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Radioterapia en el Tratamiento
de MTS OSEAS
Dr. Pablo Menendez
Departamento Terapia Radiante
Instituto de Oncologia “Angel H. Roffo”
Universidad de Buenos Aires
Buenos Aires - Marzo 2012
MTS Oseas - Generalidades
• > 100.000 nuevos casos/año USA
•+50% ptes a lo largo de su evolución
•Tumores primarios: •Mama y Prostata: 70%,
•Otras: Pulmon, Tiroides , Melanoma
•Ca Mama, Prost , pulmon : 85% incid. en necrop.
•Espectativa de vida creciente: aprox 22 meses.
•Sv Media variable según:
•Pronostico de Tumor Primario
•Coexistencia de MTS viscerales
•Ej: Pulmon 6 m / Mama 2 años / Prostata 4 años
Hueso Normal
• Remodelacion constante
• Ciclo de 120 dias de duracion (3-6 m)
1º fase ( 20 dias ) reabsorcion
2º fase ( 100 dias) deposito
• La estructura del hueso resiste por la Cortical que es mas densa (3% de reemplazo en 1 año)
• Hueso Trabecular : remodelacion mas veloz ( 25% en 1 año )
Regulacion de Resorcion Osea
Hormonas Sistemicas : PTH, 1,25-dihydroxyvitamin D 3, tiroxina (T4) estimulan la formacion de osteoclastos induciendo la expresion del ligando activador de receptores del factor nuclear k B (RANKL) en celulas estromales medulares y osteoblastos . Ademas, osteoblastos producen interleukin-6, interleukin-1, prostaglandins , colony-stimulating factors (CSFs), que inducen formacion de osteoclastos.
Tanto factores sistemicos como locales inducen la formacion y actividad de los osteoclastos (Panel A).
Celulas accesorias (como T cells ) pueden producir cytokinas (IL-4, IL-18, IFg) que inhiben la formacion de osteoclastos . TGFb = transforming growth factor b .
RANKL es un potente inductor de la formacion de osteoclastos. Los factores Osteotropicos 1,25- dihydroxyvitamin D 3 , parathormona (PTH), prostaglandina E-2, e IL-1, inducen la formacion de osteoclastos x up regulation en expresion de RANKL en la superficie de celulas estromales medulares y osteoblastos inmaduros. RANKL luego se une a su receptor, RANK, en la superficie de precursores osteoclasticos y señaliza a traves de las vias del factor nuclear k B (NFk B) y Jun N-terminal kinasa (JNK) para inducir la formacion de osteoclastos y promover la supervivencia osteoclastica. Adicionalmente a RANK, a decoy receptor, osteoprotegerin, inhibe la union de RANKL a RANK. RANKL tambien puede producires en una forma soluble por celulas T y estados inflamatorios. La relacion entre RANKL y osteoprotegerin determina el nivel de osteoclastogenesis.
Ligando Activador del Receptor de Factor Nuclear k B (RANKL) y Formacion de Osteoclastos
Tanto factores sistemicos como locales pueden estimular la proliferacion y diferenciacion de los osteoblastos (Panel B). Incluyendo PTH, PG y citokinas tanto como factores de crecimiento como el derivado de plaquetas (PDGF) producido por linfocitos. En adicion, la matriz osea es una importante fuente de factores de crecimiento , los cuales pueden estimular la proliferacion y diferenciacion de osteoblastos. Estos incluyen : Proteina Morfogenetica Osea (BMPs), TGFb , insulin-like growth factors (IGFs), Factores de crecimiento fibroblasticos (FGFs). Corticosteroides pueden inducir apoptosis de osteoblastos bloqueando la formacion osea.
Formacion Osea (Panel B)
Tumor Primario Neovascularizacion Invasion Embolizacion
Agregados Multicelulares
( Linfocitos, Plaquetas )
Siembra
en
Lecho capilar Distal
Oseo
Adherencia
Extravasacion
Respuesta
A
Microambiente
Proliferacion
Celular
Tumoral
Sinusoides - ausencia M Basal
- Gaps entre Cel Endot
-Productos de Resorcion Osea
-Factores Crecimiento ( TGF, IGF 1)
MTS Oseas - Mecanismo
Gregory R. Mundy Nature Reviews Cancer 2, 584-593 (August 2002)
La resorcion osea libera :
transforming growth factor b (TGF-b),
insulin-like growth factors (IGFs),
fibroblast growth factors (FGFs),
platelet-derived growth factor (PDGF),
bone morphogenetic proteins (BMPs),
las cuales aumentan la produccion de
Peptido relacionado a la Parathormona
por las celulas tumorales asi como factores de crecimiento estimulan la proliferacion tumoral.
