Luis León, Servicio de Oncología Médica, Hospital Clínico Santiago de Compostela

Luis León, Servicio de Oncología Médica, Hospital Clínico Santiago de Compostela

Qué hacer con la progresión bioquímica asintomática o con mínimos síntomas

Qué hacer con la progresión bioquímica asintomática o con mínimos síntomas

INTRODUCCIÓN

� Progresión o fallo bioquímico tras tratamiento local

� Elevación del PSA sin síntomas ni signos de

enfermedad metastásica

� Muchos de los pacientes son jóvenes y sin patología

acompañante

� Valorar supervivencia e impacto del tratamiento en

la calidad de vida

SITUACIONES

Prostatectomía

Radioterapia

Braquiterapia

Prostatectomía radical

Braquiterapia

Crioterapia

Tratamiento hormonal

Observación

Radioterapia

1. TRAS PROSTATECTOMÍA RADICAL

EAU (EUROPEAN ASSOCIATION OF UROLOGY)

Niveles de PSA ≥ 0.2 ng/ml con un 2º nivel confirmatorio > 0.2 ng/m l

DEFINICIÓN FALLO BIOQUÍMICO

2. TRAS RADIOTERAPIA

- ASTRO: 3 elevaciones PSA sobre nadir

- Phoenix: 2 ng/ml sobre nadir de PSA

¿RECIDIVA LOCAL O A DISTANCIA?

Patrón de recidiva

Local (80% probabilidad)

� > 3 años de la cirugía

Distancia (80% probabilidad)

� <1 año de la PR� > 3 años de la cirugía

� Gleason ≤6

�PSADT ≥ 11 m

� ≤pT3a

� Márgenes +

� <1 año de la PR

� Gleason 8-10

�PSADT 4-6 m

� pT3b

� N 1

PSA DT Y RIESGO DE MUERTE

Albertsen, J Urol 2004; 171:2223

Gammagrafía ósea

� Dotan: 414 pacientes tras cirugía

DIAGNÓSTICO

� Dotan: 414 pacientes tras cirugía

� El porcentaje de GGO (+) fue:

PSA < 10 4%

PSA 10,1~20 36%

PSA 20,1~50 50%

PSA > 50 79%

J Clin Oncol. 2005 Mar 20;23(9):1962-8

TAC ABDOMINO PELVICO/

� Sensiblidad es limitada cuando los niveles de PSA son bajos

� Con niveles de PSA < 10 ng/ml no resulta útil

� Un tiempo de duplicacion de PSA < 6 meses y un PSA > 10 ng/ml, se

DIAGNÓSTICO

� Un tiempo de duplicacion de PSA < 6 meses y un PSA > 10 ng/ml, se asocian con mayor probabilidad de GGO y TAC (+)

RESONANCIA MAGNETICA (bobina endorectal)

� Útil para identificar enfermedad residual local

� Valor para planificar radioterapia/escalada de dosis

Urol Oncol 1997;3(4):108-112; J Urol. 2004 Jun;171(6 Pt 1):2260-4

1cm right TSMid-gland lesion

• T2W = neg (1/5)• DWI = neg (1/5)• DCE = pos (5/5)• MRSI = pos (5/5)

Cancer score

RMN: elevación de PSA RMN: elevación de PSA

Cancer score= 12/20

Repeat biopsy Gl 3+3 from Rt

transitional zone

11HH--MRSI = positive (5/5)MRSI = positive (5/5)

definitely benign (1) ↔ probably benign ↔ indeterminate ↔ probably malignant ↔ definitely malignant (5)definitely benign (1) ↔ probably benign ↔ indeterminate ↔ probably malignant ↔ definitely malignant (5)

PET

� FDG-PET: útil en enfermedad a distancia, no en local

� 11C-Colina-PET: Aun no está establecido cual puede ser el umbral dePSA que determine una alta probabilidad de positividad

DIAGNÓSTICO

ProstaScint

� Datos contradictorios

� No recomendado rutinariamente

� Algunos autores lo utilizan para descartar enfermedad extraprostática

� Mejor Prostacint/CT

� Se puede valorar en caso de sospechar recurrencia local y se va arealizar tratamiento de rescate

