03 Aproximacio´n a sufrimiento - SciELO Españascielo.isciii.es/pdf/asisna/v31s2/original4.pdf ·...

31An. Sist. Sanit. Navar. 2008 Vol. 31, Suplemento 2

Talla baja y enfermedades rarasLow height and rare diseases

M.J. Chueca, S. Berrade, M. Oyarzábal

RESUMENLa baja talla constituye el primer motivo de con-

sulta en endocrinología pediátrica. En un alto porcen-taje su etiología es clara y obedece fundamentalmentea variantes de normalidad. Sin embargo, en aproxima-damente un 20% esta baja talla es patológica y obliga aestudios exhaustivos.

La asociación de enfermedades raras (ER) con tallabaja es altamente frecuente. En este trabajo repasamoslas etiologías de la baja talla en enfermedades raras,describiendo:

– las formas genéticas de la hormona de creci-miento (GH) bien sean aisladas o asociadas amalformaciones de la línea media u otras.

– aquellas de gran importancia por su repercu-sión clínica como el Síndrome de Turner, Sín-drome de Noonan y el Síndrome de Willi-Pra-der.

– Las frecuentes displasias óseas, con alteracióngenética en algunos casos para el gen SHOX,situado en el brazo corto del cromosoma Xp.

La importancia de estos diagnósticos radica en laposibilidad de hacer un tratamiento precoz y eficaz, enalgunos de ellos, con GH.

En conclusión, el diagnóstico de enfermedadesraras con baja talla es un reto actual y habitual en endo-crinología pediátrica por los grandes avances de lagenética molecular y la posibilidad de tratamiento enalgunas de ellas. Implica siempre un abordaje multidis-ciplinario por la asociación frecuente de patología quepresenta y a su vez, ofrece la posibilidad de realizar eloportuno consejo genético.

Palabras clave. Baja talla. Enfermedad rara.

ABSTRACTLow stature is the main reason of consultation in

paediatric endocrinology. In a high percentage of cases,its etiology is clear and fundamentally answers tovariants of normality. However, in approximately 20% ofcases low stature is pathological and requiresexhaustive studies.

The association of rare diseases (RD) with lowheight is very frequent. In this article we review theetiology of low height, describing:

– The genetic forms of the growth hormone(GH), whether isolated or associated withmalformations of the average line or others.

– Those which are of great importance due totheir clinical repercussion, such as Turner’sSyndrome, Noonan’s Syndrome and Willi-Prader’s Syndrome.

– The frequent osseous dysplasias, in somecases with genetic alterations of the SHOXgene, situated in the short arm of the Xpchromosome.

The importance of these diagnoses lies in thepossibility of carrying out early and efficient treatment,in some of them, with GH.

In conclusion, the diagnosis of rare diseases withlow height is a current and normal challenge inpaediatric endocrinology due to the great advances inmolecular genetics and the possibility of treatment insome of them. It always involves a multidisciplinaryapproach due to the frequent association of pathologyit presents, and, in its turn, it offers the possibility ofcarrying out timely genetic counselling.

KKeeyy wwoorrddss.. Low height. Rare disease.

CorrespondenciaM. J. Chueca GuinduláinUnidad de Endocrinología PediátricaHospital Virgen del CaminoC/Irunlarrea, 4 31008 PamplonaTfno. 848422612Fax. 848429924

Unidad de Endocrinología Pediátrica. Hospi-tal Virgen del Camino. Pamplona.

An. Sist. Sanit. Navar. 2008; 31 (Supl. 2): 31-53.

M.J. Chueca y otros

32 An. Sist. Sanit. Navar. 2008 Vol. 31, Suplemento 2

INTRODUCCIÓNLos fenómenos de crecimiento (cuanti-

tativo) y maduración (cualitativo) son losprocesos fisiológicos que más caracterizana la infancia, y se traducen en la modifica-ción progresiva, desde el nacimiento hastala edad adulta, de las medidas y morfologíacorporales.