Este circulo vicioso potencia la destruccion osea y el crecimiento tumoral
El Circulo vicioso de las MTS Osteoliticas Cel Tumorales ( > ca mama):
peptido relacionado a la Parathormona como estimulador primario de osteoclastogenesis.
Ademas otros factores que aumenta la formacion de osteoclastos, incluyendo :
IL-6,
PG E2,
Tumor Necrosis Factor, y
F estimulantes de colonias de Macrofagos (M-CSF).
Estos factores aumentan la expresion del ligando de receptor activador del -kB (RANKL),quien directamente actua sobre precursores de osteoclastos para inducir formacion de los mismos y resorcion osea..
Clasificacion:
Según anormalidad predominante en el
proceso de remodelacion:
• OSTEOBLASTICAS: Prostata – Tiroides
• OSTEOLITICAS: Mama – Pulmon ( pura: solo MIELOMA
• MIXTAS
Evaluacion
• Interrogatorio exhaustivo
• Ex Fisico:
– Digitopresion
– Examen neurologico
• Rx Simple: requiere perdida de 30-50& del contenido mineral oseo
• Centello Oseo
• TAC
• RMN
• PET
Sintomas
• Dolor ( 2/3 de los casos )
• Reduccion Movilidad
• Aumento Calcio plasmatico
• Fractura Patologica ( 10-20% en liticas)
• Deficit Neurologico……H/ compres Med.
Dolor
• Sintoma mas frecuente
• Lentamente progresivo
• Localizado o difuso
• Puede ser mayor x las noches
• Puede exacerbarse con apoyo
• Dolor irradiado (Lumbar a M. Inf )
Mecanismo de Dolor
• Aun en estudio
• Incluye:
– Inestabilidad mecanica
– Irritacion de receptores de estiramiento periosticos
– Osteolisis estimulada x tumor
– Crecimiento celular tumoral
– Induccion terminales nerviosas x tumor
– Citokinas y sustancias propias de inflamacion
Tratamiento MTS Oseas - Objetivos
• El tratamiento de las metástasis óseas es multidisciplinario, combinando con frecuencia la radioterapia, el tratamiento sistémico y la cirugía.
• Existen cuatro metas en el manejo de los pacientes con metástasis óseas:
– Alivio del dolor
– Preservación y restauración de la función
– Estabilización del hueso
– Control local del tumor.
RT
DOLOR
– Nociceptores:
– Estimulo por Citokinas
– Inv/Compresion de estructuras:
– Proliferacion Tumoral
– Micro/Macro fracturas:
– Por Osteolisis
OSTEOLISIS
– Inicial: mediada por
osteoclastos
– Tardia: mediada por cel.
Tumorales
OSTEOSINTESIS
– Formacion Reactiva
– Osif. Estroma Fibroso Tumoral
EFECTO ANTIALGICO RT
– Rapido: ?
– Tardio: mediado por muerte Cel.
*Poco eficaz en Macrofracturas
OSIFICACION POST RT
*En 65 a 85% de Lesiones Liticas ( si hay fractura, RT dificulta fase condrogenica en reparacion de Huesos Largos )
– Osteogenesis Madura
– Osif. Heterotopica intra Tumoral
RTE de MTS Oseas - Tecnicas
• Campos Localizados:
– Existe una planificacion para cada zona afectada
– Incidencias variadas segun area y OAR.
• Campos Amplios:
– Se incluyen varias zonas afectadas en un solo campo de tratamiento.
– Clasicamente AP-PA en Hemicuerpos Sup e Inf.
Campos Amplios - RT Hemicorporal
• En ptes. Con dolor oseo difuso x amplias areas comprometidas.
• Dosis unicas 5 a 8 Gy
• Hemicuerpo Superior dosis 5 Gy para evitar toxicidad pulmonar.
• Riesgo Principal: Mielotoxicidad ( alta carga de QT previa )
• RT secuencial hemicuerpo Sup e Inferior se uso en algunos protocolos fase II-III como tratamiento “sistemico”(c/s dolor oseo) pero requiere alto soporte hematologico ( transf./Factores )
– SWOG FIII • QT con RC dos ramas: HBI secuencial vs QT
• Menor Sv en rama RT
• Unico rol posible ( no standard ) Paliacion de Enf. Avanzada con multiples localizaciones oseas en area sin acceso a radionucleidos
• RTOG: en MTS tum solidos – 600cGy en Hemicuerpo Sup,
– 800 cGy en Hemicuerpo Inf.