� Si RTPIA previa realizarlo al menos 18 meses tras tratamiento, porque

DIAGNÓSTICO: BIOPSIA

� Si RTPIA previa realizarlo al menos 18 meses tras tratamiento, porquepuede existir regresión histológica tardía

� En alguna serie la biopsia solo fue rentable si se realizaba en casoscon tacto rectal sospechoso de masa en lecho prostático

� No existe en la actualidad consenso sobre el uso de técnicas deimagen previas al tratamiento de rescate

� GGO:

DIAGNÓSTICO: RECOMENDACIONES

� PSA basal elevado: >10ng/ml (> 5 ng/ml si tratamiento hormonal)

� Elevada velocidad de PSA (>0.5ng/ml/mes)

� Sintomas óseos

� RMN. A considerar en caso de elevado riesgo de recurrencia locoregional; reseccion R1, pT3a, pT3b

FALLO BIOQUÍMICO TRAS PROSTATECTOMÍA RADICAL

Entre el 16- 30% y un 25-53% de los pacientes presen tan fallo bioquímico a los 5 y 10 años tras prostatectomía r adical

PROSTATECTOMÍA RADICAL

VARIABLESPre OPERATORIAS

SUPERVIVENCIA LIBRE DE RECAIDA BIOQUIMICA A 5 AÑOS (bRFS)

“p”

Bajo riesgo(PSA ≤ 10 ng/ml, bGS ≤6 81% p< 0.001

Alto riesgo (PSA >10 ng/ml, bGS ≥ 7 40%

Kupelian: 423 pacientes sometidos a PR estadíos T1- 2

FACTORES PERIOPERATORIOS Y FALLO BIOQUÍMICO TRAS PROSTATECTOMÍA RADICAL

En el analisis multivariante identifica 3 factores indepen dientes predictivos defallo bioquímico : niveles PSA (p = 0.005), Gleason score (GS ) (p = 0.002), ybordes quirurgicos positivos (p < or = 0.001 ).

VARIABLESPost OPERATORIAS

SUPERVIVENCIA LIBRE DE RECAIDA BIOQUIMICA A 5 AÑOS (bRFS)

“p”

GS < or = 6 80%, p < 0.002

GS > or = 7 42%

Márgenes negativos 96% p <0.012

Margenes positivos 87%

Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997 Mar 15;37(5):1043-52

D’Amico. 1095 pacientes sometidos a PR

FACTORES PERIOPERATORIOS Y FALLO BIOQUÍMICO TRAS PROSTATECTOMÍA RADICAL

Los pacientes con una velocidad de PSA >2.0 ng/ml durante el a ño anterior aldiagnóstico, estadio clínico > T2, Gleason 8-10, PSA inicia l >10 ng/ml se asociabana recidiva y muerte por cáncer de próstata u otra causa

D`Amico, N Engl J Med 351;2 july 8, 2004

SWINDLE : 1389 pacientes sometidos a P Radical .

Márgenes quirúrgicos positivos como

factor de riesgo de progresión

FACTORES POSTOPERATORIOS Y FALLO BIOQUÍMICO TRAS PROSTATECTOMÍA RADICAL

JCO. Vol. 174, 903–907, September 2005

GROSSFEL y col: 1383 pacientes intervenidos. Mayor probabilidad de recaída bioquímica si márgenes positivos independientemente de su nº y localización

J Urol Volume 163, Issue 4, Pages 1171-1177 (April 2000)

FACTORES POSTOPERATORIOS Y FALLO BIOQUÍMICO TRAS PROSTATECTOMÍA RADICAL

Eisenberger, Proc ASCO 2003; 22:380a (abstract 1527)

�Karakiewicz: 5831 pacientes: PSA pretratamiento, pGleason,márgenes, presencia de pT3a, pT3b, estado de ganglios pélvicos , seexaminaron como predictores de progresión bioquimica.

