras que los antígenos
presentes en el citosol generan péptidos asociados a moléculas de la clase I.
Las dos rutas diferentes de procesamiento, actúan según sea la amenaza de un
antígeno endógeno (intracelular) o exógeno (extracelular). En cada caso existe una
respuesta inmune diferente: actuación de células T citolíticas (CTL) para el
antígeno endógeno, y producción de anticuerpos para el antígeno exógeno.
Los antígenos exógenos se procesan por la ruta endocítica, tras lo cual los péptidos
resultantes se unirán a moléculas MHC de clase II, lo cual dará la señal a los
linfocitos T coadyuvantes (TH).
Los antígenos endógenos se procesan por la ruta citosólica, tras lo cual sus péptidos
se unirán a moléculas de MHC de clase I de la célula enferma, que así se convierte
en diana para la actuación de linfocitos T matadores (TC, que en su forma
"ejecutora" se denominan linfocitos T citolíticos, CTL).
Fig. 04
Procesamiento y
representación de
antígenos asociados a
moléculas de clase I.
Una parte de las
proteínas para
sintetizar por una
célula son degradadas
en el citoplasma.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
5
Fig.05
Procesamiento y
presentación del
antígeno asociados
a las moléculas
MHC clase II
Las vías de procesamiento de los antígenos convierten a proteínas extracelulares o
citoplasmáticas en péptidos, que luego son unidos a las moléculas del MHC y
presentados en la membrana celular.
La vía celular de procesamiento de antígenos ha sido diseñada para generar
péptidos que posean las características estructurales para unirse a las moléculas
del MHC. Cabe señalar que la unión del péptido a las moléculas del MHC se
realiza antes de que estas se expresen en membrana, debido que es esta la
conformación estable de la molécula.
Fig. 06 procesamiento de antígenos
exógenos
Fig. 07 procesamiento de antígenos
endógenos
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
6
A.- Procesamiento de antígenos citoplasmáticos y asociación a moléculas de
clase I
Las vías de procesamiento y presentación de antígenos por moléculas de
clase I es útil para la defensa frente a virus, bacterias intracelulares y células
tumorales. Estos péptidos asociados a moléculas de clase I son producidos
por degradación citosólica, luego transportadas al retículo endoplásmico
donde se unen a las moléculas de clase I en formación y finalmente se
expresan en la membrana (fig 8). A continuación se describen con detalles
estos pasos.
• Degradación proteolítica en el citoplasma
Fig. 08 Procesamiento de
antígenos citoplasmáticos y
asociación a moléculas de
clase I
1.- Produccion de proteinas
en el citosol.
2.- Degradación proteolitica
de las proteinas citosolicas.
3.- Transporte de peptidos
desde el citosol al reticulo
endoplasmatico.
4.- Ensamblaje de
complejos peptido-
molecula de la clase I en el
reticulo endoplasmatico.
5.- Expresión de complejos
peptido-moecula de la clase
I en la superficie celular
El mecanismo por el cual se generan la mayor cantidad de péptidos
antigénicos citoplasmáticos es a través del proteasoma. Este un complejo
multienzimático, que reconoce a proteínas intracelulares, que hayan sido
“marcadas” por un pequeño polipéptido denominado Ubiquitina. Luego de
la Ubiquitinización, las proteínas se despliegan e ingresan al proteasoma,
quien las degrada a pequeños péptidos capaces de interactuar con las
moléculas del MHC I.
5
1
2
3
4
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
7
Existe amplia evidencia que demuestran la importancia de la degradación
proteosomal de las proteínas para ingresar en la vía del MHC I. Inhibidores
específicos de la función del proteasoma, bloquean la presentación de
proteínas citoplasmáticas por el MHC I a Linfocitos T CD8+ específicos
para el epítope del péptido de una proteína en particular, sin embargo
también se ha demostrado, que si el péptido es sintetizado en el citoplasma y
no obtenido por proteólisis, la inhibición del proteasoma no obstaculiza y el
péptido puede ser presentado igual. Estos estudios resaltan la importancia
del proteasoma para la fragmentación de proteínas en pequeños péptidos
que luego se incorporan a las moléculas del MHC I, pero, en casos donde el
péptido ya existes como tal, el rol del proteasoma no es vital para la vía.
• Transporte de los péptidos del citoplasma al retículo endoplásmico
Debido a que las moléculas de clase I son sintetizadas en retículo
endoplásmico (ER) y los péptidos se encuentran en el citoplasma, debe
existir un mecanismo que transporte estos péptidos al interior de ER. Esta
función es suplida por las proteínas TAP (transportador asociado al
procesamiento de antígeno).
Estas proteínas son un heterodímero, cuyos genes, TAP 1 y TAP2, se
ubican en la región II de los genes del MHC. Las proteínas TAP se ubican
en la membrana del ER, donde median un transporte activo-ATP-
dependiente, de los péptidos desde el citosol a la luz de ER.
En su extremo luminal, las proteínas TAP se encuentran unidas de modo no
covalente a las moléculas del MHCI nacientes, por una proteína
denominada “tapasina”, de esta manera se mantienen espacialmente cerca,
de modo que, cuando las TAP internalizan al péptido, automáticamente este
se encuentre con las moléculas de clase I y puedan unirse.
• Ensamblaje del péptido a las moléculas de clase I
La síntesis y el ensamblaje de de las moléculas de clase I, es un proceso de
múltiples etapas, en sonde la unión del péptido juega un papel crucial.
En el interior del ER se sintetizan la cadena α y la β2-microglobulina.
También encontramos en el sector luminal del ER a proteínas chaperonas
como la “calnexina” y la “calreticulina”, que se encargan del correcto
plegamiento de las cadenas α.
Una vez que el péptido ha ingresado vía TAP se une a la molécula del MHC
I naciente, ahora este complejo péptido-MHC I se encuentra en una
conformación estable que se libera de las tapasina y se encuentra disponible
para expresarse en la membrana.
Cabe plantearse la cuestión de: ¿Cómo es posible que el péptido que ingresa
al ER no se una a las moléculas de clase II, que también están siendo
sintetizadas en el ER? en caso de que estemos hablando de una APC. Esto
no es posible por dos motivos: uno de ellos es que las moléculas de clase I
se encuentran unidas a las TAP por las tapasinas, y de esta manera cuando el
péptido ingrese ya toma contacto con el MHC I. Otro mecanismo, como se
verá más adelante, es que las moléculas de clase II mantienen cubierto su
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
8
sitio de unión al péptido en el ER por una proteína denominada “cadena
invariante” (Ii).
• Expresión del complejo péptido-MHC I en la superficie celular.
Como se ha mencionado, la conformación estable del MHC I, se logra
cuando este se encuentra unido al péptido. Este complejo se vehiculiza a
través del ER y el Golgi hasta llegar a la membrana celular por vesículas
exocíticas. Una vez ubicados en la membrana la molécula del MHC I puede
ser reconocida por los Linfocitos T CD8+.
B.- Procesamiento de antígenos extracelulares y asociación a moléculas de
clase II
El origen de los péptidos unidos a las moléculas de clase II incluye, la
degradación de las proteínas internalizadas en vesículas y la unión de los
péptidos a las moléculas de clase II dentro de estas (fig 9). Este mecanismo
difiere en varios aspectos en referencia al procesamiento de los péptidos
unidos a las moléculas de clase I, no solo por su mecanismo “vesicular” o
“vacuolar”, sino además en la manera en que el péptido logra unirse a las
moléculas de clase II
• Captura de proteínas extracelulares en compartimientos vesiculares por las
APC. Las células dendríticas y los macrófagos poseen una variedad de
receptores que, permiten reconocer estructuras compartidas por muchos tipos
de microorganismos, e inducen la fagocitosis. Los macrófagos expresan
“receptores de manosa”, quienes reconocen los residuos de manosa y fucosa
de las glucoproteinas y glucolipidos bacterianos. Asimismo los “receptores de
las porción Fc” de los anticuerpos, a través de los cuales pueden reconocer y
fagocitar a los microorganismos o proteínas recubiertas de anticuerpos. Como
también los “receptores para opsoninas”, por ejemplo, los receptores para el
fragmento C3b del complemento. Los Linfocitos B pueden reconocer y
fagocitar antígenos proteicos a través del “receptor de las células B” (IgM
junto con las cadenas Igα e Igβ). Una vez que el antígeno fue reconocido, es
internalizado en vesículas denominadas “endosomas”. Estos compartimientos
intracelulares contienen un pH ácido y es rico en enzimas proteolíticas. La vía
endosomal continua con la posterior unión del endosoma a un lisosoma, quien
posee un contenido enzimático aun mayor.
• Procesamiento de las proteínas en las vesículas endosómicas y lisosómicas.
Las proteínas son degradadas enzimáticamente generando péptidos, muchos
de los cuales poseen las características estructurales para poder interactuar
con las moléculas de clase II. Esta lisis proteica es llevada a cabo por
proteasas que actúan a pH ácido. La “catepsina”, es una proteasa de amplia
especificidad de sustrato, y es la enzima endosomal y lisosomal mas
abundante.
• Biosíntesis y transporte de las moléculas del MHC II al endosoma.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
9
Captación
extracelular
de proteínas
en
compartiment
os vesicular
de APC
Procesamiento
de las proteínas
internalizadas
en endosómica /
vesículas
lisosomales
Biosíntesis y
transporte de
moléculas
MHC de
clase II a
endosomas
Asociación de
péptidos
procesados
con moléculas
de clase II de
MHC en las
vesículas.
Expresión de
péptidos
comlexes
MHC en la
superficie
celular
FIG. 09 Procesamiento de antígenos extracelulares y asociación a moléculas de clase II
Las cadenas α y las cadenas β, son sintetizadas por separadas y se asocian
unas con otras en el ER, este proceso es facilitado por proteínas chaperonas
residentes de esta organela, tales como la calnexina (al igual que en la vía del
MHC I).
La molécula de clase II ensamblada, aun continua siendo inestable, por lo que
se une al sitio de unión al péptido, una proteína denominada “cadena
invariable” (Ii).
La Ii es una proteína no polimórfica compuesta por tres subunidades. Esta
proteína se une a un heterodímero formado por las cadenas α y β, en su sitio
de unión al péptido. De esta manera interfiere en la carga del péptido.
Gracias a la Ii las moléculas de clase II se estabilizan por completo en el ER y
mantiene ocupado el sitio de unión al péptido dentro de esta organela
impidiendo que los péptidos propios del ER se unan a las moléculas
nacientes. Las Ii también favorecen el correcto plegamiento y su posterior
transporte a las vesículas endosómicas.
Los segmentos de membrana del ER que contienen a las moléculas de MHC
II, se separan del ER formando vesículas que son transportadas a la
membrana celular. Pero durante este camino, las vesículas exociticas se unen
con los endosomas que contiene a los péptidos recién internalizados. El
significado la esta vía vacuolar, consiste en que las moléculas de clase II se
encuentren con los péptidos generados por proteólisis de las proteínas
previamente fagocitadas.
Se han identificado endosomas ricos en moléculas de clase II, a los que se los
llamo “compartimiento de clase II del MHC” o “MIIC” (MHC class II
compartment). Se debe destacar que estas vesículas contienen todos los
componentes para la asociación péptido-moléculas de clase II, incluyendo las
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
10
enzimas que degradan las proteínas, la Ii y una molécula denominada HLA-
DM (ver más adelante)
• Asociación del péptido a las moléculas del MHC II en el MIIC
Debido que la Ii se encuentra bloqueando el sitio de unión al péptido, debe
ser removido para que el péptido se una a las moléculas de clase II. Este
evento se realiza en dos pasos. Primero, las mismas catepsinas que
degradaron las proteínas, clivan al Ii, dejando como resultado una molécula
de 24 aminoácidos en el sitio de unión al péptido llamada CLIP (péptido de
cadena invariable asociado a clase II).
El segundo paso consiste en quitar al CLIP de la hendidura, esto es llevado a
cabo por la molécula HLA-DM. Quien además facilita la entrada del péptido
antigénico en su lugar. El gen que codifica la proteína HLA-DM se encuentra
ubicado en la región II del MHC.
Fig.10 Funciones del HLA-DM y de las cadenas invariables asociadas a moléculas de la
clase II del MHC. Las moléculas de clase II unidas a una cadena invariable, o CLIP, son
transportadas al interior de vesículas, donde el CLIP es eliminado por la acción de moléculas
DM. A continuación, los péptidos antigénicos generados en las vesículas pueden unirse a las
moléculas de clase II. Otra proteína de tipo clase II, denominada HLA-DO, podría regular la
eliminación del CLIP catalizada por la molécula DM. CIIV, vesícula de clase II; CLIP, péptido
de cadena invariable asociado a clase II; RE, retículo endoplásmico; Li, cadena invariable;
MHC, complejo principal de histocompatibilidad; MIIC, compartimento de clase II del MHC.
• Expresión del complejo péptido-MHC II en la superficie celular.
Una vez que el péptido se ha unido a la molécula de clase II esta se estabiliza
y puede ser presentada en la membrana celular. Finalmente en la membrana
los complejos péptido-MHC II pueden interactuar con los Linfocitos T CD4+.
C.- Vía alterna de procesamiento de antígenos exógenos y asociación a
moléculas de clase I.
Tal y como hemos descrito con anterioridad, el clásico rol de las moléculas de
clase I es, unir los péptidos endógenos durante su maduración biosintética y
luego transportarlos a la superficie celular para activar a los Linfocitos CD8+.
En general los péptidos de origen exógeno se encuentran excluidos de esta
vía.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
11
Sin embargo, acumulada evidencia nos ha demostrado que esta dicotomía en
la presentación del antígeno de origen endógeno y exógeno no es absoluta.
Se ha demostrado que la respuesta de los Linfocitos citotóxicos (CD8+)
puede ser iniciada por antígenos exógenos, tanto in vitro como in vivo .
Existen al menos dos vías diferentes en este procesamiento alterno de las
moléculas del MHC I: una TAP dependiente o procesamiento alterno
citoplasmático del MHC I y la otra TAP independiente o procesamiento
alterno vacuolar del MHC I.
La primera de ellas involucra al acceso de péptidos exógenos a la vía normal
del MHC I. Es decir, se ha observado que de alguna manera no descripta aun,
los péptidos exógenos ubicados en los endosomas, pueden “escaparse” de
estos e ingresar al citosol. Una vez en este, las proteínas TAP internalizan al
péptido exógeno al ER y lo unen al MHC I.
La segunda vía involucra un mecanismo de procesamiento del antígeno
exógeno en compartimientos vacuolares, sin que el péptido ingrese al citosol.
Este mecanismo sugiere la unión del péptido a las moléculas del MHC I
luego de que estas hayan abandonada el complejo de Golgi. En esta vía el
péptido exógeno presumiblemente proviene de un endosoma o un lisosoma.