El crecimiento se considera un buenindicador del estado de salud del individuo(y de la población en general), y se evalúaprincipalmente mediante tres parámetros:peso, talla y velocidad de crecimiento.

Clásicamente se distinguen 3 períodosde crecimiento bien definidos1:

– Neonatal. Caracterizado por un cre-cimiento rápido exponencial hastalos 2-3 años de edad, e influenciadoprincipalmente por factores nutri-cionales y hormonas tiroideas.

– Infantil. Desde la segunda infanciahasta la adolescencia, con un pro-gresivo enlentecimiento de la velo-cidad de crecimiento, dependientesobre todo del componente genéti-co, de la GH y de los factores de cre-cimiento (IGF1, BP3) entre otros.

– Puberal. Con un aumento de la velo-cidad de crecimiento y maduraciónsexual (estirón puberal), a expensasde las hormonas sexuales (andróge-nos y estrógenos) y del incrementode la secreción de hormona y facto-res de crecimiento (GH, IGF1)2.

Hoy en día, especialmente en los paísesdesarrollados, en los que predomina lo queen la sociedad occidental se denominacomo “cultura del altismo”3el número deconsultas pediátricas por baja talla hasufrido un claro incremento.

TALLA BAJASe habla de talla baja cuando ésta se

sitúa por debajo de -2DE para la media deedad y sexo (aproximadamente al percentil3) y de talla baja extrema cuando seencuentra por debajo de -3DE.

Es importante, además de la talla, eva-luar también la velocidad de crecimiento:en general, si es inferior a -1DE de la media(percentil 25), se considera patológico.

Etiología Teniendo en cuenta, que el crecimiento

es un fenómeno biológico muy complejo,determinado genéticamente y moduladopor múltiples factores (tanto propios delindividuo como ambientales), existe unagran variedad etiológica de trastornos decrecimiento y por consiguiente de tallabaja.

Es por ello, que llegar a un diagnósticocertero de la talla baja a veces es extrema-damente difícil, pero de gran trascenden-cia de cara a su pronóstico y sobre todopor la posibilidad de tratamiento adecua-do.

En general, el 80% de los niños con tallaentre -2DE y -3DE corresponden a unavariante normal, influyendo fundamental-mente su componente genético y en cam-bio, la mayoría de los que están por deba-jo de -3DE tendrán una baja talla patológi-ca4.

El estudio inicial del niño con baja talladebe incluir una historia clínica exhausti-va, examen físico completo, valoraciónauxológica y determinación de la madura-ción ósea. Con ello se consigue establecerun adecuado enfoque diagnóstico en lamayoría de los casos y permite orientarlas exploraciones complementarias a rea-lizar.

La clasificación de la baja talla según laSociedad Europea de EndocrinologíaPediátrica (ESPE) publicada recientementese detalla en la tabla 11.

ENFERMEDADES RARAS QUE CURSAN CON BAJA TALLA

Se considera enfermedad rara la quetiene una incidencia menor de 0,05 % de lapoblación (1 caso por cada 2.000 perso-nas). Según la OMS, se calcula que hoy díaexisten entre 5.000 y 8.000 enfermedadesraras distintas y que hasta en un 80 % delas mismas se puede identificar una causagenética5. La talla baja, de comienzo prena-tal o postnatal, es un componente habitualde muchas de estas enfermedades raras.

El escaso crecimiento puede reflejaralteraciones de la acción de la GH todavíano conocidas, o bien defectos a nivel celu-lar. En algunos de estos síndromes pode-


TALLA BAJA Y ENFERMEDADES RARAS

Tabla 1. Causas de baja talla (clasificación según ESPE 2007)

Fallo 1º de crecimiento

Síndromes definidos Alteraciones del desarrollo sexual 45X/46XY 45,X y variantes con fenotipo femeninoFenotipo masculino con X/XY mosaicoS de deleccion 18qS de Aarskog-ScottS de BloomS Cornelia de LangeS de DiGeorgeS DownS KabukiS NoonanS Prader WilliEnf de Von RecklinghausenS de Rubinstein-TaybiS de Silver RussellS de Williams-BeurenOtros