FACTORES PERIOPERATORIOS Y FALLO BIOQUÍMICO TRAS PROSTATECTOMÍA RADICAL

� En análisis de regresión de Cox los márgenes quirúrgicos positivos seasociaron con una HR de progresión de 3,7 (p = 0.001)

� Se detectó una interacción estadisticamente significativa entre elmárgenes quirúrgicos y Gleason 7-10 (p=0.008) y ganglios afectos (p<0.001)

Urology 2005 ; 66:1245-50

� El manejo óptimo es incierto

� Imposibilidad de diferenciar enfermedad recurrente confinada al lechoprostático de enfermedad oculta micrometastásica

TRATAMIENTO TRAS PROSTATECTOMÍA

� La progresión clÍnica puede tardar años en manifestarse: beneficiodel tratamiento local (mortalidad específica) es cuestionable

� Sin tratamiento de rescate, el tiempo medio desde la recidiva de PSAhasta la aparición de metástasis es 3 a 8 años

Pound: JAMA 281:1591-1597, 1999, Lee: JCO 23(32), 8192 15: 203, 2005

EFECTIVIDAD RADIOTERAPIA DE RESCATE

� No existen estudios fase III publicados que demuestren el beneficio de añadir HMT a la RT de rescate.

� Estudios retrospectivos publicados que combinan RT rescate + HMT:

RT RESCATE + HORMONOTERAPIA

rescate + HMT:

� Choo: 75 pacientes� Katz 115 pacientes � Tiguert 81 pacientes� King 122 pacientes� Taylor: 71 pacientes

� > supervivencia libre de recaída

¿QUIÉN SE BENEFICIA DE RADIOTERAPIA?

Stephenson, J Clin Oncol 2007, Vol 25 (15)

• multicéntrico 1540 pacientes

• progresión a 6 años : 32%

• creación nomograma

RADIOTERAPIA DE RESCATE

• SLPBq 48% PSA < 0.5

• SLPBq 40% PSA 0.5-1

• SLPBq 28% PSA 1-1-5

• SLPBq 18% PSA > 1.5

501 pacientes con RT rescate tras PR y fallo bioq uimico, seguimiento 4 años 501 pacientes con RT rescate tras PR y fallo bioq uimico, seguimiento 4 años

GLEASON ALTO (8GLEASON ALTO (8--10)10)

NIVELES ELEVADOS DE PSA pre RT (PSA >2 ng/ml)NIVELES ELEVADOS DE PSA pre RT (PSA >2 ng/ml)

FACTORES PRONÓSTICOS TRAS RADIOTERAPIA DE RESCATE

MÁRGENES QUIRÚRGICOS NEGATIVOSMÁRGENES QUIRÚRGICOS NEGATIVOS

PSA doubling time rápido ≤ 10 mesesPSA doubling time rápido ≤ 10 meses

INVASIÓN DE VESÍCULAS SEMINALESINVASIÓN DE VESÍCULAS SEMINALES

Stephenson et al. JAMA, March 17, 2004—Vol 291, No. 11

FALLO BIOQUÍMICO TRAS RADIOTERAPIA

TRATAMIENTO TRAS FALLO A RADIOTERAPIA EXTERNA

Prostatectomía

BraquiterapiaBraquiterapia

Crioterapia

Tratamiento hormonal

Observación

Radioterapia externa

TRATAMIENTO TRAS FALLO A RADIOTERAPIA EXTERNA

�Estudio retrospectivo comparando Prostatectomía (42) vs Crioterapia (56)

�Más fallo bioquímico en crioterapia que en cirugía ( bRFS a 5 años

66 vs 42%)

�Con un seguimiento de 8 años no diferencias en supervivencia

causa-específica (96 vs 98 %)

Pisters J Urol 2009;182:517

causa-específica (96 vs 98 %)

�La Prostatectomía radical parece más eficaz, pero la crioterapia

puede ser útil en pacientes ancianos y con mucha comorbilidad

�La crioterapia puede desturir el tejido más allá de la próstata, y puede ser

preferible a prostatectomía en enfermedad T3

TRATAMIENTO TRAS FALLO A RADIOTERAPIA EXTERNA

� Recurrencia local (biopsiada) en 49 pacientes tratados con RT:

braquiterapia de rescate (baja tasa)

� Seguimiento 64 meses bRFS a 3 y 5 años del 48 y 34 %

� Si nadir de PSA < 0,5 ng/mL (47%) mejor bRFS a 5 años 56 vs 15 %

� En otra serie de 30 pacientes con braquiterapia baja tasa bRFS 50% a 5 y � En otra serie de 30 pacientes con braquiterapia baja tasa bRFS 50% a 5 y