El espacio intracelular donde el péptido se une a las moléculas del MHC I en
la vía vacuolar, aun se desconoce. Se cree que pudiera ser en algún
compartimiento intracelular donde el procesamiento del MHC I se lleva a
cabo, o luego del reciclaje de las moléculas del MHC I de membrana y su
posterior exposición extracelular. Inicialmente se había pensado que las
moléculas de clase I que participaban en esta vía se encontraban “vacías”, es
decir que no se asociaban a ningún péptido, y por lo tanto un péptido exógeno
podía ocupar la hendidura. Actualmente se sabe que esto no es así, y que la
vía vacuolar incluye una disociación del péptido endógeno y luego un cambio
por el péptido exógeno, proceso conocido como “disociación/cambio del
péptido” (peptide dissociation/exchange).
Se ha observado que la disociación/cambio del péptido ocurre solo en medios
ácidos tales como las vesículas post-Golgi de procesamiento de antígenos o
los fago lisosomas.
Pero ¿Cómo las moléculas de clase I, que contienen péptidos endógenos en su
hendidura, puedan disociarse de esto e intercambiarlos por péptidos
exógenos? Una de las explicaciones de este fenómeno es que durante algún
momento del trafico vesicular que contenga moléculas de clase I, un grupo de
estas se desvié de la ruta normal y se mezcle en la ruta del MHC II. De esta
manera, al ingresar en las vesículas de procesamiento de antígenos post-
Golgi, que poseen pH ácido y además a los antígenos exógenos, los péptidos
endógenos unidos a las moléculas del MHC I, se disocian y este queda con su
hendidura vacía en un medio donde abundan péptidos exógenos. Esto trae
como consecuencia que algunos de los péptidos exógenos que cumpla con los
requisitos previamente mencionados se una al MHC I vacío.
La otra posible explicación nos habla del reciclaje, donde moléculas de clase I
de superficie, son endocitadas, y estas vesículas endociticas son destinadas a
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
12
su degradación. Pero existe un pequeño grupo, que intercepta la vía de
procesamiento de moléculas de clase II. De esta forma las moléculas de clase
I se disocian de los péptidos endógenos debido al pH ácido del endosoma y
sigue una ruta similar a la previamente descripta.
En conclusión, queremos dejar en claro que además de las clásicas vías de
procesamiento de las moléculas de clase I y II, existe una vía alterna para el
MHC I: una TAP dependiente, y otra donde las moléculas de clase I, ya sea
que provengan de la superficie celular o del ER, interceptan a la vía del MHC
II y experimentan un proceso conocido como disociación/cambio de péptidos,
donde pierden al péptido endógeno y se unen a uno exógeno (TAP
independiente). Este cambio solo se da en medios ácidos. Así también
queremos que el lector sea consciente que es una vía en etapa de
investigación y en permanentes cambios.
1.2.- RUTAS DEL PROCESAMIENTO DEL ANTIGENO
Dependiendo de la fuente del antígeno el procesamiento presentación tiene lugar
a través de una de las dos vías principales:
vía endocitica ( clase II )
vía citolítica ( clase I )
La vía utilizada tendrá consecuencias decisivas para cualquier respuesta inmune.
1.2.1.- RUTA EXÓGENA (EXTRACELULAR) O ENDOCÍTICA
Las células presentadoras de antígeno pueden capturar antígenos proteicos
por medio de fagocitosis, por endocitosis (mediada por receptor -como es el
caso de los linfocitos B- o en versión de pinocitosis), o incluso por ambos
sistemas (como en el caso de los macrófagos). Una vez dentro de la
correspondiente vesícula membranosa, el antígeno viaja a través de los
compartimentos de la ruta endocítica, y al cabo de 1 a 3 horas, algunos de
los péptidos resultantes aparecen en la membrana, en el curso de moléculas
MHC de clase II. El resto es excretado por exocitosis.
A.- Origen de los Péptidos
Provienen de las proteínas que fueron capturadas y transportadas al
interior de una célula desde su medio exterior. Incluye:
* Proteínas que fueron parte de un microorganismo o de alguna otra
partícula grande engullida mediante fagocitosis.
*Partículas pequeñas o proteínas individuales que se unieron a la
superficie celular y que fueron capturadas a través de una endocitosis
mediada por receptor.
* Proteínas solubles libres en el líquido extracelular que fueron
embebidas mediante pinocitosis.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
13
Fig. 11 MHC de la clase II presentan antígenos que están en vesiculas intracelulares.
(A) La bacteria infecta el macrófago y se introduce en una vesícula en que se producen
fragmentos peptidicos, (B) Las MHC de clase II unen fragmentos bacterianos, (C) Los
fragmentos son transportados a la superficie celular por las MHC de la clase II (D) Los
receptores de superficie de las células B unen antígeno, (E) El antígeno es internalizado
y degradado a fragmentos peptidicos, (F) Los fragmentos se unen a las MHC de laclase
II y son transportados a la supeficie celular.
B.- PASOS
1. Degradación proteica
Las proteínas capturadas son transportadas al interior de la célula
mediante vesículas endosómicas, donde posteriormente serán
degradadas gradualmente al ser expuestas a enzimas proteolíticas en
un PH ácido en los lisosomas.
Como consecuencia de la degradación se producen muchos péptidos
pequeños que varían ampliamente en cuanto a secuencia y longitud.
A B C
D
E
F
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
14
Fig. 12 degradación proteica (A) El antígeno es capturado en vesículas intracelulares, (B) La
acidificación de las vesículas activa proteasas que degradan el antígeno en fragmentos peptidicos,
(C) Las vesículas que contienen los péptidos se fusionan con vesículas que contienen MHC de la
clase II, (D) El péptido es transportado a la superficie celular por MHC de la clase II
2. Unión con MHC Clase II
Las moléculas MHC Clase II recién sintetizadas y parcialmente
plegadas en el retículo endoplásmico rugoso (RER) se une a la
cadena invariante li que retrasa la unión del péptido con MHC II
pero facilita su salida del RER a través del aparato de Golgi a los
endosomas acidificados.
3. Digestión de la cadena invariante ( li ) y unión de los péptidos a la
molécula MHC II
4. Transporte del complejo péptido-MHC a la superficie de la célula
presentadora de antígeno ( APC )
Fig. 13 Unión de MHC clase II a la cadena invariante (LI). (A) El MHC de la clase II
parcialmente plegado se une a la cadena invariante (1) en el retículo endoplasmático, (B) Li
bloque la unión del péptido de la clase II, pero facilita su exportación del retículo
endoplasmático, (C) Li es dirigida en dos etapas y su liberación permite al MHC de clase II
unir péptidos entrantes, (D) El MHC de la clase II lleva el péptido antigénico a la superficie
celular.
A
B
C
D
A
B
C
D
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
15
1.2.2.- RUTA ENDÓGENA (INTRACELULAR) O CITOSÓLICA
Los antígenos endógenos (p. ej., proteínas producidas durante el ciclo
intracelular de virus) se degradan en el citoplasma de la célula enferma
mediante la ruta citosólica. Parece que esta ruta es igual o muy parecida a la
que existe en todas las células sanas como mecanismo de renovación
(turnover) de proteínas.
A.- Origen de los péptidos
Derivan de patógenos que viven en el interior de las células del huésped
infectado. Incluye:
* Virus los cuales se apoyan en la maquinaria de síntesis de las proteínas del
huésped
* Bacterias intracelulares, tales como clamidea, shiguelas, rickettsias
* Parásitos intracelulares como toxoplasma los cuales sintetizan sus propias
proteínas
Fig. 14 Las MHC de la clase I presentan antígenos derivados de proteínas del citosol (A) Célula
infectada por el virus, (B) Proteínas víricas sintetizadas en el citosol, (C) Fragmentos peptídicos
de proteínas víricas se unen al MHC de la clase I en el RE, (D) Péptidos unidos por las
moléculas de MHC de la clase I a la superficie celular
B.- Pasos
1.- Degradación proteica en el citosol dentro de multisubunidades
enzimáticas conocidas como Proteosomas
2.- Ensamblaje de la cadena α del MHC Clase I en el RER con una proteína
unida a la membrana llamada Canexina
3.- Unión de la β2 microglobulina a la cadena α y liberación de la
Canexina.
A B
C
D
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
16
Fig. 15 Ensamblaje de MHC clase I, degradación y transporte de antígenos
4.- La molécula MHC Clase I, parcialmente plegada se une a la subunidad
TAP 1 del transportador TAP (Transportador de Péptidos Antigénicos) por
interacción de una proteína asociada a TAP que se llama Tapasina.
5.- Los péptidos generados dentro del Proteosoma se transportan al lumen
del RER mediante el transportador TAP.
6.- Una vez que el péptido se ha unido a la molécula MHC Clase I, el
complejo péptido-MHC formado es transportado a través del complejo de
Golgi a la superficie celular.
Fig. 16 Lumen del retículo endoplasmático
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
17
Fig. 17 Vías de procesamiento y presentación de antígenos. En la vía del MHC de clase II (arriba)
los antígenos proteicos extracelulares son incluidos por endocitosis en vesículas, donde son
procesados, y los péptidos resultantes se unen a moléculas de clase II del MHC. En la vía del MHC
de clase I del MHC (abajo) tenemos a RE, retículo endoplasmático; MHC, complejo principal de
histocompatibilidad; TAP, transportador asociado al procesamiento de antígenos.
Fig. 18 El procesamiento del antígeno precisa tiempo, depende del metabolismo celular y
puede reproducirse mediante proteólisis in vitro. Si se permite a una célula presentadora de
antígenos (APC) procesar el antígeno y después se la fija mediante procedimientos químicos (se la
transforma en una célula metabólicamente inactiva) tres o más horas después de la internalización
del antígeno, es capaz de presentarlo a las células T (A). El antígeno no es presentado ni procesado
si la APC es fijada menos de tres horas después de la captación del antígeno (B). Las APC fijadas
se unes al antígeno y presentan los fragmentos proteolíticos de los antígenos a células T
específicas (C). La proteólisis artificial, por lo tanto, reproduce el procesamiento fisiológico del
antígeno por las APC. La eficacia de la presentación del antígeno se analiza determinando la
respuesta de las células T, tal como la secreción de citoquinas.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
18
CAPITULO II
PRESENTACION DEL ANTIGENO
Una de las funciones más avanzadas de los organismos multicelulares lo constituye el
sistema inmune, el cual ha evolucionado a la par de estos organismos. Esta respuesta
tiene dos componentes fundamentales, uno innato, con una respuesta rápida y general, y
otro específico, donde se requiere de un proceso más elaborado para montar una
respuesta muy sensible y especialmente dirigida para cada agresión en forma muy
peculiar. La presentación de antígenos representa el punto intermedio entre ambas
respuestas, captando antígenos en sitios estratégicos de forma muy temprana y
colaborando con la respuesta inmune específica para hacer así un bloqueo muy
completo. A continuación se hace un análisis muy didáctico para explicar estas
interacciones.
La presentación de antígeno hace referencia al fenómeno por el cual los antígenos
proteicos son procesados, generando péptidos que bajo la forma de complejos con el
MHC se expresan en la superficie celular, lo que promueve la interacción con el
linfocito T.
Fig. 19 Presentación del antígeno
El proceso que sufre el antígeno para ser presentado a las células inmunes.
Se considera la presentación de péptidos, tanto extracelulares, como intracelulares y
antígenos lipídicos.
Los linfocitos T son capaces de reconocer péptidos y no otras moléculas y que estos
péptidos son capaces de unirse al MHC. A diferencia de la respuesta humoral, los
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
19
linfocitos sólo son capaces de reconocer determinantes antigénicos consistentes en
secuencias peptídicas en forma lineal, ya que no reconocen a los antígenos
conformacionales. La sola presencia del antígeno no es suficiente para la activación del
linfocito, sino que depende de que el antígeno esté unido a un MHC, así como la
presencia de moléculas coestimuladoras para formar la sinapsis inmunológica.
Fig. 20 Presentación de antígenos extracelulares y citosólicos. Cuando se añade ovoalbúmina
como antígeno extracelular a una célula presentadora de antígenos (APC) que expresa
moléculas de clase I y II del MHC, los péptidos derivados de la ovoalbúmina solo se presentan
asociados a moléculas de clase II (A). cuando la ovoalbúmina se sintetiza intracelularmente
como resultado de la transfección de su gen (B) o se introduce en el citoplasma mediante
permeabilización de la membrana por choque osmótico (C), los péptidos derivados de la
ovoalbúmina se presentan asociados a moléculas de clase I del MHC. La respuesta medida de
las células T colaboradoras restringidas por el MHC de la clase II es la secreción de citoquinas,
y la respuesta medida de los linfocitos T citolíticos (CTL) restringidos por el MHC de la clase I
es la destrucción de las APC.
Dentro de este proceso tenemos dos vías principales para la presentación de péptidos
que se han nombrado de acuerdo al producto del MHC, como vías del MHC I y vía del
MHC II, asociándose de forma común a antígenos intracelulares y extracelulares
respectivamente, por lo que es importante recordar las diferencias entre estos dos
productos:
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
20
2.1.- VÍA DEL MHC I
En esta vía se inicia con proteínas intracelulares presentes en el citoplasma, tanto
proteínas procesadas por la misma célula en su metabolismo habitual, proteínas
producto de oncogenes, o productos de la síntesis viral en células infectadas o de
bacterias intracelulares.
Dentro de la célula se encuentra un sistema de marcaje y señalización, similar a la
fosforilación, en base a una proteína llamada ubiquitina; en este caso la ubiquitina
se une a secuencias específicas de péptidos y servirá como marca para el siguiente
paso.
Fig. 21 Papel del TAP en la presentación de antígenos asociada al MHC de clase I y
en la expresión del MHC de clase I. En una estirpe celular que carece de TAP
funcional, las moléculas de clase I no se cargan de manera eficaz con péptidos y son
degradadas, principalmente en el RE. Cuando se transfecta un gen de TAP funcional a la
estirpe celular, se restablecen el ensamblaje y la expresión normales de moléculas de
clase I del MHC asociados al péptido. Obsérvese que el dímero TAP puede unirse a
moléculas de clase I mediante una proteína de unión denominada tapasina, que no se
muestra en esta ni en otras ilustraciones.
Una estructura importante en el siguiente paso es un complejo enzimático
multiproteico de aproximadamente 700 kD, de forma cilíndrica llamado
proteasoma. El proteasoma se compone por dos anillos internos y dos externos
con 7 subunidades cada uno, tres de ellas son sitios críticos para la proteólisis,
algunas de estas subunidades son codificadas en la región del MHC. Cuando
alguna de las proteínas marcadas por ubiquitina ingresa al proteasoma, se degrada
a la proteína en los sitios marcados por la ubiquitina, dejando sólo residuos
peptídicos, estos residuos son bombeados de forma activa por unas proteínas
asociadas al retículo endoplásmico, las proteínas asociadas a transporte (TAP 1 y
TAP 2).