SGA con fallo de catch up Idiopático2ª infección prenatal, drogas o alcoholDeficiencia de IGF-1Resistencia a IGF-1

Displasias esqueléticasTipo acondroplasiaColagenopatiasDisplasias mesomélicasDisostosis múltiplesDisplasias con defecto de la mineraliza-ción

Displasias con disminución densidadósea

Acondroplasia, hipocondroplasia, displasia tanatófora,SADDAN

Displasia espondiloepifisaria congénita, otrosDiscondrosteosis (Leri-Weill, otras alt SOS, tipo Langer,otros

Mucopolisacaridosis tipo IH,IS,II-VII, mucolipidosis (tipoII, III), otros

Hipofosfatasia, raquitismo hipofosfatemico, otrosOsteogenesis imperfecta I-V, otros

Fallo 2º de crecimiento

Malnutrición

Alteraciones en distintos órganos Cardiacos Pulmonares (Fibrosis quística), HepáticosIntestinales (Crohn, S. malabsorción, S. intestino corto), Renales (Acidosis renal, Fanconi)Anemia crónicaEnfermedades multiorgánicasMusculares y neurológicas (Distrofia Duchenne, mioto-nía congénita

Tejido conectivo (Artritis juvenil)Otras

Déficit de HGH

MúltipleCongénitoAdquirido

Déficit de ACTH, TSH, gonadotropinas, Prolactina, Diabetes insípidaDefectos genéticos conocidos: HESX1,LHX3, LHX4,PROP1, POU1F1, GHRHR, GH, Otros

Asociados con síndromes complejos: S. Fanconi, S. Rie-ger, S. Kabuki, S. ectodactilia-displasia ectodérmica-paladar hendido

M.J. Chueca y otros


Asociado con malformaciones cerebrales o faciales: dis-plasia septooptica, S. silla turca vacia, S. incisivo centralúnico, Quiste aracnoideo, hidrocefalia congénita, HME

Asociado con infección prenatal: rubéolaIdiopático: déficit HGH clásico, disfunción neurosecretoraCraneofaringioma, Otros tumores hipofisarios (germinoma, hamartoma), Tumores craneales no hipofisarios (astrocitoma, ependi-moma, glioma, meduloblastoma, tumor nasofaríngeo)

Tumores fuera del cráneo (leucemia, linfoma)Traumatismo cranealInfección SNCEnf granulomatosas (histiocitosis)Altaraciones vasculares Otras causas

Otras alteraciones del eje GH-IGF-1 S. Kowarski (GH bioinactiva)Alt. receptor de GH (S Laron)Alt. señal transdución GH (defecto STAT5B)Deficiencia de ALS (subunidad acidolabil)Deficiencia de IGF-1Resistencia IGF-1Otros

Otras enfermedades endocrinas S. de CushingHipotiroidismoLeprechaunismoDiabetes mal controlada (S. de Mauriac)

Alteraciones metabólicas Del calcio y fósforoDe los carbohidratosDel metabolismo lipidicoDel metabolismo de las proteínasOtras

Problemas psicosociales Deprivación psicosocialAnorexia nerviosaDepresiónOtros

Latrogenia Tratamiento con glucocorticoides sistémicosTratamiento con glucocorticoides localesOtras medicacionesTto. de cancer infantilIrradiación corporal totalQuimioterapiaOtras

Baja talla idiopática

Baja talla familiar Con pubertad normalCon pubertad retrasadaCon comienzo de pubertad desconocido

Baja talla no familiar Con pubertad normalCon pubertad retrasadaCon comienzo de pubertad desconocido

Tabla 1. Causas de baja talla (clasificación según ESPE 2007)



mos encontrar también deficiencia de hor-mona de crecimiento. Tras la utilización deGH recombinante en la práctica clínica,varios grupos de trabajo han probado suutilización en estos niños, sean deficitarioso no6.

