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Toxicidade do
MONÓXIDO DE
CARBONO
Faculdade de Medicina Universidade de Coimbra
Medicina - 1.º ano
Bioquímica I
Seminário Orientado 9
Mariana Mina
Mariana Pinto
Mariana Loureiro
Mariana Alves
Mariana Belo
Mariana Silva
Mariana Lemos
Marília Freixo
Marina Santos
OBJECTIVOS
• Identificar os mecanismos bioquímicos/moleculares envolvidos
na toxicidade do monóxido de carbono
• Descrever sumariamente as repercussões clínicas da intoxicação
com o monóxido de carbono
• Descrever as fontes endógenas do monóxido de carbono
• Analisar o papel do monóxido de carbono na sinalização celular
• Fins terapêuticos
Toxicidade do monóxido de carbono
Mecanismos bioquímicos A hemoglobina é um tretâmero (dois pares de cadeias peptídicas ligadas por ligações
não covalentes)
Cada cadeia está ligada covalentemente a um grupo heme.
Pela reacção: Hb + O2 HbO2
A ligação do oxigénio à Hb é feita através do ião Fe2+ do grupo heme.
O oxigénio liga-se cooperativamente à Hb, havendo maior eficiência no transporte de O2.
MAS… A afinidade da hemoglobina ao CO é cerca de 240x
maior que para o O2.
Hb + CO HbCO (carboxihemoglobina) HbO2(aq) + CO (g) ⇄ HbCO (aq) + O2 (g)
O monóxido de carbono combina-se com a ferro-hemoglobina, bloqueando o transporte de oxigénio:
• Alteração da conformação da estrutura em tretâmero• Ligação reversível mas mais estável• Velocidade de dissociação 1500x mais lenta• Alteração da curva de dissociação para hipérbole (desvio para a esquerda)
• A histidina distal faz com que a ligação ao ferro tenha de ser angular e não linear dificulta a ligação de CO ao heme.• Ainda assim, pequenas quantidades de CO reduzem dramaticamente a capacidade de transporte de oxigénio. • A afinidade do CO para a mioglobina é ainda maior do que para a hemoglobina.• O cérebro e o coração são os órgãos mais afectados; Acarreta elevados riscos para o feto.
Toxicidade do monóxido de carbono
Mecanismos bioquímicos
Toxicidade do monóxido de carbono
SintomasConcentração
de CO no meio ambienteSaturação de
CO no sangue
Sintomas
<0,0035% ou 35 ppm(fumo de tabaco)
0 - 10% Nenhum ou ligeira cefaleia
0,005%(50 ppm)
10 - 20%Cefaleia moderada,
Dispneia nos exercícios vigorosos
0,01%(100 ppm)
20 - 30%Cefaleia pulsante,
Dispneia com exercício moderado
0,02%(200 ppm)
30 - 40%Cefaleia severa,
irritabilidade, fadiga, redução da visão
0,03-0,05%(300-500 ppm)
40 - 50%Cefaleias, taquicardia,
Confusão, letargia, colapso
0,08-0,12%(800-1200 ppm)
50 - 70%Convulsões Intermitentes,
«Cheyne Stokes»,Depressão cardíaca e
respiratória, Coma
0,19%(1900 ppm) 70 - 80%
Respiração lenta, pulsofraco. Rapidamente fatal.
Toxicidade do monóxido de carbono
Fontes endógenas
Toxicidade do monóxido de carbono
Fontes endógenas
ISOENZIMASEnzimas que diferem entre si na sequência de aminoácidos, embora catalisem a mesma reacção.
Protecção das células da agressão
oxidativa do grupo heme
livre
Enzima heme oxigenase
grupo heme
NADPH
degrada
Reduzido com
Para libertar
Fe3+, CO e biliverdina
Toxicidade do monóxido de carbono
Fontes endógenas
Gerado na degradação de heme
Heme Oxigenase (HO)
Isoforma constitutiva HO-2
Formação de CO no trato gastrointestinal
SINALIZAÇÃO CELULAR:
MONÓXIDO DE
CARBONO
Presente nos neurónios entéricos
Trato gastrointestinalTrato gastrointestinal
músculo liso circular do intestino delgado
Modula uma corrente de K+ lenta
músculo liso vascular
activa um canal de K+ de alta condutância dependente de Ca2+
hiperpolariza e relaxa as células
CérebroCérebroDilatação de
artériasActiva os canais K+
Ca2+
Contribui para a regulação do
fluxo sanguíneo cerebral
Toxicidade do monóxido de carbono
Sinalização Celular
Toxicidade do monóxido de carbono
Fins terapêuticos
• O monóxido de carbono está presente naturalmente no organismo humano e tem propriedades vasodilatadoras e anti-inflamatórias, entre outras.
• As terapias com monóxido de carbono são tanto mais eficazes quanto mais directamente forem aplicadas nos tecidos.
Esclerose Múltipla
Toxicidade do monóxido de carbono
Fins terapêuticos
A modulação dessa proteína ou a exposição a CO (a níveis moderados) poderão ser usadas de forma terapêutica no combate à esclerose múltipla, e no tratamento de outras doenças auto-imunes.
O CO evita o desenvolvimento de esclerose múltipla.
Os mecanismos de protecção que previnem lesões de tecidos podem ser usados para travar o desenvolvimento desta doença.
As células que expressam o gene heme-oxygenase-1, que codifica uma proteína produtora de CO, estão protegidas contra lesões provocadas pelo sistema imunitário.
Um estudo demonstrou que a indução farmacológica da proteína heme-oxygenase-1 ou a exposição a níveis baixos de CO por inalação pararam a progressão da esclerose múltipla em ratinhos.
Toxicidade do monóxido de carbono
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