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
21
Dentro del retículo endoplásmico se sintetizan la cadena del MHC I y la 2
microglobulina, una vez ensamblado es posible la unión con el antígeno y la
formación del complejo MHC I/antígeno. Este complejo es transportado mediante
tráfico de vesícula desde el retículo endoplásmico, pasando al aparato de Golgi y
luego a la superficie de la membrana, donde se fusionará y quedará a disposición
para su reconocimiento por los linfocitos CD8.
En algunas ocasiones es posible que antígenos extracelulares escapen inicialmente
de los fagosomas hacia el citoplasma, una vez ahí son susceptibles del sistema de
ubiquitinas y del proteasoma, pasando al sistema de presentación del MHC I, a
este proceso se denomina presentación cruzada.
También se ha postulado que los antígenos polisacáridos son presentados por la
vía del MHC II. En cuanto a la presentación de ácidos grasos, glicolípidos,
lipopéptidos, se presentan en moléculas CD1, esta proteína está formada por una
cadena alfa con 3 dominios y asociada de una 2 microglobulina, esta molécula
también se forma en el retículo endoplásmico, junto a moléculas chaperonas. Los
CD1son una familia teniendo variantes denominadas CD1a, CD1b, CD1c y
CD1d. Se clasifican en dos grupos, el grupo 1 está formado por CD1a, CD1b y
CD1c y el grupo 2 sólo incluye a CD1d. CD1 del grupo 1 son partículas que
pueden presentar a linfocitos T CD4+, CD8+, y CD4-CD8-, TCR. Mientras que el
grupo 2 presenta a células NKT.
A diferencia del MHC I y II, la unión del antígeno puede ocurrir tanto intra como
extracelular. En el caso de la presentación intracelular, se requiere el transporte
del antígeno, en este caso dadas las características químicas del lípido se propone
un transportador al interior de la célula, los cuales aún se desconocen. En el caso
de bacterias completas, como serían micobacterias, pueden participar el CD 209,
receptores tipo basurero, receptores de manosa o receptores de complemento
(CR3).
Otro mecanismo propuesto es mediante la recolección de antígenos provenientes
de células apoptóticas, víctimas de la infección por micobacterias, ya que pueden
contener en su interior lípidos de la bacteria que son fagocitados por macrófagos o
células dendríticas. Una ruta más está representada por la formación de exosomas
a partir de células vivas afectadas y que pueden ser internalizadas por células
dendríticas.
Una vez dentro, el antígeno se propone que hay una degradación parcial en
endosomas tardíos, probablemente esto sea por asociación a un pH específico
necesario para la activación enzimática, aunque no se conocen las enzimas que
participarían en el proceso.
Al igual que con el MHC, de forma paralela se forma el complejo de CD1
acompañado de sus chaperonas en el retículo endoplásmico rugoso, a partir de
aquí puede seguir diferentes vías, una parte será protegida por una cadena
invariable y se transportará hasta los endosomas tardíos, donde se unirá con el
lípido. Otra parte de CD1 aún no es claro si puede unirse dentro del mismo
retículo endoplásmico al lípido.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
22
También se han descrito en los endosomas tempranos la presencia de proteínas
transportadoras de lípidos (LTP´S).
Una parte importante del transporte de lípidos ha sido la comprobación del tráfico
de vesículas que permite la recirculación de las moléculas CD1 de acuerdo a
cargas y al apoyo para su movimiento de LTP´s.
Finalmente, por cualquiera de sus vías logran presentarse los lípidos en la
superficie de las células presentadoras y ser reconocidos por linfocitos como ya
hemos mencionado.
En conclusión, podemos mencionar que el proceso de presentación del antígeno es
muy complejo y que asegura el reconocimiento de lo propio y no propio mediante
la prueba de antígenos externos como de los propios componentes celulares,
siendo esto indispensable para el correcto funcionamiento del sistema inmune y
de la inmunidad específica, de pendiendo del bagaje genético, la respuesta inmune
montada puede ser de tolerancia, o bien de activación de la respuesta inmune
específica si la molécula presentada es reconocida por linfocitos y de esta manera
conferir protección contra infecciones, tumores, y en otros casos de respuestas que
llevan a alergia o autoinmunidad.
Fig. 22 Vía de
presentación de
antígenos asociadas al
MHC de la clase I.
Las etapas numeradas
delprocesamiento de
proteínas citosólicas se
corresponden con las
etapas descritas en el
texto. Β2 β2: RE,
retículo
endoplasmatico; MHC,
complejo principal de
histocompatibilidad;
TAP, transportador
asociado al
procesamiento del
antígeno.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
23
Presentación cruzada
Antígenos exógenos son presentados en un contexto MHC-I
¿Por qué ocurre?
Asegurar la eliminación de virus
Tolerancia
Células que la ejercen:
Células dendríticas
Macrófagos
Linfocitos B
Células epiteliales
Antígenos:
Proteínas solubles
Complejos inmunes
Bacterias intracelulares
Parásitos
¿Qué dispara la captura de antígenos?
Captura de células apoptoticas
Pedazos de material celular
Transferencia de proteínas choque térmico
Captura de exosomas
Fig. 23
Mecanismo
de la
presentación
cruzada en la
MHC I
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
24
2.2.- VÍA DEL MHC II
El primer paso es la captación del antígeno y su internalización a la célula.
Durante este proceso se reconoce a la proteína extraña a través de diversos
receptores, en el caso de microorganismos extracelulares se realizará a través del
reconocimiento de PAM´s, la unión de estas moléculas a su receptor activan el
proceso intracelular que da modificaciones en el citoesqueleto y promueven la
formación de una vesícula a partir de la membrana citoplasmática llamada
fagosomas, hay algunos estudios que afirman que la misma señalización distingue
a la vesícula recién formada para un tráfico vesicular predeterminado, a la
activación de bombas de protones que acidifican el contenido de la vesícula y que
lleva posteriormente a la fusión con el lisosoma.
Los cimógenos al encontrarse en medio ácido se convierten en enzimas activas, de
las más importantes que podemos mencionar en este proceso se encuentran las
catepsinas, que son enzimas proteolíticas (tiol-aspatil proteasas). Al mismo
tiempo la célula produce las cadenas proteicas y polimórficas necesarias para
formar el MHC II, además de unas moléculas nodrizas, las calnexinas, que asisten
a las enzimas y la cadena invariable (I) que es una proteína compuesta por 3
unidades, la cual funciona como un protector para el sitio de unión al antígeno
mientras es transportado por el retículo endoplásmico, el aparato de Golgi y la
formación de una vesícula.
Fig. 24 Presentación del antígeno
El fagosoma se une a la vesícula que contiene al MHC II, la catepsina afecta
también a la cadena invariable, degradándola, y dejando sólo un residuo de 24
aminoácidos en el sitio de unión del antígeno llamado péptido invariable ligado a
CPH (CLIP); este péptido será desplazado gracias a la ayuda del HLADM o por
HLA-DO en el caso de linfocitos B, permitiendo finalmente la unión del péptido
al sitio de unión, una vez unido el complejo antígeno y MHC, se desplaza la
vesícula hacia la superficie de la membrana, con la cual se fusiona, dando así
lugar a la presentación del antígeno, el cual podrá ser reconocido por linfocitos
CD4.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
25
Fig. 25 Vía de
presentación de
antígenos asociadas
al MHC de la clase
II. Las etapas
numeradas
delprocesamiento de
proteínas citosólicas
se corresponden con
las etapas descritas
en el texto.; APC,
Celulas
presentadoras de
antígenos; CLIP,
péptido de cadena
invariable asociado a
clase II; RE, retículo
endoplasmatico; I,
cadena invariable;
MHC. Complejo
principal de
histocompatibilidad.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
26
CAPITULO III
IMPORTANCIA FISIOLOGICA DE LA PRESENTACION DEL ANTIGENO
ASOCIADA AL MHC
Hemos comentado hasta ahora la especificidad de los linfocitos T CD4+ y CD8+ para
antígenos proteicos extraños asociados a moléculas del MHC y los mecanismos por los
que se forman los complejos entre los péptidos y las moléculas del MHC. En esta
sección consideraremos el efecto de la presentación del antígeno asociada al MHC
sobre la función que desempeñan las células T en la inmunidad protectora, la naturaleza
de las respuestas de las células T a diferentes antígenos y los tipos de antígenos que son
reconocidos por las células T.
VIGILANCIA DE ANTÍGENOS EXTRAÑOS POR LAS CÉLULAS T
NATURALEZA DE LAS REPUESTAS DE CÉLULAS T
La expresión y las funciones de la molécula del MHC determinan como responden a las
células T a diferentes tipos de antígenos y median en sus funciones efectoras.
La presentación de proteínas endosómicas y de proteínas citoplasmáticas
por las vías del MHC de clase II o I, respectivamente que subpoblaciones de
células T van a responder a los antígenos presentes en estos dos conjuntos
de proteínas.
Los antígenos extracelulares activan las células T CD4+ estas células estimulan
mecanismos efectores, como anticuerpos y fagocitos, cuya función es eliminar
antígenos extracelulares. Los antígenos citosólicos entran en la vía de carga de
las moléculas de clase I y activan CTL CD8+ restringidos por el MHC de clase
I, los cuales producen la lisis de las células que generan esos antígenos
intracelulares.
La especificidad singular para los antígenos unidos a la célula es esencial
para las funciones de los linfocitos T, que en gran medida están mediadas
por interacciones intercelulares y por citoquinas que actúan a cortas
distancias.
Los linfocitos B que se han unido a un antígeno proteico presentan péptidos
derivados de ese antígeno a células T colaboradoras y las células T a
continuación estimulan a los linfocitos B para que produzcan anticuerpos frente
a la proteína. Los linfocitos B y los macrófagos expresan genes del MHC de
clase II. La presentación de péptidos asociada al MHC de clase I permite a los
CTL CD8+ detectar y responder a antígenos producidos en cualquier célula
nucleada y destruirla.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
27
INMUNOGENOCIDAD DE LOS ANTÍGENOS PROTEICOS
Los epítopos de las proteínas que tienen mayor probabilidad de provocar
respuestas de células T a menudo son los péptidos generados por proteólisis
en APC y que se unen con gran avidez a las moléculas del MHC.
Si se inmuniza a un individuo con un antígeno proteico las células T serán
especificas para una o unas pocas secuencias lineales de aminoácidos del
antígeno; a estas secuencias se les denomina epítopos inmunodominantes. Las
proteasas producen diversos péptidos y solo algunos de estos se unen a las
moléculas de MHC presentes en cada individuo.
Diversas APC y epitelios expresan la molécula no polimorfa de tipo clase I CDI,
la cual presenta ácidos grasos y lipoglucanos a células citolíticas naturales, asi
como a poblaciones raras de células T CD4- CD8- o CD8+ no restringidas por el
MHC
La expresión de determinados alelos del MHC de clase II en un individuo
determina su capacidad para responder a determinados antígenos.
Los genes de la respuesta inmunitaria que controlan la respuesta de anticuerpos
son los genes estructurales del MHC de clase II. Estos genes influyen en la
capacidad de respuesta inmunitaria debido a que diversas moléculas alélicas del
MHC de clase II difieren en su capacidad para unirse a diferentes péptidos
antigénicos y, por lo tanto, para estimular a células T colaboradoras especificas.
El modelo de selección por el determinante establece que los productos de los
genes del MHC de cada individuo seleccionan que determinantes de los
antígenos proteicos van a ser inmunogénicos en ese individuo
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
28
CAPITULO IV
CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENOS
Las células presentadoras de antígeno son un grupo diverso de células del sistema
inmunológico cuya función es la de captar, procesar y presentar moléculas antigénicas
sobre sus membranas para que sean reconocidos, en especial por linfocitos T. El
resultado de la interacción entre una CPA y un linfocito T correspondiente inicia la
respuesta inmunitaria antigénica.
Fig. 26 LA células T examinan las APC en busca de péptidos extraños
Las células presentadoras de antígenos (APC) presentan péptidos propios y extraños asociados
a moléculas del MHC, y las células T responden a los péptidos extraños. En respuesta a las
infecciones, las APC también expresan coestimuladores que activan células T específicas para
los antígenos microbianos.
Los requerimientos para la presentación de antígeno son: capacidad de captación de
antígenos del medio externo, maquinarias proteolítica eficiente que permita la
degradación del antígeno en péptidos capaces de ser presentados, expresión de
moléculas de MHC-II y expresión de moléculas coestimuladoras y de adhesión.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
29
Fig. 27 Tipos de células presentadoras de antígenos
4.1.- Propiedades que deben tener:
Las CPA deben tener la capacidad de procesar antígenos captados por endocitosis
Y expresar moléculas de los genes Clase II de MHC. Lo que significa que las
CPA son células capaces de procesar antígenos por endocitosis con el fin de
internalizar y subsecuentemente procesar los antígenos extraños, no propios del
hospedador. Una vez procesado el material foráneo, debe ser presentado en la
superficie, sobre la membrana celular de la CPA unido a una molécula del
complejo mayor de histocompatibilidad. Adicional a los estímulos generados por
la interacción creada por el reconocimiento de una célula T, las CPA proveen al
linfocito estímulos a través de coestimuladores de membrana necesarios para la
activación del linfocito T.
4.2.- Funciones que deben tener:
Como consecuencia de la presentación de antígenos a las células T, las CPA
causan: Activación de linfocitos T vírgenes con expansión clonal y diferenciación
en células efectoras, representadas por lo general por células dendríticas;
Activación de la inmunidad celular: macrófagos y linfocitos T efectores, por
ejemplo; Activación de la respuesta humoral por estimulación de linfocitos B y la
producción de anticuerpos.
4.3.- Tipos de células presentadoras de antígenos (CPA)
Células diana (enfermas por parásitos tumorales): presentan péptidos junto con
moléculas MHC-I propias para que reconozcan los linfocitos TC (CD8+). Las
células presentadoras de antígeno (APC): despliegan péptidos asociados con el
MHC – II, para su reconocimiento por linfocitos TH (CD4+), exhiben moléculas
de clase II, internalizan antígenos exógenos vía endocítica.
Los tres tipos celulares que cumplen con estos requisitos son las llamadas células
presentadoras de antígenos profesionales, son las células dendríticas, los
macrófagos y los linfocitos B. Existen otras estirpes celulares que, aun no siendo
APCs profesionales, son capaces de expresar moléculas de MHC-II bajo
determinadas condiciones.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
30
4.3.1.- Células presentadoras de antígeno profesionales (HLA – II + act.
Coestimuladora de los linfocitos T: constitutivos)
Las células presentadoras de antígeno profesionales están especializadas
en la captación de antígenos, su procesamiento y presentación a los
linfocitos T. Estas células se concentran en los órganos linfoides
periféricos y, por tanto, es en ellos donde se produce la interacción inicial
entre los linfocitos novatos y el antígeno. Los tres tipos principales de
APCs profesionales son los macrófagos, las células dendríticas y las
células B.