– Mejoria de dolor parcial 73% y 20% RC antalgica.
Campos Localizados - RTE MTS Oseas
Indicaciones
• Areas Dolorosas ( no + de 4 localizaciones simultaneas )
Rta analgésica global: 80 a 90%
RC: 54%
*a los 3 meses persiste alivio en un 70%
• Areas Asintomaticas Riesgo de Fractura ( Bajo )
Rta global Reosificacion: 65 a 85%
• RT post operatoria Areas de Alto Riesgo Fractura
*Campos Localizados pueden asociarse a Terapia Sistemica: – Radioisotopos radioactivos
– Bifosfonatos
MTS Oseas - Riesgo de Fractura
SISTEMA DE SCORE DE MIRELS
SCORE
VARIABLE 1 2 3
_______________________________________________________________________
SITIO MIEMBRO SUP MIEMBRO INFER PERITROCANTERICA
DOLOR LEVE MODERADO FUNCIONAL
LESION BLASTICA MIXTA LITICA
MEDIDA* <1/3 1/3 - 2/3 >2/3
_______________________________________________________________________
*Segun RX-simple, maxima destruccion de corteza en cualquier incidencia.
Score Maximo es 12. Si la lesion suma 8 o mas, se recomienda fijacion previo a la
radioterapia.
-No todas las MTS implican fractura, ni toda fractura problema clinico.
-Varias criterios: -50% o + de diafisis
-50% o + de cortex
-2,5 cm o + en cuello femoral o intertrocanter
-Inadecuado alivio del dolor post RT adecuada
Cirugia
• 1º objetivo: impedir fractura patologica
• Femur proximal: maxima propension ( 65%
de los casos)
• Humero y Cuerpos Vertebrales
• Factores relevantes:
– grado de compromiso cortical
– Tamaño de lesion.
RT MTS Oseas - Planificacion
• Volumen Blanco
– Utilidad de RMN
– Planificacion 3D ?
• Seleccion de Haz , Incidencias y Energia
– Lesiones superficiales vs profundas
– Organos a riesgo
– Presencia de protesis metalicas
Tecnica de Planificacion RT
• Definicion Volumenes
– Rx/ TAC / RMN .
– PET ( areas inflam cronica Ej.: senos paranasales )
– GTV + Margen= CTV
– Margenes clasicos 2-3 cm • No se requiere RT de todo el hueso comprometido
– Escasa Reci marginal en PLasm Solit (60)
• Tecnica de Planificacion – Standard o 3D
– IMRT y Estereotaxia: puede en CyC o en reirradiacion para reducir dosis en OAR
Esquemas de Dosis - Ensayos Clinicos
• Heterogeneidad de Fraccionamientos y
puntos de prescripcion de dosis
• Heterogeneidad de T Primarios (Pron-PS)
• Dificultad para estratificar ptes segun
extension de enfermedad.
• Heterogeneidad de objetivos y modo de
evaluacion de los mismos
• Falta de evaluacion conjunta de analgesia u
otros tratamientos adyuvantes en el F. Up.
Trials comparando fx Unica a diferentes dosis
Autor/Pais/ano/ptes(eval) dosis %CR %CR+PR %ReRT
Jeremic et al. (20), 4 Gy 21 59 42
Yugoslavia 1998 , 327 (327) vs.
8 Gy 32 78 38
Hoskin et al. (21), 4 Gy 36 44 20
UK 1992, 270 (196) vs.