Como causas raras de baja talla sedescriben las siguientes:

1. Patología de GH

– deficiencia de GH

– resistencia a la GH

2. Síndromes dismórficos

– S. de Turner

– S. de Noonan

– S. Prader Willi

– S. de Silver Russell

3. Otros síndromes genéticos menosfrecuentes

– S. de Aarskog

– S. de Cornelia de Lange

– S. Floating-harbor

– S. de Kabuki

– S. de Williams-Beuren

– Anemia de Fanconi

– S. de Rubinstein-Taybi

– Hipoplasia cartílago-pelo

– S. de Klippel-Feil

– Anemia de Blackfan-Diamond

4. Displasias óseas

5. Histiocitosis de celulas de Langher-hans y neurofibromatosis

6. Anomalías metabólicas. Diversasanomalías metabólicas como lasmucopolisacaridosis, las glucogeno-sis o la fenilcetonuria cursan conretraso del crecimiento. Estas enfer-medades exhiben característicasclínicas específicas (cara tosca,organomegalia, etc.) que orientan eldiagnóstico. El tratamiento debe serprecoz de forma que evitemos losefectos negativos en el crecimientoy, sobre todo, en el desarrollo psi-comotor.

7. Otras enfermedades raras menosprevalentes

PATOLOGÍA DE GHEl diagnóstico de deficiencia de GH,

debido a la secreción pulsátil de esta hor-mona, es complejo y difícil de establecer, yse ha de basar, además de en la determina-ción de la misma (GH) y de los factores decrecimiento (IGF1, IGFBP3) tras distintosestímulos farmacológicos, principalmenteen los datos clínicos y auxológicos.

La deficiencia de GH puede ser debida amúltiples causas: idiopática u orgánica,congénita o adquirida, aislada o con defi-ciencia combinada de otras hormonashipofisarias, familiar o esporádica7.

Aunque las causas genéticas de defi-ciencia de GH son raras, se ha objetivadoque entre un 5 y un 30 % de las formas idio-páticas son de origen familiar, lo que sugie-re que la etiología genética pueda sermayor de lo reportado hasta el momento8.

Deficiencia de GH A. Causas congénitas

a. Alteraciones genéticas I. Deficiencia combinada de hormo-

nas hipofisarias: mu ta ciones dedistintos genes de factores detranscripción hipofisarios9: HESX-1, PROP-1, PIT-1/POU1F1, LHX3,LHX4, PITX2 (síndrome de Rie-ger), FOXL2

I. Deficiencia aislada de GH: 1. Gen y receptor GR.2. Gen GH1: tipo IA, IB, II, III, GH

bioinactivab. Malformaciones de la línea media

– Holoprosencefalia– Displasia septo-óptica (Síndro-

me de De Dossier)– Paladar hendido y labio leporino– Incisivo central único– Síndrome EEC (ectrodactilia y

displasia ectodérmica)– Síndrome de Aarskog

c. Anomalías hipotalamo-hipofisarias– Síndrome de Bloom– Ataxia-telangiectasia– Síndrome de Lawrence-Moon-

Biedl

M.J. Chueca y otros


– Síndrome de Prader-Willid. Infecciones prenatales

– Citomegalovirus– Rubéola

B. Causas adquiridas:– Procesos expansivos intracra -

nea les– Infecciones SNC– Radioterapia intracraneal– Hipofisisitis autoinmune– Procesos infiltrativos (histioci-

tosis, sarcoidosis)– Psicosocial

Deficiencia aislada de GHSe describen cuatro grupos:– DAGH IA: se caracteriza por un feno-

tipo severo de déficit de HGH (hipo-crecimiento muy marcado desde losprimeros meses de vida, hipogluce-mias en período neonatal, y faciescaracterística de muñeco con frenteabombada y puente nasal hundido),con valores indetectables de hor-mona de crecimiento. Tiene unaherencia autonómica recesiva y sehan descrito distintas deleciones ymutaciones del gen que codificapara la GH hipofisaria (GH1). Inicial-mente presentan buena respuesta altratamiento con GH exógena, perocon el tiempo, la mayoría desarro-llan anticuerpos anti-GH que blo-quean la efectividad de la misma.