Tabla Nº 01 Propiedades y de las CPA profesionales
Células dendríticas Monocitos - macrófagos Células B
Captura de
antígeno
+++ Macropinocitosis y
fagocitosis por células
dendríticas de tejido.
Infección vírica
Fagocitosis +++ Receptor especifico de
antígenos (Ig) ++++
Expresión de
MHC
Baja en células dendríticas
de tejido. Alta en células
dendríticas linfoides
Inducible por bacterias y
citocinas de – a +++
Constitutiva. Aumenta con
activación de +++ a ++++
Liberación de
señal
coestimuladora
Constitutiva por células
dendríticas linfoides no
fagociticas ++++
Inducible de – a +++ Inducible de – a +++
Antígeno
presentado
Péptidos
Antígenos víricos
Alérgenos
Antígenos particulados
Agentes patógenos
intracelulares y
extracelulares
Antígenos solubles
Toxinas
Virus
Localización Tejido linfoide
Tejido conectivo
Epitelios
Tejido Linfoide
Tejido conectivo
Cavidades corporales
Tejido linfoide
Sangre periférica
A.- Células dendríticas
Las células dendríticas se generan en la médula ósea desde donde
migran en estado inmaduro a los tejidos periféricos. Mientras están en
estado inmaduro, las células dendríticas tienen gran capacidad de
captación de antígeno del medio y una maquinaria proteolítica
eficiente, expresan bajos niveles de MHC y de moléculas
coestimuladoras; expresan receptores Fc (CD32), de manosa y de
complemento, implicados en captación de antígeno por endocitosis,
fagocitosis y, sobre todo, macropinocitosis.
Al activarse su maduración en presencia de citocinas inflamatorias,
aumenta considerablemente su capacidad de macropinocitosis y la
expresión de receptores que permiten la captación de antígeno;
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
31
también se activa la síntesis de moléculas de MHC-I y II que unirán
con gran eficiencia tanto péptidos originados en la propia célula
dendrítica como péptidos externos que se hallan en el lugar de
inflamación.
Fig. 28 Células detríticas
Paul Langerhans (1868): observan células de la epidermis con
proyecciones citoplasmáticas similares a las dendritas de las neuronas.
Steinman & Cohn (1973): observan células similares en el bazo de
ratones, capaces de iniciar respuestas inmunes. En los años 80 del
siglo XX: Se amplía la distribución tisular (tejido linfoides y no
linfoides). En los años 90 del siglo XX: Las CPA más potentes en la
estimulación de linfocitos T vírgenes.
Fig. 29 Maduración de las células dendríticas
Heterogeneidad de las células dendríticas
Tabla Nº 02 Subpoblaciones diferentes de células dendríticas
CIRCULANTES: TISULARES:
·CDs mieloides (BDCA3+/-)
·CDs plasmocitoides
·CDs derivadas de monocitos
·Cels de Langerhans
·CDs tímicas
·CDs foliculares
ONTOGENIA
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
32
Fig. 30 Células dendríticas
circulantes de adultos
CAPTACIÓN DE ANTÍGENOS:
Antígenos endógenos (p.ej. sintetizados en el citosol de las céls.
Dendríticas)
Antígenos exógenos: bacterias, virus, cels. apoptóticas/necróticas
Proteínas de stress térmico, otras proteínas e inmunocomplejos
FAGOCITOSIS, PINOCITOSIS, ENDOCITOSIS:
Mediada por RECEPTORES DE SUPERFICIE de las céls.
Dendríticas:
• Receptores Fc y C
• Integrinas
• Receptores tipo lectina C (CD209, CD205, BDCA2, langerina,
receptores de manosa)
• TLRs
• Receptores “Scavenger” (LOX-1, CD91)
Fig. 31 Célula Dendrítica CD1a y Linfocitos T CD4+
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
33
PROCESAMIENTO DE ANTÍGENOS:
Las céls dendríticas procesan los Ag en péptidos
→ RE: MHC I y II → superficie celular
1. PÉPTIDOS ENDÓGENOS: MHC-I
2. PÉPTIDOS EXÓGENOS: MHC-II
MHC-I (Presentación cruzada)
MADURACIÓN DE LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS:
Estímulo de la maduración: “Señales de peligro”
Moléculas inflamatorias: CD40L (CD154), TNFa, IL6, IFNa
Productos microbianos y moléculas liberadas por daño tisular: TLRs
1. Aumenta el procesamiento de antígenos y la presentación
2. Induce la expresión de moléculas de adhesión y
Moléculas coestimuladoras implicadas en la formación de la sinapsis
inmunológica
3. Induce la secreción de citocinas que determinarán el tipo de
respuesta inmune
4. Altera la expresión de quimiocinas y receptores de quimiocinas:
migración (↓ CCR1 y CCR5 & ↑ CCR7)
Fig. 32 Maduración delas células dendríticas
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
34
Tabla Nº 03 Diferencias entre células dentriticas maduras e
inmaduras
Células dendríticas
inmaduras
Células dendríticas
maduras
Función principal Captación del antígeno Presentación del antígeno a
las células T
Expresión de receptores para
Fc, receptores para manosa
++ -
Expresión de moléculas
implicadas en la activación de
las células T: B7, ICAM-1
- +
Moléculas de clase II del
MHC
Semivida
Numero de moléculas de
superficie
-10 h
-106
> 100 h
- 7 x 106
INTERACCIÓN CÉLULAS DENDRÍTICA-LT: la cél. dendr.
activa la respuesta T
RESPUESTA INMUNOGÉNICA: La polarización de la cél. T-
CD4+ depende del patrón de citocinas secretado → subtipo de DC,
medioambiente local, situación anatómica y el tipo de estímulos de
maduración:
INTERACCIÓN CÉL. DENDRÍTICA-LT: Inducción de tolerancia
por las CDs Células Dendríticas CD8- (mieloides y CD8+ de ratones
en órganos linfoides secundarios)
Fig. 33 Interacción entre las células dendríticas y los linfocitos T
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
35
Fig. 34 Interacción entre las células dendríticas y los linfocitos T
Función de las Células Dendríticas
Derivadas de epitelio (Langerhans y Dendríticas intersticiales):
Fagocitos en los epitelios y CPA en los órganos linfoides secundarios
Inmunidad: Langerhans
Tolerancia: CDs latentes Derivadas de sangre (Plasmocitoides): En
los órganos linfoides secundarios estas células reciben antígenos de
CDs migratorias
Inmunidad: Eliminación de agentes patógenos provenientes de
sangre.
Tolerancia Periférica: Eliminación de linfocitos T autoreactivos no
seleccionados en el timo.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
36
Fig. 35 Transferencia antigénica en órganos linfoides secundarios
Fig. 36 Linaje de las Células Dendríticas
B.- Monocitos - macrófagos
Los macrófagos son células fagociticas mononucleares de linaje mieloide
y con gran capacidad de procesamiento de antígenos tanto solubles como
particulados. Los macrófagos inmaduros de sangre periférica se
denominan monocitos.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
37
Los monocitos y macrófagos no activados expresan niveles bajos de
MHC-II, en cambio en los macrófagos activados se induce la expresión de
moléculas de clase II y las moléculas accesorias en su superfície que
aumentan su capacidad de presentación de antígeno. Consecuencia de la
activación, los macrófagos secretan quimiocinas que reclutan células
inflamatorias y citocinas implicadas en la activación de las células T como
IL-12 dirigiendo la respuesta adaptativa en las fases iniciales.
Fig. 37 Macrófagos - monocitos
C.- Linfocitos B
Reconocen antígenos por medio de su principal receptor, la
inmunoglobulina de membrana BCR. Fagocitan el complejo antígeno:
BCR y presentan el antígeno a Linfocitos T cooperadores por medio del
MHC-II.2 Son sensibles a la estimulación de citocinas, como la IL-4.
Los linfocitos B pueden actuar como células presentadoras de antígeno ya
que expresan MHC-II constitutivamente, expresión que aumenta cuando se
activan, aunque su capacidad de captación de antígeno es muy baja. Sin
embargo, los linfocitos B son células presentadoras muy eficientes si
expresan una inmunoglobulina de superficie (BCR) específica del
antígeno.
La eficiencia de la presentación de un antígeno por células B aumenta 100-
1000 veces cuando el antígeno se internaliza tras su unión con el BCR,
permitiendo que un antígeno se presente con gran eficiencia incluso en
bajas concentraciones.
La presentación de antígeno a linfocitos T específicos es parte esencial de
la completa activación y diferenciación de la célula B en célula plasmática
productora de anticuerpos, ya que para este proceso, los linfocitos B
requieren de la colaboración de los linfocitos T.
La interacción entre células T y B específicas del mismo antígeno requiere
segundas señales producidas a partir de la interacción entre CD40 en la
célula B y CD40L en la célula T y por la interacción entre la IL-4
producida por los linfocitos T y su receptor en la célula B. El papel de las
células B como APC se refuerza en la respuesta secundaria contra el
antígeno, ya que existen un mayor número de células B específicas
expandidas durante la respuesta primaria.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
38
Fig. 38 Linfocitos B
4.3.2.- Células no profesionales (HLA-II + act. De coestimuladores de los
linfocitos T inducibles.)
En humanos, las células endoteliales expresan moléculas del MHC-II y
moléculas accesorias que aumentan en condiciones de inflamación y se las
ha implicado en la presentación de antígeno en reacciones de
hipersensibilidad retardada en tejidos periféricos.
Además existen otras células, como las epiteliales o los fibroblastos que en
presencia de citocinas, especialmente IFN-gamma, expresan MHC-II y
como consecuencia podrían presentar antígeno en determinadas
situaciones. Por otra parte, todas las células nucleadas que expresan MHC-
I pueden presentar antígeno a células T CD8+ aunque no son capaces de
iniciar una respuesta inmune.
A.- Fibroblastos
Los fibroblastos integran una familia muy heterogénea de células,
presentes en casi todos los tejidos; sin embargo, son muy diferentes en
términos de estructura, fisiología, comportamiento, función y
antígenos de superficie.
Fig. 39 Fibroblastos
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
39
B.- Células gliales
Son células nodriza del sistema nervioso que desempeñan, de forma
principal, la función de soporte de las neuronas; intervienen
activamente, además, en el procesamiento cerebral de la información.
Al activarse las células gliales experimentan una serie de cambios y de
expresión en su perfil antigénico, son capaces de migrar a sitios de la
lesión, donde proliferan, expresan moléculas del MHC de la clase II y
moléculas coestimuladoras que les permite actuar como células
presentadoras de antígenos y además pueden adquirir un fenotipo
fagocitico.
Fig. 40 Tipos de células gliales
C.- Células β del páncreas
Las células beta producen y liberan insulina, hormona que regula el
nivel de glucosa en la sangre (facilitando el uso de glucosa por parte
de las células, y retirando el exceso de glucosa, que se almacena en el
hígado en forma de glucógeno). En los diabéticos tipo I, las células
beta han sido dañadas y no son capaces de producir la hormona.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
40
Fig. 41 Células β del páncreas
D.- Células epiteliales tímicas
Al igual que las células endoteliales, presentan antígeno en función
del MHC-II a los timocitos, los cuales son células T inmaduras, como
parte de la selección negativa típicas del timo.
Fig. 42 Células epiteliales del timo
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
41
Fig. 43 (arriba) – Fig. 44 (abajo) Mecanismos de selección de los
linfocitos T en el timo
E.- Células epiteliales tiroideas
Son capaces de presentar antígenos propios y activar la respuesta
autoinmune. Aun cuando existe datos que indican que este mecanismo
no es el factor de la autorreactividad en el tiroides, si podría
desempeñar un papel importante en su mantenimiento.
Fig. 45 Células epiteliales de la tiroides
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
42
F.- Células endoteliales
A pesar de no ser procesadora de antígeno profesionales, en el
humano expresan exclusivamente MHC-II y presentan antígenos a
linfocitos T circulantes en la sangre o adheridas al endotelio vascular
contribuyendo al reclutamiento de linfocitos a los focos de infección.
Fig. 46 Células endoteliales
4.4.- OTRAS MOLECULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENO
Se han caracterizado tres genes que codifican moléculas que se denominan
moléculas de HLA de clase I no clásicas: HLA-G, HLA-E y HLA-F, que
presentan gran homología con las moléculas clásicas de MHC-I (HLA-A, -B
y -C) y que también se asocian con la beta2m. HLA-E y HLA-F se expresan
en la mayoría de tejidos fetales y adultos.
HLA-G se expresa en los trofoblastos de la interfase materno-fetal donde
las moléculas clásicas MHC-I y MHC-II están ausentes. Esta restricción en
la expresión de HLA-G parece ser importante en la tolerancia inmunológica
de la madre frente a los fetos semi-alogénicos. Se ha demostrado que HLA-
G es capaz de inhibir la actividad NK de los leucocitos de la decidua contra
los trofoblastos durante el primer trimestre de gestación. La función de
HLA-G en la presentación de antígeno y reconocimiento por células T es
desconocida, pero en estudios experimentales se ha descrito que el
correceptor CD8 reconoce y se une a la moléculas HLA-G.
La especidad de HLA-E está restringida por un grupo característico de
péptidos que derivan de la secuencia líder de otras moléculas de MHC-I.
HLA-E es reconocido por NKG2A, un receptor inhibidor expresado en la
membrana de las células NK, asociado a CD94 que tras dicha interacción
envía una señal de inhibición que bloquea la activación de las células NK.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
43
MICA y MICB son moléculas no clásicas de clase I, codificadas en el
MHC, que se expresan sobre todo en fibroblastos y células epiteliales, en
particular, en las células del epitelio intestinal. Su papel se ha implicado en
los procesos de la inmunidad innata. MICA y MICB son reconocidos por
NKG2D, un ligando expresado en células NK, células T gamma/delta y en
algunas células T CD8+. La interacción entre NKG2D y MIC activa la lisis
de la célula diana. Las moléculas de MICA y MICB pueden expresarse en
membrana en ausencia de péptido.
CD1 La familia de los antígenos correspondientes a CD1 son glicoproteínas
no polimórficas constituidas por una cadena pesada de 43-49 kDa que, en
muchos casos, se asocia con la beta2-microglobulina (beta2m). Se ha
definido como una molécula presentadora de antígeno presente en la
mayoría de los mamíferos. Mientras que en ratones las moléculas CD1
pueden presentar péptidos y moléculas no peptídicas como glicolípidos a
células T, en humanos sólo hay evidencia de presentación de presentan
antígenos no peptídicos de origen microbiano, generalmente a células T
alfa/beta de TCR restringido Las células T implicadas en el reconocimiento
de antígeno presentado por CD1 son denominadas NKT.