8 Gy 39 69 9
Author/Country Year published Treatment arms %CR %CR+PR ReRT
Kirkbride et al. Canada 2000 (abstract) 8 Gy single 22 51 nr
398 (278) 20 Gy/5 fx 29 48 nr
Bone Pain Trial Working Party UK/NZ 1999 8 Gy single 52 72 23
761 (681) 20 Gy/5 fx 51 68 10
Steenland et al. , Holland 1999 8 Gy single 34 67 25
1171 (1073) 24 Gy/6 fx 30 62 7
Koswig and Budach , Germany 1999 8 Gy single 31 79 nr
107 (107) 30 Gy/10 fx 33 82 nr
Nielsen et al. , Denmark 1998 8 Gy single 15 44 20
241 (207) 20 Gy/5 fx 17 46 12
Gaze et al. , UK 1997 10 Gy single 37 81 nr
265 (240) 22.5 Gy/5 fx 47 76 nr
Cole , UK 1989 8 Gy single nr 88 25
29 (29) 24 Gy/6 fx nr 85 0
Price et al. , UK 1986 8 Gy single 9 21 11
288 (97) 30 Gy/10 fx 9 23 3
TOTALES AGRUPADOS “Baja dosis” 33,4 62,1 nr
“Alta dosis” 32,3 58,7 nr
Trials comparando fraccion unica vs RT multifraccionada
Meta-analisis Tasas de RC MTS Dolorosas trials rnd Fraccion Unica vs. Fracciones Multiples
39,20% 39,98%
33,41% 32,32%
J. S.-Y. WU et al. I. J. Radiation Oncology . Biology . Physics Volume 55, Number 3, 2003
J. S.-Y. WU et al. I. J. Radiation Oncology . Biology . Physics Volume 55, Number 3, 2003
72,68% 72,52%
62,06% 58,73%
Meta-analisis Tasas de RC+RP en MTS Dolorosas en trials rnd
Fraccion Unica vs. Fracciones Multiples
Trials comparando regimenes multifraccionados Autor/Pais/ano/ptes(eval) Fraccionam %CR %CR+PR Re-RT
Niewald et al. , Germany 1996 20 Gy/5 fx 33 77 2
100 (100) 30 Gy/15 fx 31 86 2
Rasmusson et al., Denmark 1995 15 Gy/3 fx nr 69 nr
217 (127) 30 Gy/10 fx nr 66 nr
Hirokawa et al. , Japan 1988 25 Gy/5 fx nr 75 nr
128 (128) 30 Gy/10 fx nr 75 nr
Okawa et al. , Japan 1988 20 Gy/10 (b.i.d.) fx 37 78 nr
80 (80) 22.5 Gy/5 fx 41 76 nr
30 Gy/15 fx
Madsen , Denmark 1983 20 Gy/2 fx nr 48 nr
57 (57) 24 Gy/6 fx nr 47 nr
Tong et al. US, RTOG 7402 1982
Solitary metastasis
266 (146) 40 Gy/15 fx 53 82 24
20 Gy/5 fx 61 85 11
Multiple metastase
750 (613) 15 Gy/5 fx 49 85 23
30 Gy/10 fx 57 87 12
RT Local Compresion medular
• Mejoria motora 50-60% en la literatura.
• Rades JCO 2007 Mieloma y Mama MTS – Mejorìa de funcion Motora 40% (n 207)
– Estable 53% (n 279)
– Deterioro 7% (n 35)
– 58 (54%) de 107 ptes no ambulatorios pasaron a ambulatorios,
– 388 (94%) de 414 ptes ambulatorios siguieron ambulatoros
1ª 2ª 3 años:
• CL 92% 88% 78%
• Sv 71% 58% 50%
Preferencia de Pacientes • Cancer Institute, Nat Univ Hospital Singapore
JCO vol 21, Issue 11, june 2003
–62p se ofrecio un chart para elegir (segun Dutch Bone Mts Study)
•8 Gy ( F. Unica) 15%
motivos:
conveniencia 89%
costo 11%
•24 Gy ( 6 fx ) 85%
motivos:
menor tasa re tratam. 92%
menos fracturas 32%
-Variables; edad, sexo, PS, Tipo Tumor, nivel de dolor y modo de pago no demostraron relacion con la eleccion.
- 84% se mostro complacido por intervenir en la decision
Ef. 2arios de RT
• Dosis usadas raramente asociadas a
Toxicidad severa temprana ò Tardia
• En CyC Xerostomia x Gl Salivales.
• TBI no se usa
• Hemogr si RT en gran volumen oseo
Combinacion de Modalidades
• QT:
– Pueden combinarse en forma segura.
– Adaptar T. De Campo, Dosis y Fraccion a
potencial combinacion de toxicidades en
Tejidos Sanos.
• Cx:
– puede agregarse RT en forma post operatoria
– En caso de protesis: evaluar incidencias haz.
RT MTS Oseas – Reirradiacion
• Incompletamente evaluada por literatura
• Se emplea mas frecuentemente post RT de dosis unica o baja (x2 – x3 )
• Mejor Rta, si primer Tto fue efectivo
• A pesar de buena Rta a RT inicial y Reirradiacion, ulteriores Ttos son poco efectivos.
• Especial cuidado a dosis de tolerancia TN
• Mayor evidencia es necesaria sobre el rol de la
re-irradiacion en metastasis oseas .