– DAGH IB: es la forma más frecuentede déficit de GH, de transmisióntambién autonómica recesiva, conclínica menos intensa que el tipo IAy valores disminuidos pero detecta-bles de hormona de crecimiento.Presentan buena respuesta al trata-miento con GH y no generan anti-cuerpos anti-GH.

– DAGH II: tiene características simila-res a DAGH IB pero el patrón deherencia es autonómico dominante.

– DAGH III: enfermedad recesiva liga-da a cromosoma X que asocia defi-ciencia de HGH e hipogammaglobu-linemia.

Resistencia a la GH

GH bioinactiva (Síndrome de Kowarski)

Cursa con talla baja extrema, nivelesde GH normales y de IGF-1 disminuidos,con buena respuesta a la administraciónde GH exógena. Se han identificado muta-ciones en el gen de la GH1 que origina unahormona con activitadad biológica redu-cida11.

Insensibilidad a la GH (enanismo oSíndrome de Laron)

Enfermedad autonómica recesiva debi-da a mutaciones en homocigosis en el gendel receptor GH, que cursa con talla bajaextrema, niveles elevados de GH y muybajos de IGF-1.

Fue descrito por Laron12 en 1966 en unafamilia judía, y en la actualidad hay descri-tos cientos de casos, la mayoría proceden-tes del área mediterránea, de países deOriente Medio y ecuatorianos de origenjudío. Se ha postulado que alteraciones enheterocigosis del gen del receptor de GHpodrían ser responsables de algunos casosde baja talla idiopática13.

Clínicamente, además de la severadeficiencia estatural, los pacientes pre-sentan unos rasgos fenotípicos caracte-rísticos, como frente prominente conpuente nasal hundido (en silla de mon-tar), mandíbula y mentón pequeños, peloralo, retraso en la erupción dental, protu-sión ocular, acromicria e hiperlordosis.Generalmente presentan genitales hipo-plásicos con retraso de la pubertad, vozchillona (laringe pequeña) y frecuentesepisodios de hipoglucemia en períodoneonatal. En los últimos años se ha ensa-yado tratamiento con IGF-1 recombinantecon resultados alentadores.

Alteraciones post-receptor de GH

Fue descrito por primera vez en 1993,en una familia con clínica similar al síndro-me de Laron, en la que el test de estimula-ción de IGF1 no produjo respuesta pero síun incremento de IGFBP3, que demostrabaque la vía de señalización para IGFBP3 noestaba afectada14.



Anomalías en la síntesis y acción de IGF-1

Se describió en un varón con clínicasimilar al síndrome de Laron, al demostrarla existencia de una deleción de exones 4 y5 del gen de la IGF115. Según una revisiónreciente, la talla baja de los pigmeos africa-nos se debería a una deficiencia de IGF1secundaria a una disminución de los recep-tores de GH16.

SINDROMES DISMÓRFICOS

Síndrome de Turner (ST)El ST es una enfermedad causada por la

ausencia parcial o total de uno de los doscromosomas X, en algunas o todas las célu-las del organismo.

La primera descripción clínica se atri-buye a Ullrich17 (1930) en una niña de 8años y la completó Turner18 (1938) con unacasuística de 7 mujeres con talla baja einfantilismo sexual. En 1959, gracias a losavances de la citogenética, Ford y col19 des-cubrieron la alteración cromosómica cau-sante del síndrome.

Se estima que la incidencia del ST estáalrededor de 1:2.000 a 1:2.500 de niñasrecién nacidas vivas, aunque hay que teneren cuenta que sólo un escaso porcentajede los fetos con monosomía 45,X llega atérmino, y que dicha alteración cromosó-mica sería la responsable del 10-20 % detodos los abortos espontáneos.

Las alteraciones cromosómicas20 sonvariadas:

– aneuploidía 45, X (ausencia comple-ta de un cromosoma X): la más fre-cuente (60%).