En humanos la familia de los genes de CD1 contiene 5 miembros: CD1A,
CD1B, CD1C, CD1D y CD1E, que se agrupan en dos grupos en base a la
similitud de la secuencia de aa entre ellas y entre especies. En general, las
moléculas de CD1 se expresan predominantemente en timocitos y en
algunas APCs derivadas de médula ósea como las células dendríticas. Se ha
descrito que las células del epitelio intestinal expresan las moléculas de
CD1d.
4.5.- PAPEL DE LAS CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENOS
Son las únicas células que expresan en su superficie los antígenos de
histocompatibilidad CMH II. Su función es captar, procesar y presentar
antígeno (Ag) a los linfocitos T en combinación con este CMH II. Pueden
ser:
A.- FAGOCÍTICAS:
Macrófagos
Células dendríticas
B.- NO FAGOCÍTICAS:
Linfocitos B
Las células dendríticas son las CPA por excelencia. Al igual que los
macrófagos, se localizan en los tejidos de captación (piel y mucosas) y en
los de presentación (ganglios y bazo).
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
44
Los linfocitos B son las únicas CPA que presentan antígeno que han
reconocido específicamente, mientras que las otras CPA emplean
mecanismos inespecíficos de captación.
Fig. 47 papel de las
células dendríticas en la
captación y presentación
de antígeno.
Las células dendríticas
inmaduras de la piel (cels
de Langerhans) captan
antígenos y los transportan
a los ganglios linfáticos
regionales. Durante esta
migración, las células
dendríticas maduran y se
transforman en células
presentadoras de antígenos
eficaces.
Fig. 48 Las células accesorias son necesarias para la activación de las células
T.Las células T purificadas no responden a un antígeno proteico por sí mismas,
sino que responden a él en presencia de células accesorias. La función de la célula
accesoria es presentar a la célula T un péptido derivado del antígeno. Las células
accesorias también expresan coestimuladores importantes para la activación de las
células T
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
45
CAPITULO V
RESTRICCION DE LAS CELULAS T POR EL HAPLOTIPO MHC PROPIO
La restricción de las células T por el haplotipo propio del MHC es el hecho de que los
linfocitos T (sean los CD4+ o los CD8
+) sólo pueden reconocer al antígeno cuando viene
presentado (como péptidos) en la membrana de una célula con MHC propio (de clase II
para los linfocitos CD4+, y de clase I para los linfocitos CD8
+).
Fig. 49 Restricción de los
linfocitos T citolíticos (CTL)
por el MHC.
Los CTL específicos del virus de
una cepa A de ratón producen la
lisis solo de células diana
singénicas (cepa A) infectadas
por ese virus. Los CTL no
producen la lisis de células diana
de la cepa A no infectadas (que
expresan péptidos propios pero
no péptidos virales) ni células
diana de la cepa B infectadas
(que expresan alelos del MHC
diferentes de los de la cepa A).
Utilizando cepas congénicas de
ratón que se diferencian
únicamente en los loci del MHC
clase I, se ha demostrado que el
reconocimiento de antígeno por
los CTL CD8+ está restringido
por el MHC de clase I propio.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
46
DESCUBRIMIENTO DE LA RESTRICCION POR LA MHC - II
Por los experimentos de Rosenthal & Shevach, a mediados de la década de los
70 (a estudiar en las clases de problemas)
DESCUBRIMIENTO DE LA RESTRICCION POR LA MHC - I
Por los experimentos de Zinkernagel & Doherty (1974) (también los veremos en
clases de problemas). (Por cierto, que acaba de concederse el Premio Nobel a
estos dos investigadores).
Fig. 50 Restricción de células T por el MHC
Fig. 51 Receptor de células T es
parecido al fragmento
Fab de la Ig asociado a la
Mb, aunque tiene algunas
diferencias estructurales en el
dominio Cα: diferente plegamiento
puente disulfuro
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
47
Fig. 52 Regiones determinantes de
complementariedad o
CDR: CDR1, CDR2 y CDR3.
5.1.- Interacción MHC-TCR
Existe una interacción de TCR en sus loops con residuos del MHC más residuos
péptidos. Esto se lo llama la restricción de MHC (MHC restricción): una célula T
reconoce un péptido si el MHC le es reconocido. La interacción es imprescindible
que sea con el péptido y con el MHC. Un péptido puede se no reconocido si se
presenta con otra MHC. En 1974 Zinkennagel lo descubrieron. El polimorfismo
está relacionado con la presentación de Ag. El receptor interacciona con partes
del péptido y con partes del MHC.
Fig. 53 Interaccion MHC – Peptido – TCR
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
48
Fig. 54 Complejo TCR / MHC / Péptido.
Efectos funcionales del polimorfismo
Las moléculas de MHC I solo presentan péptidos citosólicos y solo se los
presentan a las cels CD8. Las MHC II solo presentan a las cels CD4. Es el co-
receptor el que ayuda a reconocer.
Las moléculas de la clase I
están especializadas en la
presentación a células T
CD8+ y las moléculas de la
clase II a CD4+
Fig. 55 Los co-
receptores CD8
reconocen un epitopo
situado en laparte no
polimorfica de MHC de
la clase I
Fig. 56 Los co-receptores
CD4 reconocen un
epitopo situado en laparte
no polimorfica de MHC
de la clase II
Reconocimiento de las moleculas de MHC en funcion
del coreceptor
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
49
5.2.- Características de la interacción entre el péptido y la molécula del MHC
Las moléculas de histocompatibilidad constituyen en un sistema de transporte de
antígenos desde el interior celular hasta la superficie celular donde son
representados y reconocidos por los linfocitos T.
Las moléculas del MHC muestran una amplia especificidad para unirse a los
péptidos. Esto no es una sorpresa ya que solo poseemos unas 6 moléculas de
MHC I y de 10 a 20 moléculas de clase II, ambas encargadas de presentar a los
linfocitos T a todos los antígenos a los cuales nos encontramos expuestos. De
hecho la especificidad de la unión la proporciona el TCR (receptor de las células
T), es este quien proporciona especificidad y no el MHC. Recordemos que el TCR
reconoce tanto al péptido como a la molécula del MHC.
El péptido que se una a la molécula del MHC presenta determinadas
características que favorecen a la interacción. Una de ellas es el tamaño, los
péptidos que interactúan con el MHC I deben estar compuestos por 8 a 11
residuos, mientras que los péptidos que sean presentados por el MHC II poseen
de 10 a 20. Además de esto, los péptidos que se unen a una molécula del MHC en
particular presentan secuencias de aminoácidos que permiten interacciones
complementarias entre ambos. Otra característica de gran importancia respecto a
la estructura del péptido, se refiere a que, para ser capaz de activar a un Linfocito
T, además de poder encajar en la hendidura de la molécula del MHC y de poseer
secuencias aminoacídicas que interaccionen con este, también debe contener
secuencias que puedan ser reconocidas por el TCR.
La velocidad de asociación del péptido al MHC es muy baja, pero la velocidad
de disociación es aun más baja. En una solución los péptidos tardan entre 15 a 30
minutos en establecer una unión estable con la molécula del MHC, pero una vez
unidos tardan horas e incluso días en disociarse, proporcionando el tiempo
suficiente para que en el transcurso de disociación pueda interactuar con un
linfocito T. Las asociaciones de los péptidos a las moléculas del MHC son
saturables y de baja afinidad.
Otra característica de gran importancia de las moléculas del MHC es que pueden
presentar tanto antígenos exógenos como propios. La presentación de antígenos
propios por parte del MHC es de gran valor durante la maduración de linfocitos T
en el timo, lugar en el que se realiza un proceso conocido como “selección
positiva”, en donde los timocitos (Linfocitos T inmaduros) cuyos TCR reconozca
con baja afinidad a los MHC unidos a péptidos propios son estimulados a
continuar con su maduración, en tanto los timocitos que reconozcan con alta
afinidad a los MHC unidos a los péptidos propios, y que reaccionen contra estos,
son estimulados a la apoptosis. Este es un principio de gran trascendencia en la
maduración de los Linfocitos T, ya que solo se permite la supervivencia de los
que no reaccionen contra el organismo, de otra manera se generarían linfocitos T
que reaccionen contra nuestro propio cuerpo.
Los péptidos se unen a las moléculas del MHC de forma no covalente. Estos
poseen secuencias de “anclaje” que interactúan con “bolsillos” ubicados en el
suelo de la hendidura creados por las secuencias en lámina plegada β. Pero no
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
50
todos los péptidos poseen secuencias de anclaje, en especial los que se unen a las
moléculas de clase II, estos establecen enlaces tipo puente de hidrogeno con las
hélices α.
5.3.- MHC CLASE I:
Se incluye a los HLA-A, HLA-B,
HLA-C, que son proteínas formadas
por una cadena alfa de entre 44 y 47 kD
y una beta-2 microglobulina.
Se forman en el retículo endoplásmico
de todas las células nucleadas.
El tamaño aproximado de la hendidura
es de entre 8 y 11 residuos peptídicos.
La primera señal es por el
reconocimiento del antígeno y la
segunda señal está dada por la unión de
la región alfa-3, del MHC I y el CD8
del linfocito T.
5.4.- EL MHC CLASE II:
Comprende a los HLA-DR, HLA-DQ y
HLA-DP, que son proteínas formadas
por una cadena alfa de entre 32 y 34
kD y una cadena beta de entre 29 y 32
kD; ambas cadenas polimórficas.
Se forman en el retículo endoplásmico
de todas las células presentadoras
solamente.
El tamaño aproximado de la hendidura
es de entre 10 y 30 residuos peptídicos.
La primera señal es por el
reconocimiento del antígeno y la
segunda señal está dada por la unión de
la región beta-2 del MHC II y el CD4
del linfocito T.
Tabla Nº 03 Moléculas MHC clase I y clase II: unión al péptido
CLASE I CLASE II
Dominio de amarre *1 / *2
Características de
hendidura
Cerrado en ambos
extremos
Abierta en ambos extremos
Tamaño del péptido De 8 a 10 aminoácidos De 13 a 22 aminoácidos
Aminoácidos involucrados
en la unión a la molécula
MCH
Residuos de anclaje
ubicados en ambos
extremos del péptido
Residuos de anclaje
distribuidos a lo largo del
péptido
Fig. 57 Moléculas del MHC II
Fig. 58 Moléculas del MHC II
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
51
5.6.- Importancia de las moléculas de histocompatibilidad
Son necesarios para la presentación antigénica por las células presentadoras de
antígenos y el reconocimiento antigénico por linfocitos T. Determinan la
histocompatibilidad. Las moléculas de histocompatibilidad alogénicas son las
principales líneas moleculares de las reacciones de rechazo de órganos.
Las moléculas de histocompatibilidad son proteínas muy importantes porque su
función es transportar los péptidos antigénicos hasta la superficie de las células
presentadoras de antígeno. Las moléculas de histocompatibilidad son claves en el
proceso de presentación de antígenos a los linfocitos T CD4 y T CD8. Estos
linfocitos T participan en las reacciones de rechazo frente a órganos trasplantados
a receptores no histocompatibles y también de las reacciones autoinmunes contra
el tejido nervioso que causan la esclerosis múltiple. Por tanto las moléculas de
histocompatibilidad van a intervenir en el rechazo de órganos trasplantados y en la
autoinmunidad.
Los efectos de los linfocitos T dependen de interacciones con células que
contienen proteínas extrañas. Los linfocitos T reconocen sus células dianas
detectando fragmentos peptídicos derivados de esas proteínas extrañas que han
sido capturados y transportados a la superficie celular por moléculas de
histocompatibilidad. El reconocimiento antigénico de péptidos extraños
presentados en moléculas de histocompatibilidad estimula en los linfocitos T la
liberación de distintos conjuntos de moléculas efectoras. Los linfocitos T
citotóxicos (Tc) que son de fenotipo CD8+ y reconocen antígenos presentados en
moléculas de histocompatibilidad de clase I secretan perforinas que forman poros
en la membrana de la célula que les ha presentado el antígeno extraño y provocan
su lisis. Los linfocitos T cooperadores (Th) secretan citoquinas que van a
estimular la inflamación y la síntesis de anticuerpos.
La importancia de estas moléculas responsables del transporte y presentación de
péptidos antigénicos en las reacciones de rechazo de órganos se constató cuando
en la segunda guerra mundial se intento transplantar piel a los individuos con
grandes quemaduras y se observó que el rechazo se debía a diferencias genéticas
en varios loci genéticos que pasaron a denominarse genes de histocompatibilidad
por su función controladora de la compatibilidad de los injertos. Estos genes
codifican las proteínas que transportan los péptidos antigénicos para que sean
sometidos al escrutinio por los receptores de los linfocitos T.
Estas proteínas transportadoras de péptidos antigénicos provocan rechazo porque
los receptores para el antígeno de los linfocitos T reconocen el conjunto formado
por una molécula de histocompatibilidad propia y el péptido extraño. Durante su
diferenciación en el timo los linfocitos T son seleccionados para tolerar las
moléculas de histocompatibilidad propias pero sin embargo reaccionarán de forma
virulenta frente a las moléculas de histocompatibilidad distintas presentes en las
células injertadas ya que en su diferenciación tímica los linfocitos del individuo
receptor del trasplante no han sido seleccionados para tolerar las moléculas de
histocompatibilidad presentes en las células del donante.
Los receptores para el antígeno de las células T (TCR) sólo son capaces de
reconocer antígenos cuando estos son presentados en el contexto de una
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
52
determinada molécula de histocompatibilidad. Por tanto la molécula de
histocompatibilidad es un vehículo para la presentación antigénica y el TCR
realmente reconoce un complejo molecular formado por la combinación del
antígeno con las moléculas de histocompatibilidad que los transporta. Por esto se
dice que las moléculas de histocompatibilidad restringen el reconocimiento
antigénico por parte de los linfocitos T.
La asociación de las moléculas de histocompatibilidad con péptidos antigénicos es
posible por que las moléculas de histocompatibilidad presentan una grieta en la
que queda atrapado el péptido. En función de su estructura molecular se pueden
distinguir dos tipos de moléculas de histocompatibilidad.
Fig. 59 Clase y estructura
Clase I Clase II
Las dos clases de moléculas de histocompatibilidad se asocian a péptidos que son
reconocidos por distintas poblaciones de linfocitos T. Las de clase I que recogen
péptidos procedentes de proteínas citoplásmicas y son reconocidas por linfocitos
T CD8 y las de clase II que recogen péptidos residentes en vesículas y son
reconocidas por linfocitos CD4.
5.7.- Tipos estructurales de moléculas de histocompatibilidad
Los dos tipos de moléculas de histocompatibilidad están formados por dímeros
proteicos y presentan una estructura tridimensional similar con un surco apical en
el que se dispone el péptido antigénico. Los dos tipo presentan una distinta
composición de subunidades.