10 años, tratados con PSA < 10 ng/mL. Dos pacientes requirieron

colostomía por úlceras rectales

� En 21 varones con braquiterapia de alta tasa tras fallo a RT externa

(seguimiento 19 meses), 13 obtuvieron PSA nadir ≤0.1 ng/mL. Se

observaron 2 fallos bioquímicos por metástasis a distancia

Grado, Urology 1999; 53:2. Beyer, Oncology 2004; 18:151. Lee Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 67:1106

PROSTATECTOMIA DE RESCATE: TOXICIDAD

TRATAMIENTO SISTÉMICO DE RESCATE TRAS FALLO BIOQUÍMICO

� Estudios retrospectivos señalan que la HT precoz en recidiva bioquímica es mejor que la retardada hasta evidencia clínico-radiológica: � Departament of Defense Center for Prostate Disease (CPDR): analiza 5382 pacientes sometidos a PR de los que 1352 sufren recidiva bioquímica. Todos reciben supresión androgénica, pero un 25% de

HORMONOTERAPIA DE RESCATE

bioquímica. Todos reciben supresión androgénica, pero un 25% de forma inmediata. El análisis global no muestra diferencias, pero los Gleason > 7 y tiempos de doblaje de PSA < 12 meses, se benefician de HT precoz

� Base de datos CAPSURE: 481 pacientes en recaída bioquímica de una población de 2671 pacientes sometidos a PR. 126 fueron tratados con análogos, el 50% de forma precoz y el resto retardada a la evidencia clínico-radiológica. Existe beneficio en la SG a 4 años (86 vs 73%) para la HT precoz

Moul JW, et al. J Urol 2004;171:1141- 1147

HORMONOTERAPIA DE RESCATE

� No hay datos concluyentes sobre si es más eficaz el agonista LH-RH o

el bloqueo completo

� El panel de expertos de ASCO concluye que no hay suficientes datos � El panel de expertos de ASCO concluye que no hay suficientes datos

para recomendar el bloqueo intermitente fuera de un ensayo clínico

� Tampoco las guías ASCO recomiendan el uso de un antiandrógeno en

monoterapia, aunque se puede discutir esta alternativa con el paciente

QUIMIOTERAPIA DE RESCATE

� No hay datos concluyentes sobre la utilidad de quimioterapia en el

tratamiento del fallo bioquímico

� En estudios fase II con pocos pacientes se ha estudiado la eficacia de

docetaxel + estramustina, con toxicidad aceptable y respuesta por PSA

entre 50-89%

� Es necesario realizar ensayos fase III que exploren la efectividad de la

quimioterapia en fallo bioquímico tras fallo local

Hainsworth, Clin Genitourin Cancer 2006 Mar;4(4):287; Taplin J Clin Oncol 2006 Dec 1;24:5408

DUTASTERIDE TRAS FALLO BIOQUÍMICO

Schoroder, BJU Int 2009; 103:590-596

CONCLUSIONES

� El objetivo de la evaluación pretratamiento en fall o bioquímico es

identificar pacientes con una posible recidiva loca l, con mejor

pronóstico tras tratamiento de rescate

� Factores clínicos, patológicos tras prostatectomía y la cinética de

PSA pueden ayudar a identificar a los hombres con m ayor riesgo de

metástasis

� Factores favorables pretratamiento (1 año previo): PSA ≤ 10 ng/mL,

T1c o 2a, Gleason ≤ 7 y PSAv < 2 ng/mL/año

� Factores favorables tras prostatectomía: Gleason ≤ 7, márgenes

positivos, ganglios negativos, no afectación vesícu las seminales

CONCLUSIONES

� Faltan datos sobre la utilidad de las técnicas de i magen en el

diagnóstico de recidiva tras tratamiento local

� La RT de rescate tras cirugía es el tratamiento más contrastado,

efectivo tras prostatectomía

� Tras fallo a RT externa se puede utilizar prostatec tomía de rescate

en casos seleccionados, crioterapia o braquiterapia

� En pacientes con sospecha de metástasis a distancia se puede

emplear tratamiento hormonal, que puede ser inmedia to o diferido

� El papel de la quimioterapia en esta situación es m arginal

Agradecimientos a la Dra Carballo, Servicio de Radioterapia