– alteraciones estructurales del cro-mosoma X (20%): deleccionesmayores (46, XXp-; 46,XXq-); isocro-mosomas (46,X,i); cromosoma X enanillo (46,X,r); delecciones meno-res.

– mosaicismos (20%): presencia dedos o más líneas celulares con alte-raciones estructurales o numéricasde un cromosoma X al menos enuna de ellas (45,X/46,XX).

Las manifestaciones clínicas21 son muyheterogéneas, siendo las más característi-cas la baja talla y el hipogonadismo pordisgenesia gonadal.

– Baja talla (100%): el crecimiento espatológico en la etapa fetal (longi-tud al nacimiento 2,5-3 cm menos dela media), infantil (menor velocidadde crecimiento) y puberal (menorestirón puberal). La talla final alcan-zada es variable dependiendo de latalla media paterna22, pero en gene-ral es unos 20 cm inferior a la media,oscilando entre 136-147 cm segúndistintas series. En 1994, en un estu-dio multicéntrico realizado en nues-tro país en 58 pacientes que nohabían recibido tratamiento conGH, la talla media fue de 142,9 ± 5,8cm23.

– Disgenesia gonadal que conduce auna insuficiencia ovárica en el 90 %de los casos con ausencia de carac-teres secundarios, amenorrea einfertilidad. Sin embargo, hay quetener en cuenta que hasta un 10%de las pacientes conservan tejidoovárico suficiente para producirestrógenos e inducir distintos cam-bios puberales, la mayoría telarquiagrado 2 y en casos aislados hastamenarquia (en general con ciclosmenstruales irregulares y menopau-sia precoz).

– Facies característica en esfinge, conescasa mímica y expresión melancó-lica, ptosis palpebral y hendiduraspalpebrales hacia abajo, orejasgrandes y de baja implantación,paladar ojival, micrognatia y bajaimplantación de pelo.

– Alteraciones linfáticas: higromanucal prenatal que al reabsorbersedeja piel redundante en cuello (pte-rigium colli); en periodo neonatalpuede aparecer hasta en un 40 % delos casos edemas en dorso de pies ymanos.

– Alteraciones esqueléticas: hábitorecio (seudoatlético) con tóraxancho (en coraza), displasia deextremidades (cubitus valgus, acor-tamiento 4º metacarpiano, deformi-

M.J. Chueca y otros


dad de Madelung, clinodactilia,uñas hipoplásicas) y escoliosis.

– Cardiopatía congénita (30%): predo-minan los defectos lado izquierdo(válvula aórtica bicúspide y coarta-ción de aorta). También presentanmayor riesgo de aneurisma disecan-te de aorta.

– Malformaciones renales (30%):riñón en herradura, hipoplasia oagenesia renal.

– Otros: otitis recurrentes y mayorriesgo de sordera, múltiples nevus,alteraciones oculares (estrabismo,miopía), problemas de aprendizaje,enfermedades autoinmunes (tiroidi-tis, enfermedad celiaca) y obesidad.

TratamientoTeniendo en cuenta el amplio abanico

de alteraciones que pueden presentarestas niñas, es necesario un abordaje mul-tidisciplinar que incluya distintas subespe-cialidades de pediatría, como endocrinolo-gía, cardiología, oftalmología, ORL y orto-pedia.

Se debe iniciar tratamiento con GH deforma precoz (en general a partir de los 3-4 años de vida (cuando se evidencia unapérdida de talla de -2DE) e inducción de lapubertad con estrógenos hacia los 13 años.

Síndrome de Noonan (SN)Se trata de una enfermedad autonómica

dominante con penetrancia variable, queafecta a 1 de cada 2.500 recién nacidos, yse caracteriza por presentar talla baja, dis-morfia facial y defectos cardiacos.

Fue descrito por primera vez en 1963por la cardióloga pediatra JA Noonan24,25, aldescribir 9 casos de niños que presenta-ban estenosis valvular pulmonar y unaserie de estigmas comunes al fenotipo delsíndrome de Turner.