Las moléculas de Clase I están formadas por una cadena pesada transmembrana
formada por tres dominios globulares y una cadena ligera de un solo dominio
denominada beta2microglobulina. A su vez las moléculas de Clase II están
formadas por dos cadenas transmembrana, cada una de las cuales a su vez
contiene dos dominios de plegamiento globular.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
53
Fig. 60 Cada clase de moléculas de histocompatibilidad presenta péptidos de un origen
determinado que son reconocidos por un tipo de célula T.
Las moléculas de clase I presentan péptidos de origen citosólica que son
recogidos de la vía de presentación endógena y que serán reconocidos por Células
T CD8. Las moléculas de clase II presentan péptidos de origen vesicular o
extracelular que a través de la vía de presentación exógena serán presentados en
moléculas de clase II y reconocidos por Células T CD4. Existe una tercera vía de
presentación cruzada que permite la transferencia de péptidos de origen
extracelular a moléculas de clase I. De este modo los péptidos de origen
extracelular pueden ser presentados a los linfocitos T CD8 por células
presentadoras de antígenos profesionales. En cualquier caso e independientemente
del origen del antígeno el reconocimiento de antígenos por los linfocitos CD8 está
restringido por las moléculas de clase I mientras el de los linfocitos CD4 está
restringido por las moléculas de clase II.
Así las dos clases de moléculas de histocompatibilidad presentan péptidos de
patógenos que habitan distintos compartimentos celulares. Así las moléculas de
clase I presentan antígenos de patógenos citosólicos como los virus. Estos
patógenos serán reconocidos por linfocitos CD8 que eliminaran a la célula
infectada. Las moléculas de clase II presentan antígenos de patógenos que han
endocitado o fagocitado desde el exterior células y por tanto están contenidos en
vesículas intracelulares. La capacidad de fagocitar o endocitar patógenos está
restringida a ciertos tipos de células como monocitos macrófagos y células
dendríticas y células B. Los linfocitos CD4 que reconocen antígenos de
patógenos presentados por estas células en moléculas de clase II tienen capacidad
para cooperar con las células presentadoras para facilitar la destrucción del
patógeno.
Los antígenos de origen citosolico se presentan en moléculas de histocompatibilidad de clase I a linfocitos T CD8
Los antígenos de origen extracelular se presentan en moléculas de histocompatibilidad de clase II a linfocitos T CD4
Célula presentadora de antígeno CD8
CD4
Antígenos Citosólicos (Vía endógena)
Antígenos de procedencia Extracelular (vía exógena)
Vía Cruzada
La vía de presentación cruzada permite que moléculas de clase I presenten péptidos de origen extracelular a linfocitos T CD8
I
II
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
54
5.8.- Asociación de los péptidos antigénicos a las moléculas de histocompatibilidad
Un péptido antigénico se coloca en el surco de la molécula de
histocompatibilidad entre los dos segmentos de hélice alpha y sobre un fondo con
estructura en lámina plegada beta. Los péptidos presentados en moléculas de clase
II suelen ser más largos que los presentados en moléculas de clase I
A una determinada molécula de histocompatibilidad solo se asocian péptidos que
contienen aminoácidos de una naturaleza química determinada en posiciones
denominadas de anclaje pues son las que sujetan al péptido en su asociación a la
molécula de histocompatibilidad. Estos residuos de anclaje interaccionan con la
molécula de histocompatibilidad y establecen uniones no covalentes con ella. En
los péptidos presentados por moléculas de clase I los aminoácidos más
importantes para el anclaje están cerca de los extremos del péptido usualmente en
las posiciones 2 y 9.
Los péptidos presentados por moléculas de clase II también se asocian a la
molécula de histocompatibilidad mediante residuos de anclaje. Sin embargo la
posición de estos residuos es variable ya que los extremos de los péptidos
antigénicos presentados en estas moléculas pueden sobresalir por los extremos de
la grieta de presentación antigénica.
5.9.- Distribución celular de las moléculas de histocompatibilidad
Como se muestra en la tabla 1, la distribución celular de las moléculas de clase I
es ubicua. Los leucocitos sanguíneos expresan moléculas de clase I de modo
constitutivo. Otras células como las células endoteliales expresan moléculas de
clase I cuando son estimuladas con mediadores proinflamatorios. Estas moléculas
se expresan en todas las células nucleadas pues lógicamente todas las células son
susceptibles a la infección intracelular por virus. Las moléculas de clase II se
expresan en células presentadoras de antígeno con capacidad endocítica o
fagocítica.
Fig. 61 Inmunodominancia de péptidos. Los antígenos proteicos son procesados para generar
múltiples péptidos; los péptidos inmunodominantes son los que se unen mejor a las moléculas de
clase I y II del MHC disponibles, La ilustración muestra un antígeno extracelular que genera un
péptido de unión al MHC de clase II, pero también aplicada a los péptidos de antígenos
citosólicos que son presentados por moléculas de clase I del MHC.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
55
Tabla Nº 04 expresión del MHC a diferentes fases de células
TEJIDO LINFOIDE CLASE I CLASE II
Células T
Células B
Macrófagos
Células dendríticas
Células epiteliales del timo
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ +
-/ +
+ + +
+ +
+ + +
+ + +
Otras células nucleadas
Neutrófilos
Hepatocitos
Células renales
Células endoteliales
+ + +
+
+
+/++
-
-
-
-/+
Células no nucleadas
eritrocitos
-
-
Las células presentadoras de antígeno profesionales (monocitos, macrófagos,
células dendríticas y linfocitos B) expresan moléculas de clase II de modo
constitutivo. Sin embargo, otras células que son denominadas presentadoras
amateurs sólo las expresan de un modo inducible cuando son estimuladas por
mediadores proinflamatorios. El interferón es un mediador proinflamatorio con
gran capacidad para inducir la expresión de moléculas de histocompatibilidad de
clase I y II.
5.10.- El tercer tipo de molécula de histocompatibilidad
Existen Otras moléculas presentadoras de antígeno denominadas CD1. CD1 es
una familia que incluye cinco isoformas distintas CD1a, CD1b, CD1c, CD1d, y
CD1e. La estructura de estas moléculas es muy similar a la de las de clase I. Una
cadena pesada alpha asociada a una cadena de 2 microglobulina. La cadena
alpha contiene un surco para presentación antigénica que es más estrecho y
profundo. Este surco está recubierto por aminoácidos no polares o hidrofóbicos
y por esta razón une ligandos antigénicos de naturaleza hidrofóbica. Por esta
razón los antígenos que presentan las moléculas de CD1 son lípidos (ácidos
micólicos) y glicolípidos (lipoarabinomanano y manósidos de PI). El sitio de
unión hidrofóbico de estos antígenos son sus colas lipídicas hidrofóbicas, que se
introducen en las moléculas de CD1 mientras que los grupos hidrofílicos que
contienen oxigeno y glicanos protuyen hacia el exterior de la molécula de CD1
quedando accesibles a las interacciones con los TCR de los linfocitos T.
En base a su estructura y distribución tisular las moléculas de CD1 se dividen en
dos grupos. El Grupo I incluye a CD1a, CD1b y CD1c que son expresadas por
células presentadoras de antígeno profesionales como las células de Langerhans,
células dendríticas de los ganglios linfáticos y la dermis, células B del manto y
monocitos activados por citocinas. El grupo II incluye a CD1d y CD1e que son
expresadas por células del epitelio intestinal. Una población especial de Células
B, las VH4.34, expresan CD1b y CD1d y presentan ganglioxidos a linfocitos
NKT y a linfocitos T.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
56
5.11.- Función de las moléculas de histocompatibilidad
Las moléculas de clase I presentan moléculas de origen citosólico. Esta vía de
presentación antigénica se denomina vía endógena. La unión de la cadena alpha
con la microglobulina es necesaria para que la cadena alpha se pueda unir al
péptido antigénico. La unión de este permite que la molécula ocupada se
exporte a la superficie celular. Las moléculas de clase II participan en la
denominada vía endógena y presentan antígenos de origen exógeno que han sido
endocitados o fagocitados generalmente por células presentadoras de antígeno
profesionales. En estas células parte de los antígenos endocitados pueden ser
transferidos y presentados a moléculas de clase I. Esta vía de presentación de
antígenos endocitados en moléculas de clase I se denomina vía cruzada.
5.12.- Procesamiento de péptidos e incorporación a moléculas de clase I
La incorporación de péptidos antigénicos a las moléculas de
histocompatibilidad de clase I es un proceso complejo en que intervienen
múltiples proteínas unas participan en la biosíntesis de los dímeros formados por
la cadena alfa y la 2 microglobulina, otras en la degradación de proteínas
antigénicas citosólicas y finalmente otras en el transporte de los péptidos
antigénicos a las moléculas de histocompatibilidad. La biosíntesis de dímeros se
inicia cuando la cadena alpha de clase I se asocia a calnexina. Esta asociación de
mantendrá hasta su unión a la 2 microglobulina. La unión de 2 microglobulina
libera la calnexina, y a continuación el dímero2 microglobulina se une al
complejo tapasina-TAP. Este complejo transportara los péptidos desde el citosol
a las moléculas de histocompatibilidad que se encuentran en el interior del
retículo. Los péptidos son el resultado de la acción del Proteasoma complejo
multienzimático que degrada proteínas citosólicas en sus péptidos componentes
que serán introducidos en el retículo por el complejo tapasina-TAP. Este
complejo transfiere el péptido antigénico a la molécula de histocompatibilidad
que una vez que se ha asociado al péptido antigénico se libera del complejo
tapasina-TAP y será exportada hacia la membrana plasmática en vesículas de
exocitosis.
5.13.- Procesamiento de péptidos e incorporación a moléculas de clase II
El procesamiento de proteínas extracelulares se realiza en vesículas endociticas
acidificadas en las que las proteasas generan péptidos. Las vesículas con
moléculas de clase II ser fusionan con las vesículas acidificadas. La cadena
invariante es una proteína que se asocia a las moléculas de clase II y las dirige
hacia vesículas endociticas acidificadas. La cadena invariante además ocupa la
grieta destinada a la asociación con antígenos impidiendo la asociación de estos
hasta que es digerida completamente en las vesículas endociticas. HLA DM es
otra proteína que libera el fragmento de la cadena invariante asociado a la grieta
de presentación antigénica y transfiere péptidos a la molécula de
histocompatibilidad. Las moléculas asociadas a péptidos se exportan en
vesículas de exocitosis hacia la membrana plasmáticas.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
57
5.14.- Organización genética del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)
Las moléculas de histocompatibilidad están involucradas en el reconocimiento
de antígenos, participan en el proceso de maduración de los linfocitos T en el
Timo, ayudan a la defensa inmune a diferenciar lo propio de lo ajeno y
intervienen en la comunicación intercelular durante la respuesta inmune. Actúa
uniéndose al antígeno.
En el humano es el Antígeno Leucocitario Humano (HLA). La Organización
genética del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). El MHC es la
región genética que contiene los genes que codifican las secuencias de
aminoácidos correspondientes a las moléculas de histocompatibilidad. En los
humanos el MHC se localiza en el brazo corto del cromosoma 6, su longitud es
de unas 3500 kilo bases de DNA.
3500 kilobases de longitud
Brazo corto del cromosoma 6 DP DQ DR B C A
Clase II Clase I
Fig. 62 Organización genética complejo mayor de histocompatibilidad
Dado que el cromosoma 6 es un autosoma, cada individuo tendrá 2 juegos del
MHC o haplotipos. Estos haplotipos son combinaciones de conjuntos de alelos
que suelen heredarse juntos. Salvo en individuos de poblaciones muy
endogámicas los dos haplotipos de un individuo son distintos y rarísimamente
serán idénticos ya que los conjuntos de genes que contienen son los más
polimórficos de la especie humana. La consecuencia de esto es que las
moléculas de histocompatibilidad tienen una herencia ligada autosómica. Existen
varios genes que codifican moléculas de histocompatibilidad de Clase I: HLA-A,
HLA-B y HLA-C y otros genes que codifican moléculas de histocompatibilidad
de Clase II: HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR,.
El repertorio de moléculas de histocompatibilidad restringe la capacidad de
presentación antigénica
Repertorio de moléculas de histocompatibilidad expresadas en una célula,
condiciona el conjunto de antígenos que puede presentar al restringirlo a
aquellos que son capaces de asociarse a alguna de las moléculas
histocompatibilidad expresadas por la célula. Por tanto poseer un conjunto
variado de moléculas de histocompatibilidad es una garantía de que si una célula
es infectada por un patógeno podrá delatar su presencia al sistema inmune. La
evolución ha favorecido una serie de procesos que garantizan que el conjunto de
moléculas sea diverso en cada individuo al seleccionar individuos y poblaciones
de seres vivos con conjuntos variados de moléculas de histocompatibilidad. La
viabilidad de las poblaciones animales frente a la aparición de nuevos patógenos
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
58
depende de su diversidad en moléculas de histocompatibilidad y por esta razón
en todas las especies de mamíferos estudiadas el sistema genético que codifica
las moléculas de histocompatibilidad es el más polimórfico (con mayor numero
de variantes alélicas) de sus correspondientes genomas. Sin embargo, este
elevado grado de polimorfismo de las moléculas de histocompatibilidad que es
una ventaja en el contexto de la defensa inmune frente a patógenos es un
inconveniente para la realización de trasplantes de órganos entre distintos
individuos.
Mecanismos genéticos que contribuyen a la generación de un repertorio diverso
de moléculas de histocompatibilidad
Hay varios Mecanismos genéticos que contribuyen a la generación de un
repertorio diverso de moléculas de histocompatibilidad. El primero es el
elevadísimo grado de polimorfismo que presentan los genes que codifican las
moléculas de histocompatibilidad. Existen múltiples alternativas alélicas en
algunos casos superan ampliamente la centena para cada gen de molécula de
histocompatibilidad.
Tabla Nº 05 Polimorfismo serotípico y alélico de los genes de las de moléculas
de histocompatibilidad.
Clase I Clase II Genes HLA A HLA B HLAC HLA DR HLA DQ HLA DP
Cadenas
Serotipos 21
34 8 1 16 1 5 1 6
Alelos 95
151 207 2 239 20 35 12 80
Este elevado polimorfismo es una adaptación para ampliar el repertorio de
péptidos que pueden ser presentados por las moléculas de histocompatibilidad.
Esto está demostrado porque el polimorfismo de estas moléculas se concentra
especialmente en las bases que codifican aminoácidos situados en el surco de
unión al péptido que son los que determinaran que distintos péptidos antigénicos
puedan unirse a distintas variantes alélicas de las moléculas de
histocompatibilidad.