RT MTS Oseas – Tendencias Futuras
• Referencias oseas facilitan reposicionamiento o re Targeting con
tecnicas on-line
• Radiocirugia Estereotactica Extracraneal:
– Body Frame
– CyberKnife
• Univ. Heidelberg Re Tratamiento de18 ptes (RT previa 38 Gy +)
– Progresion tumoral x imagenes asociada a dolor (16/19 lesiones )
– Sintomas neurologicos ( 12/19 lesiones, 8 compresion medular )
Resultados
– Media de Seguimiento 8,5 meses desde ESR
– Tiempo medio recurrencia 17,7 meses
– Dosis media reirradiacion: 39,6 Gy ( dosis Medula menor a 20 Gy )
– CR+PR 94,7%
– Mejoria Neurologica 41,7% (5/12)
Plasmocitoma - Resultados de tratamiento radiante
Autor N Localizacion Resultados %
Bataille y Col
1981
114 ( RT 95 ptes) PSH SV10a
Progr a MM
68%
58%
Chak y Col 1987 20 PSH CL
NED
Progr a MM o amiloidosis
95%
6
12
Liebross y cols
1998
57 PSH CL
Progr a MM
SV media
96%
51%
11ª
Knowling y Col
1983
25 (RT 22ptes) PSH SLE 10ª
Progr a MM
16%
48%
Mayr y col 1990 17
13
PSH
PEM
CL
Progr a MM
SV 5a
CL
Progr a MM
SV 5a
88%
53%
47%
92%
23%
58%
Holland y Col
1992
32
14
PSH
PEM
RTa Global (RC)
Progr a MM
RTa Global (RC)
Progr a MM
94% (56%)
53%
93%(72%)
36%
BOlek y col 1996 27
10
PSH
PEM
CL
Progr a MM
SV 10a
CL
Progr a MM
SV 10ª
96%
100%
55%
100%
33%
80%
Evaluacion Rta. y Follow Up post RT
En plasmocitoma Extramedular:
• Primer estudio RMN 6 a 8 sem post RT Control subsig. c/4 a 6 m posteriores hasta desaparicion o lesion estable (cicatriz residual).
En lesiones Oseas:
• Menos importantes: suele persistir imagen alterada residual.
• MM:Prot M e Img ante aumento de sintomas
* Intl Uniform Response Criteria for MM 2006 (36) leukemia
• 89 Sr y 153 Sm :
- Areas dolorosas múltiples simultaneas ( > 4 )
- aplicable a un 6 -13% de casos (Ca de mama )
- Escaso componente extraosea / buena captación centellograma
- otros: Sv estimada > 6 m / Función renal y Hepática /
normocalcemia / Rto GB y plaquetas
- Inicio rta: 10 a 20 d post aplicación / Max: 6 w / Duración:12w
• IAR ( 153 Sm 0,5 y 1 mCi/kg. , n= 33 ptes , 14 ptes Ca Mama )
Respuesta analgésica: Rta global 94% ( RC 75%) duración 3m
Toxicidad: Leucopenia: 42% Trombocitopenia: 30 % ( G I ) , Nadir 7 a 28 días
Aumento Dolor transitorio ( 2 a 4 días ) descripto en 10 a 20% ptes.
MTS Oseas - Terapia Sistemica
Osteoclastos y Osteoblastos en Hueso Normal y MTS Osea. Panel A: osteoclastos y osteoblastos en hueso normal (azul de toluidina, ¬100). Los grandes osteoclastos reabsorben hueso activamente. Los osteoblastos son pequeñas celulas cuboides que activamente depositan matriz osea. Panel B; MTS osesa Osteolitica (H-E, ¬200). Celulas de Ca Renal invaden la medula osea y los osteoclastos (flechas) activamente reabsorben hueso adyacente a las celulas tumorales. Panel C: MTS osteoblasticas (H.E, ¬200). Trabeculas engrosadas y gran nro. De osteoblastos cercanos a la superficie osea, y celulas de Adenoca Pulmonar entre 2 grandes trabeculas. Dr. Hua Zhang, Helen Hayes Hospital, New York, and Dr. Brendan Boyce, University of Rochester, Rochester, New York.
Dosis y Fraccionamiento RT
• Dificil definir relacion dosis-rta.
• Tamaño factor mas importante para CL
• Standard 35 -40-45 Gy
• Dosis > ò = 35 Gy dan Rta. > 85% – En Varios estudios con T<5 cm dosis 35-40 Gy
– T>5 cm dosis 40-45 Gy o considerar dosis mayores…50-55Gy
• Para otros mejor >ò= 40 Gy – 1980 Mendelhall (80) recom dosis min 40Gy
• Falla local 6% vs 31% con dosis menores
– El estudio mas grande (90) n:258 incluye T>4cm
• No mayor CL en dosis de 30 a 50 Gy
•IOAR 3000/300 paliat 4000/200 Radical