El SN es genéticamente heterogéneo,con mutaciones missense en el genPTPN11 en el 50% de los casos26. Este gense localiza en el cromosoma 12q24.1 y codi-fica la proteína tirosinkinasa SHP-2, espe-cialmente implicada en la valvulogénesisde las válvulas cardiacas. Este gen tambiénse ha relacionado con otras enfermedades

como neurofibromatosis tipo 1, síndromede LEOPARD27 y diferentes tipos de leuce-mias y tumores sólidos (neuroblastoma)28.

Desde el punto de vista clínico se carac-teriza por talla baja armónica (talla adultaen -2DE), cardiopatía congénita (especial-mente estenosis pulmonar y miocardiopa-tía hipertrófica), fenotipo característico:hipertelorismo, fisuras palpebrales anti-mongoloides, orejas bajas y rotadas, cuellocorto con piel redundante (pterigiumcolli), implantación baja del cabello, defor-midades torácicas y vertebrales y cubitusvalgus. Otras anomalías descritas sonretraso mental leve y retraso puberal concriptorquidia en varones.

Aunque la talla adulta se sitúa en gene-ral -2.5DE, actualmente no está indicada lahormona de crecimiento para estospacientes.

Síndrome de Prader-Willi (SPW)

El SPW es una enfermedad de origengenético descrita en 1956 por Prader,Labarth y Willi29 en pacientes que presen-taban obesidad, baja talla y criptorquidiacon hipotonía severa en periodo neonatal.

Su prevalencia es de 1 de cada 10.000 a25.000 RN30, sin diferencia por sexo o raza.Se relaciona con diferentes anomalíasgenéticas en la región q11-q13 del cromo-soma 15, donde se encuentran variosgenes sometidos al fenómeno de imprin-ting, por el cual un gen o grupo de genessufren un proceso de silenciación de talmanera que el único alelo funcional es eldel cromosoma paterno.

En aproximadamente el 70% de loscasos existe una deleción en el brazo largodel cromosoma 15 paterno (15q11-q13), enel 20-25 % una disomía uniparental mater-na, en 5% un defecto de la impronta y enmenos del 1 % traslocaciones31.

El riesgo de transmisión de la enferme-dad es bajo (< 1%) en los casos de delecióny disomía, pero elevado (hasta el 50%) enel resto, por ello es importante diferenciarbien la alteración causante del síndromepara ofrecer un adecuado consejo genéti-co.



La clínica del SPW es variada con mani-festaciones distintas según la edad. Se dis-tinguen 3 fases bien delimitadas:

1. Período fetal, neonatal y lactante

Disminución de los movimientos feta-les, con mayor frecuencia de partos distó-cicos y presentación de nalgas. La talla ypeso al nacer son normales. Los reciénnacidos presentan una marcada hipotoníaaxial, con llanto y succión débiles, dificul-tades para la alimentación y escasa ganan-cia ponderal.

Además, presentan hipogenitalismo(criptorquidia y micropene en el varón ehipoplasia de labios menores y clítoris enlas niñas) y rasgos faciales característicos:frente estrecha con disminución de diáme-tro bitemporal, dolicocefalia, ojos almen-drados, pelo claro, nariz pequeña, labiosuperior fino con comisuras hacia abajo.Es también prácticamente constante elretraso en el desarrollo psicomotor.

2. Infancia

A partir de los 2 años más o menos,mejora la hipotonía y comienza la hiperfa-gia que condiciona el desarrollo de obesi-dad severa.

Otras manifestaciones clínicas que apa-recen en esta etapa son: retraso de creci-miento, manos y pies pequeños, escoliosis,problemas visuales (estrabismo, miopía.),hipopigmentación cutánea, somnolenciadiurna, caries, saliva espesa.

Alrededor del 60 % presentan un retra-so mental, generalmente leve (media CI de70) con problemas de aprendizaje especial-mente en el área de las matemáticas y de lamemoria. Es característica su habilidadpara resolver rompecabezas.