Una consecuencia de este elevado polimorfismo es que prácticamente todos los
individuos son heterocigotos para cada uno de estos genes. Dado que estos genes
se expresan en cada célula en régimen de codominancia es decir no se produce
exclusión alélicas cada célula expresa simultáneamente moléculas codificadas
por dos los dos alelos del mismo loci. Al ser estos distintos a causa de la
heterocigosis el número de moléculas distintas expresadas por cada célula se
dobla. Otro mecanismo genético que contribuye a ampliar el conjunto de
moléculas de histocompatibilidad expresada por cada célula es la poligenia.
Nuestro MHC contiene tres locus génicos para moléculas de
histocompatibilidad para clase I y otros tres para las moléculas de clase II. La
variedad de las moléculas de histocompatibilidad todavía se amplía mas por la
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
59
formación de moléculas heterodiméricas mixtas que combinan cadenas alfa y
beta codificadas por distintos haplotipos. Incluso los genes de clase II DP y DR
tienen respectivamente 2 y 3 regiones que codifican para su cadena beta
ampliando todavía más el conjunto de distintas moléculas que una célula puede
expresar.
Estos mecanismos posibilitan que Un individuo heterocigoto exprese hasta seis
moléculas distintas de clase I por célula y hasta 24 heterodímeros de clase II
distintos entre sí por célula. La duplicación de genes para cadenas beta en
algunos haplotipos humanos todavía puede aumentar este número.
Tabla Nº 06 Polimorfismo serotípico y alélico de los genes de las de moléculas
de histocompatibilidad.
COMPLEJO HLA
CLASE MHC
MHC - II
MHC - III
MHC I
REGION
DP
DQ
DR
C4, C2 , BF, etc
B
C
A
PRODUCTOS
GENICOS
DP ( *2)
DQ (*B)
DR( *B)
Proteína del
complemento TNF
* TNFA
HLA-B
HLA-C
HLA-A
UBICACION
hacia centrómero
Brazo corto
cromosoma 6
hacia telomeros
Fig. 63 Complejo de antígenos de leucocitos humanos (HLA)
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
60
5.15.-Números de tipos de moléculas histocompatibilidad expresadas por células:
Clase I
Un heterocigoto puede ser expresado hasta en 6 moléculas distintas de clase I
por célula.
Clase II
Un heterocigoto puede expresar hasta 24 heterodímeros de clase II distintos
entre sí por célula.
Duplicación de genes (loci adicionales) para cadenas B en algunos haplotipos
puede aumentar el número.
Tabla Nº 07 MHC y autoinmunidad
patologías Factor genético de riesgo
Enfermedades auto inmunes órganos
específicos
Haplotipo B8 DR3
Tiroiditis de hasenoto DR5
Artritis reumatoide HLA – DR – 4 ( haplotipos DW4 y DW
10)
Diabetes insalina dependiente tipo I DR3 y DR4
Enfermedad celiaca El 92% de los individuos con
enfermedades cardiacas expresan DQ2
Esporulacion anquilosante, artritis
reactiva
HLA B27 90% son HLAB27+
5.16.- Moléculas de histocompatibilidad y autoinmunidad
Varias patologías autoinmunes se asocian a alelos concretos de moléculas de
histocompatibilidad. Los individuos portadores de estos alelos presentan riesgos
muy aumentados de padecer enfermedades autoinmunes específicas. Un ejemplo
muy claro de asociación entre patología autoinmune y moléculas de
histocompatibilidad de clase I son las espondiloartropatias asociadas al HLAB27
que es un alelo del gen B de las moléculas de histocompatibilidad de clase I. La
diabetes autoinmune se asocia con los alelos de clase II DR3/DR4. En el caso de
la esclerosis múltiple la asociación no es tan estrecha. Los individuos
DRB1*1501 tienen un riesgo de padecer esclerosis múltiple cuatro veces mayor
que los individuos que no lo portan. Otros alelos de moléculas de clase II como
DRB5*0101 y DQB1*06 también se asocian a un riesgo incrementado de
padecer esclerosis múltiple. En cualquier caso los riesgos relativos no son muy
elevados indicando la necesidad de que se produzca la concurrencia de otros
factores ambientales como infecciones por herpes virus o virus de Ebstein Barr
para iniciar las respuestas inmunes e inflamatorias en el tejido nervioso que
desencadenan la esclerosis múltiple.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
61
5.17.-¿PORQUE ES IMPORTANTE LA EXPRESIÓN DEL REPERTORIO DEL
MCH A UNA CELULA, CON INDIVIDUOS O UNA POBLACIÓN ANIMAL?
Porque condiciona el conjunto de antígenos que pueden presentar. La viabilidad
de las poblaciones animales frente a nuevos patógenos depende de su diversidad
en moléculas de histocompatibilidad la evolución ha favorecido: que el conjunto
de moléculas sea diversos en cada individuo.
Especie polimorfitas para estas moléculas. Lo que es una ventaja en la defensa a
patógenos es un inconveniente para la realización de transplantes entre distintos
individuos.
5.18.- Mecanismos de generación del repertorio del MHC
1.- poligemia tres genes para clase I tres pura clase II.
2.- Codominancia no se produce exclusión, alélica una célula expresa
simultáneamente moléculas codificadas por dos alelos del mismo loci.
3.- Polimorfismo o múltiples alternativas alélicas para cada gen.
4.- Haplotipo cada individuo herede un juego de MHC del padre y otro juego de
la madre.
5.- Duplicaciones génicas, los genes de clase I DP y DR tienen respectivamente
2 y 3 regiones que codifican a la cadena B.
6.- Moléculas heterodiméricas mixtas se pueden formar por combinación de
cadenas de haplotipo paterno y materno.
Fig. 64 Funciones del HLA-DM y de las cadenas invariables asociadas a moléculas
de clase II del MHC. Las moléculas de clase II unidas a una cadena invariable o CLIP,
son transportadas al interior de vesículas donde el CLIP es eliminado por la acción de
moléculas DM. A continuación, los péptidos antigénicos generados en las vesículas
pueden unirse a las moléculas de clase II. Otra proteína de tipo clase II, denominada
HLA-DO, podría regular la eliminación del CLIP catalizada por la molécula DM. CIIV,
vesícula de clase II; CLIP, péptido de cadena invariable asociado a clase II; MIIC,
compartimento de clase II del MHC.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
62
CAPITULO VI
APLICACIONES CLINICAS
De los conocimientos básicos adquiridos en este tema se pueden derivar algunos
corolarios de tipo práctico muy interesantes para el desarrollo de vacunas:
si queremos vacunas que originen una respuesta celular restringida por MHC-I,
lo ideal será usar vacunas atenuadas (microorganismos vivos, atemperados en su
capacidad patogénica), capaces de multiplicarse limitadamente en el citoplasma;
con ello logramos que se puedan procesar adecuadamente proteínas antigénicas
que se espera que confieran protección contra el patógeno intracelular.
Si queremos desencadenar una respuesta humoral sería bueno intentar usar
epítopos del patógeno reconocibles eficazmente por las células B, que
comenzarían la ruta endocítica tras captar antígeno por endocitosis mediada por
receptor (sus mIg).
Otra derivación (en este caso inmunopatológica) de lo aprendido en este tema es que
parece que ciertas formas de diabetes autoinmunes dependen de defectos en los
transportadores de clase I (proteínas TAP) que impiden que durante la maduración
tímica se les enseñe a los timocitos ciertos péptidos de proteínas propias. La secuela de
esto es que no se eliminan los correspondientes clones de linfocitos T autorreactivos, los
cuales podrán atacar a moléculas propias durante la vida adulta.
6.1.- Vacunación
La inmunoterapia antimicrobiana, que incluye la vacunación, implica activar el
sistema inmunológico para responder a un agente infeccioso
Fig. 65 La vacunación consiste en la
aplicación de antígenos iguales o similares
a los de los agentes infecciosos,
desprovistos de las características que les
confieren capacidad patógena, pero que
conservan la facultad de estimular los
mecanismos, inmunológicos. El producto
antigénico que muestra esos caracteres se
denomina vacuna.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
63
6.2.- Inmunoterapia con células dendríticas
Ésta utiliza las células dendríticas para activar una respuesta citotóxica hacia un
antígeno. Las células dendríticas, una célula presentadora de antígeno, son creadas
por el paciente. Estas células son entonces impulsadas con un antígeno o
transfeccionadas con un vector viral. Las células dendríticas activadas son
entonces puestas de nuevo en el paciente; estas células entonces presentan los
antígenos a los linfocitos efectores (células T CD4+, células T CD8+, en células
dendríticas especializadas y también en células B). Esto inicia una respuesta
citotóxica que ocurre contra estos antígenos y cualquier cosa que pueda presentar
estos antígenos. Un uso de esta terapia es en la inmunoterapia del cáncer. Los
antígenos tumorales son presentados a las células dendríticas que causan que el
sistema inmunológico tenga como objetivo estos antígenos, que a menudo están
expresados en células cancerosas.
Fig. 66 Inmunoterapia con células dendríticas
6.3.- Inmunoterapia adoptiva basada en células T
Esta terapia usa las respuestas citotóxicas basadas en células T para atacar al
cáncer. En resumen, las células T que tienen una reactividad natural o manipulada
genéticamente al cáncer de los pacientes son expandidas in vitro usando una
variedad de maneras y entonces transferidas adoptivamente en un paciente con
cáncer. Las células T con una reactividad que ocurre de manera natural hacia el
cáncer de los pacientes pueden encontrarse infiltradas en los propios tumores del
paciente. El tumor es creado, y estos linfocitos infiltrantes de tumor (TIL) son
expandidos in vitro usando altas concentraciones de interleucina-2 (IL-2), anti-
CD3 y alimentadores alorreactivos. Estas células T son entonces transferidas de
nuevo al paciente junto con administración exógena de IL-2. Hasta este momento,
ha sido observada una tasa de respuesta objetiva del 51%; en algunos pacientes,
los tumores se encogen a tamaños no detectables. En el caso de las células T
manipuladas, los receptores de células T (TCR) que han sido identificados por
tener reactividad contra los antígenos asociados a los tumores son clonados en un
virus incompetente para la replicación que es capaz de la integración genómica.
Los linfocitos propios de un pacientes son expuestos a estos virus y entonces
expandidos no específicamente o estimulados usando los TCR manipulados. Las
células son entonces transferidas de nuevo en el paciente. Esta terapia ha sido
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
64
demostrada con éxito en respuestas clínicas objetivas en pacientes con cáncer
refractario en fase IV. La rama de cirugía del National Cancer Institute (Bethesda,
Maryland) está investigando activamente esta forma de tratamiento del cáncer
para pacientes que padecen melanomas agresivos.
Fig. 67 Inmunoterapia adoptiva basada en células T
6.4.- HISTOCOMPATIBILIDAD Y TRANSPLANTES
Las células presentadoras de antígeno
(APC) se requieren para conducir el
antígeno a las células T. Las células
presentadoras de antígenos profesionales,
incluyendo a las células dendríticas,
macrófagos y células B, se necesitan para
el estímulo de las células T CD4+. La
célula dendrítica es la célula presentadora
de antígeno más eficiente durante la
respuesta inmune primaria al antígeno. Las
células que presentan antígenos a las
células T CD8+, no son células
presentadoras de antígeno profesionales,
sino se llaman frecuentemente células
blanco porque una vez identificadas, se
convierten en el blanco para ser
destruidas.(por CTL CD8+). Las moléculas
presentadoras de antígeno, son proteínas
de la superficie celular que se unen y
presentan péptidos, o fragmentos
antigénicos, a los linfocitos T.
Generalmente las moléculas presentadoras de antígenos son proteínas codificadas
por el loci MHC (complejo mayor o principal de histocompatibilidad), son dos
clases principales de moléculas clase I y clase II. En los humanos los productos de
MHC se denominan HLA, en reconocimiento al hecho de que las proteínas son
antígenos leucocitarios humanos. Ambas, las moléculas clase I y clase II son
Fig. 68 Histocompatibilidad y
transplantes de órganos.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
65
polimórficas y se expresan en forma codominante. Sin embargo, la distribución de
estas proteínas difiere. Mientras el MHC clase I se expresa constitutivamente en
todas las células nucleadas, las moléculas MHC clase II se expresan
constitutivamente sólo en células presentadoras de antígenos. Las células T CD8+
sólo pueden reconocer péptidos antigénicos, cuando son presentados por
moléculas clase I, así las células T CD8+ se dice que tienen restricción MHC I.
Asimismo, las células T CD4+ sólo pueden reconocer péptidos antigénicos
cuando se presentan por moléculas MHC clase II, y así se dice que tienen
restricción MHC II. Los genes más estudiados del complejo MHC son: HLA-A,
HLA-B, HLA-C, HLADPA1, HLA-DPB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1,
HLA_DRA y HLA_DRB1. En seres humanos, el MHC está dividido en 3
regiones I, II, III. Los genes A; B; C, pertenecen al MHC clase I y los 6 genes D,
pertenecen a la clase II. Además de ser pibote en el sistema inmune, el MHC, ha
atraído la atención de biólogos de la evolución debido a, los elevados niveles de
diversidad alélica encontrados en muchos de sus genes.
La clase I Las moléculas MHC clase I se encuentran en las células nucleadas del
cuerpo. Son heterodímeros que tienen una sola cadena polipeptídica
transmembranal la cadena alfa y una beta 2 microglobulina (no codificada en el
MHC). La cadena alfa tiene 2 dominios polimórficos alfa 1 y 2 que presentan
péptidos derivados de proteínas citosólicas, al sistema inmune. Los péptidos son
cortos, consisten de 8-10 residuos de aminoácidos. La clase I llevan proteínas del
citosol y son el camino primario para células infectadas por virus, al enviar una
señal a las células T. Sólo interactúan con linfocitos T CD8 o CTLs.
Fig. 69 Histocompatibilidad para transplante a nivel celular
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
66
Las clase II, se encuentran sólo en células especializadas que incluyen los
macrófagos, las células dendríticas, las células B y T activadas, células a las que
colectivamente se puede denominar como “células presentadoras de antígeno”
(APC). La clase II también son heterodímeros pero consisten de 2 péptidos
homólogos, de cadenas alfa y beta, codificadas en el MHC. Los péptidos
presentados por las clase II se derivan de proteínas extracelulares (no citosólicas
como en las clase I). Las proteínas extracelulares se endocitan y digieren en los
lisosomas y se unen a las clase II, antes de la migración a la membrana
plasmática. Estos péptidos son más largos, generalmente de 15 1 24 aminoácidos.
Su labor consiste en la presentación de patógenos extracelulares, las moléculas
clase II interactúan exclusivamente con T CD4+, las que disparan una respuesta
inmune apropiada con inflamación por el reclutamiento de fagocitos y puede
llevar a una respuesta de anticuerpos intensa, debido a la activación de células B.
Una de las características más importantes del MHC, particularmente en seres
humanos, es la diversidad alélica, especialmente en los 9 genes clásicos. Los loci
más consistentemente diversos son. HLA-A, HLA-B y HLA-DRB1 y tienen
aproximadamente 250, 500 y 300 alelos conocidos, respectivamente, esta
diversidad es excepcional en el genoma humano. Esta diversidad alélica ha creado
campo fértil para los inmunobiólogos evolucionistas, para explicar las fuerzas en
la evolución que han creado y mantienen esta diversidad.
6.5.- TRANSPLANTES
El trasplante es el proceso de tomar células, tejidos u órganos, denominados
“injertos”, de un individuo y colocarlos en un otro distinto. Al individuo que
proporciona el tejido se lo conoce como “donante” y al que recibe “receptor o
huésped”.
En el trasplante células o tejido de un individuo (donador) se transfieren a un
segundo individuo (receptor). Los trasplantes se clasifican de acuerdo a la
disparidad genética entre el donador y el receptor (isoinjertos: ninguna diferencia
genética; aloinjertos: trasplantes dentro de una misma especie; xenoinjertos:
trasplantes a través de la barrera de especie) y por el grado de rechazo
inmunológico que provocan. Este último se divide de acuerdo al tiempo y los
mecanismos inmunológicos involucrados, en rechazo hiperagudo (minutos a
horas; mediado por anticuerpos y complemento);rechazo agudo (semanas a
meses; mediado por células T); y rechazo crónico (meses a años; debido a
mecanismos poco claros y diversos).
Fig. 70 Transplantes
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
67
La disparidad genética entre donador y receptor ayuda a predecir el desarrollo de
los trasplantes, porque los genes del complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC) codifican a las moléculas que inducen los episodios de rechazo más
vigorosos. La tipificación de tejidos pretrasplante es un intento de disminuir la
disparidad de MHC entre el donador y el receptor, utilizando reacciones de
tipificación serológicas y de cultivo mixto de linfocitos y técnicas de tipificación
molecular. Está cada vez más claro que la disparidad donador/receptor en otros
genes, codificados por los antígenos menores de histocompatibilidad, algunas
veces produce un episodio de rechazo tan profundo como las diferencias en el loci
MHC.
El rechazo es generalmente una función de la rama de las células T de la respuesta
inmune, aunque células espectadoras especialmente macrófagos se reclutan a
menudo por la liberación de mediadores (citocinas, etc.) de células T CD4+
activadas. Las células T CD4+ ayudan en la diferenciación de otro efector
citolítico, las células T CD8+, las que lisan las células del injerto directamente.
Una gran cantidad de células T pueden reconocer moléculas extrañas MHC
mayor, al número que reconoce a dicho antígeno nominal. La manera en que estas
células T”ven” al alo-MHC, ya sea directamente (sin procesar las moléculas MHC
como antígeno y la presentación de antígeno en las células procesadoras de
antígeno del donador) o indirectamente (siguiendo dicho procesamiento) dicta la
naturaleza, número y tipo de células T activadas, y a menudo la gravedad de la
reacción. En circunstancias únicas (los receptores preinmunizados o receptores de
injertos a través de la barrera de la especie, (xenotransplante) tienen importantes
respuestas de anticuerpos.
Después del trasplante, los individuos receptores reciben fármacos
inmunosupresores no-específicos por períodos de tiempo prolongados, para evitar
el rechazo. Estos tratamientos frecuentemente provocan efectos colaterales
importantes, incluyendo la toxicidad relacionada a fármacos y una susceptibilidad
aumentada a la infección y a la malignidad. Serian ideales protocolos que
indujeran tolerancia específica para el injerto, sin la necesidad de
inmunosupresión no-específica, prolongada. Alguno utiliza transfusión específica
del donador, pretrasplante, aunque los mecanismos por los cuales se logra la
tolerancia, no están claros.
El desarrollo del quimerismo (la coexistencia de células hematopoyéticas del
donador y hospedero en el mismo hospedero) pueden ser esenciales para una
tolerancia de largo plazo.
Para médula ósea, actualmente se procura el enriquecimiento con células
hematopoyéticas CD34+, de estas el 36% son CD133+ que son más primitivas y
pueden generar diversos tipos celulares como endoteliales, neuronales,
hepatoides, etc. Se identifican y seleccionan por citometría de flujo.. Se procura
depleción de células NK, T y B.
Así para el trasplante se procura: depleción agresiva de T, dosis altas de células
CD34+, régimen preparatorio intensivo y suprimir la inmunodepresión post-
trasplante. En sangre de cordón, la compatibilidad más importante en de HLA-a y
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
68
HLA-B. El ABO no es tan impo0rtante. La sobrevida por compatibilidad HLA en
sangre de cordón, al año es:
6 de 6: 58%
5 de 6: 43%
4 de 6: 27%
6.6.- Reacción GvH
Reacción GvH (injerto contra hospedero).- En este fenómeno, las células
inmunocompetentes de un donador A se inyectan a un hospedero o receptor C,
que se encuentra inmunocomprometido. El individuo inmunosuprimido es incapaz
de rechazar las células inyectadas. Las células inmunocompetentes del donador,
reconocen los antígenos ajenos del hospedero, se dividen y reaccionan contra sus
tejidos y reclutan gran número de células del hospedero a los sitios de
inflamación. Muy a menudo este proceso, conduce a la muerte del receptor.
Este hecho debe presentarse frecuentemente después de un trasplante de médula
ósea. En este caso el período temprano que sigue al trasplante se asocia
frecuentemente con una reacción de las células inmunes del donador contra el
hospedero en una reacción injerto contra hospedero (“graft versus host” ó GvH),
más que la reacción normal hospedero contra injerto. Cuando el trasplante de
médula ósea se usa en el tratamiento del cáncer (leucemia/linfoma), una reacción
anti-hospedero puede ser beneficiosa y se denomina, efecto injerto vs leucemia.
Al hacer un balance de desarrollo de todas estas reacciones, siempre existen
problemas después de un
trasplante de médula ósea.
6.7.- Tolerancia materno-fetal
Un embrión es un producto de una cruza en una población abierta. Se puede
comparar a un injerto semi-alogénico que tiene que ser tolerado durante el período
gestacional. Contactos íntimos entre el feto y los tejidos maternos aseguran la
nutrición del embrión y la adaptación de la madre a este injerto. La placenta,
compuesta de estructuras maternas y fetales, son ambas, una barrera y una zona
para intercambios intensos. Hay mecanismos de tolerancia que han evolucionado
asegurando el mantenimiento del injerto feto-placentario. A más de una falta de
adecuación fetal, el hecho de tolerar, depende de parámetros ambientales, como la
presencia de substancias tóxicas, agentes infecciosos o agresiones físicas o
psicológicas.
Los mecanismos de tolerancia actúan a distancia sobre el sistema inmune materno
o localmente a nivel de placenta. Los efectos sistémicos se deben en parte a
hormonas inmuno-activas. La progesterona es capaz de disminuir las respuestas
inmunes. Otras, como la hormona de crecimiento placentario que reemplaza
progresivamente a la hormona hipofisiaria durante la gestación, modula el sistema
inmune; la anergia puede inducirse por antígenos fetales en la circulación
materna, que pueden actuar como tolerógenos. A nivel placentario disminuye la
expresión de HLA clase en el sincitio-trofoblasto.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
69
Fig. 71 Tolerancia materno-fetal a nivel celular
La expresión de HLA-G puede bloquear a las NK. Existen mecanismos de
enmascaramiento como la aparición de ácidos siálicos..Hay mecanismos
inhibitorios. La indolamina 2,3 dioxigenasa, cataboliza al triptofano necesario
para la activación de las células linfoides. El balance de células Th1/Th2, favorece
a las Th2 y se reduce la producción de citocinas pro-inflamatorias que pueden
poner en peligro la supervivencia del feto. Estos y otros mecanismos aseguran el
bienestar fetal, durante la gestación, aunque como decía Lewis Thomas, el parto
puede ser el rechazo final.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
70
APENDICE
GLOSARIO
Activación
Proceso por el que se induce a una célula en
reposo, a que exprese una o más propiedades
fisiológicas latentes.
Adyuvante
Sustancia que intensifica inespecíficamente la
respuesta inmunitaria frente a un inmunógeno
cuando se inoculan conjuntamente.
Afinidad
Medida de la fuerza de unión entre un
determinante antigénico (epítope) y un sitio de
combinación del anticuerpo (paratope).
Antígenos
Es toda molécula capaz de inducir una respuesta
inmune, pudiendo reaccionar con los anticuerpos
formados. Suelen ser moléculas grandes.
Antígenos T-dependientes
Requieren la colaboración de LT CD4 para que
se produzca la respuesta mediada por
anticuerpos.
Antígeno T-independiente
Estimulan directamente a los LB para que
produzcan anticuerpos específicos.
Célula plasmática
Célula B que ha llegado al final de su vía de
diferenciación y secreta anticuerpos.
Células de Langerhans
Células de la dermis que, tras endocitar y
procesar antígenos, migran hacia los ganglios
linfáticos locales para convertirse en células
dendríticas interdigitadas que presentan los
antígenos a los linfocitos T.
Citoquinas
Son proteínas que regulan la función de las
células que las producen u otros tipos celulares.
Son los agentes responsables de la comunicación
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
71
intercelular, inducen la activación de receptores
específicos de membrana, funciones de
proliferación y diferenciación celular,
quimiotaxis, crecimiento y modulación de la
secreción de inmunoglobulinas
CPA (Célula Presentadora de
Antígenos)
Cualquier célula capaz de presentar antígenos.
Expresan moléculas de Clase II del CMH e
incluyen macrófagos, células dendríticas y
linfocitos B.
Complejo principal de
histocompatibilidad o MHC
Un conjunto de productos génicos codificados en
una región cromosómica relacionada
inicialmente con la identidad inmune y la
compatibilidad de los trasplantes.
Región genética presente en todos los mamíferos,
cuyos productos intervienen en la presentación
antigénica a los linfocitos T (restricción CMH) y
en el reconocimiento de lo propio.
Endocitosis
es un proceso celular, por el que la célula
introduce en su interior moléculas grandes o
partículas, y lo hace englobándolas en una
invaginación de la membrana citoplasmática,
formando una vesícula que termina por
desprenderse e incorporarse al citoplasma.
Epítopo
es la parte de una macromolécula que es
reconocida por el sistema inmunológico,
específicamente por anticuerpos, células B o
células T.
Fagosoma o vesícula endocítica
Puede contener moléculas o estructuras
demasiado grandes para cruzar la membrana por
transporte activo o por difusión.
Un fagosoma es una vesícula que se forma en el
interior de la célula unida a la membrana,
formada durante el proceso de la fagocitosis,
contiene microorganismos o material
extracelular, fusionándose con otras estructuras
intracelulares como los lisosomas, conducen a la
degradación enzimática del material ingerido
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
72
Haplotipo
Se define como la constitución genética de un
cromosoma individual. Un haplotipo es una
combinación de alelos ligados a múltiples loci
que se transmiten juntos. El haplotipo se puede
referir a un solo locus o a un genoma completo
Hapteno
Moléculas que por sí solas no pueden provocar la
producción de anticuerpos, pero sí cuando se
asocian a proteínas.
Histocompatibilidad
Grado de compatibilidad inmunológica entre
tejidos de individuos distintos.
HLA
Ver MHC.
Inmunógeno
Cualquier sustancia que, introducida en un
animal, provoca una respuesta inmune.
Inmunoterapia
Tratamiento cuyo objetivo es modular el sistema
inmune.
Linfocito
Subcategoría de leucocitos, responsables de la
inmunidad específica.
Locus
Sitio del cromosoma en el que se encuentra un
determinado gen.
Macrófago
Célula fagocitaria madura de los tejidos que
deriva de los monocitos sanguíneos.
Mastocito
Célula residente en los tejidos y derivada de la
médula ósea que tiene receptores de alta afinidad
para IgE; es la célula efectora de las reacciones
de hipersensibilidad inmediata (tipo 1)
Péptidos
Son proteínas de origen natural que tienen
propiedades antibióticas, generalmente están
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
73
constituidos entre 12 y 50 aminoácidos. Estos
péptidos han sido fabricados por la naturaleza
para actuar como medio de defensa en contra de
enfermedades producidas por diversos
microorganismos.
Proteosoma
Es un complejo macromolecular compuesto por 2
complejos estructurales distintos que a su vez se
componen de múltiples subunidades protéicas.
Sirve para degradar proteínas de forma selectiva,
asociadas al complejo de señalización de
ubiquitina.
Receptor de células T (TCR)
Receptor de las células T que consta de un
dímero o , asociado al complejo molecular
CD3.
Respuesta inmune específica
Colección de varios eventos inmunológicos en
los linfocitos que reconocen la presencia de un
antígeno particular y actúan para eliminarla.
Vacunación
Inmunización artificial con antígenos para
prevenir enfermedades infecciosas.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
74
REFERENCIA BIBLIOGRAFICA
Abbas A. K.
Lichtman A. H. Pober J. S.
Inmunología celular y molecular
Cuarta edición - 2002
Editoriar: Mc Graw Hill – Interamericana
Enrique Iáñez Pareja
CURSO DE INMUNOLOGÍA
GENERAL
Departamento de Microbiología
Universidad de Granada
España
M. Martí y D. Jaraquemada
Procesamiento de antígenos
E. Reyes Martin
J. Monserrat Sanz
E. San Antonio Sanchez
A. Prieto Martin
Conexiones entre la inmunidad natural y
las respuestas inmunes adquiridas.
Volumen 08 – Numero 26
Editorial: Medicine
Universidad e cordoba
Procesamiento de antígenos
David Male
Inmunología
Séptima edición - 2007
LILIANA BELMONTE
CECILIA PARODI
PATRICIA BARE
MARIELA BASTON
MARIA MARTA E. BRACCO
BEATRIZ RUIBAL-ARES
articulo especial
papel de las células dendríticas en la
infección por hiv y hcv
Dr. J. Alonso Gutiérrez Hernández
Dr. Marco A Yamazaki Nakashimada
Dr. José G Huerta López
Presentación de antígeno
Descalzi D, Folli C, Scordamaglia F y
colaboradores
Los Fibroblastos Desempeñarían un Papel
Importante en el Remodelamiento de la
Vía Aérea en Pacientes con Asma
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO
75
BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA
http://www.uco.es/grupos/inmunologiamolecular/inmunologia/tema06/etexto06.htm
http://www.medigraphic.com/espanol/e-htms/e-imss/e-im2006/e-ims06-2/em-
ims062c.htm
http://www.ugr.es/~eianez/inmuno/cap_09.htm
http://revista.inmunologia.org/Upload/Articles/3/8/388.pdf
http://www.inmunologiaenlinea.es/index.php?option=com_content&view=article&id=6
9:presentacion-ags&catid=40:histocompatibilidad&Itemid=126
http://www.inmunologiaenlinea.es/index.php?option=com_content&view=article&id=6
9%3Apresentacion-ags&catid=40%3Ahistocompatibilidad&Itemid=126&limitstart=1