Además, presentan trastornos de con-ducta como rabietas, arranques violentos,carácter obsesivo y posesivo (especial-mente lo relacionado con comida) y esmuy característico la tendencia a rascarseheridas e incluso a autolesionarse.

3. Adolescencia

Se incrementa la obesidad, se manifies-tan los signos de hipogonadismo hipogo-nadotrópico, y se acentúan la baja talla, lostrastornos del sueño y la conducta obsesi-va.

En esta etapa pueden aparecer compli-caciones en relación a la obesidad, comodiabetes tipo 2, HTA y alteraciones respira-torias que condicionan la calidad y espe-ranza de vida de estos pacientes.

Criterios diagnósticosEn 1993 se publicaron los criterios clí-

nicos diagnósticos del SPW32con el fin deevitar errores diagnósticos, tanto por exce-so como por defecto. Estos criterios reco-gían una amplia lista de síntomas enume-rados, agrupados en criterios mayores ymenores. En 200133 se propuso una simplifi-cación de los signos clínicos, con criteriosque difieren según la edad y justifican larealización del test genético para el diag-nóstico definitivo de SPW:

– Nacimiento-2 añosHipotonía y succión débil

– De 2 a 6 añosHipotonía con historia de succióndébilRetraso global de desarrollo

– De 6 a 12 añosHipotonía con historia de succióndébilRetraso global de desarrolloApetito exagerado con obesidadcentral si no se controla

– De 13 años a adultoDéficit cognitivo, retraso mentalleveApetito exagerado y obesidad cen-tral si no se controlaHipogonadismo hipotalámico y/oproblemas de conducta característi-cos

Tratamiento multidisciplinar– El objetivo más importante y más

difícil de conseguir es el control dela obesidad. Las recomendacionesse basan en la indicación de ejerci-cio físico y restricción calórica,dado que hasta el momento no sedispone de ningún tratamientomédico ni quirúrgico eficaz paraestos pacientes.

– Seguimiento y estimulación precozdel retraso psicomotor y tratamien-to de los trastornos de conducta

M.J. Chueca y otros


– Tratamiento con GH34 (mejoría detalla y composición corporal)

– Inducción de pubertad con hormo-nas esteroideas, a valorar indivi-dualmente (en algunos pacientes eluso de testosterona conlleva unaumento de la agresividad)

– Fisioterapia respiratoria precoz ycontrol de las apneas nocturnas

Síndrome de Silver Russell (SSR)Es un síndrome definido por retraso de

crecimiento intrauterino (CIR) y postnatal,asimetría corporal y facies característica.

Fue descrito de forma casi simultáneapor dos autores, Silver35 en 1953 al presen-tar dos niños con CIR y asimetría corporaly Russell36 en 1954 con la publicación máscompleta de 5 casos con CIR, baja talla yalteraciones craneofaciales.

Es un síndrome muy heterogéneo, tantodesde el punto de vista genético como clí-nico, y por tanto de difícil diagnóstico. Laincidencia real de SSR es desconocida, convariaciones en la estimación según distin-tas series desde 1:3.000 a 1:50.000 reciénnacidos.

Se han descrito distintas alteracionesgenéticas del cromosoma 7 (disomía uni-parental materna) y del cromosoma 11(disomía uniparental materna, triple dosismaterna de 11p e hipometilación del cen-tro de imprinting telomérico del 11p)37.

Las manifestaciones clínicas más típi-cas incluyen el retraso de crecimientointrauterino (peso y/o longitud al naci-miento menos de 2 DE por debajo de lamedia) y postnatal, asimetría de extremi-dades, clinodactilia del 5º dedo y fenotipocaracterístico con facies tringular, microg-natia y perímetro craneal normal38.

Respecto al tratamiento, se han realiza-do ensayos terapéuticos con GH, conpobres resultados.

OTROS SÍNDROMES GENÉTICOSMENOS FRECUENTES

Síndrome de AarskogConocido como displasia faciogenital39,

fue descrito por primera vez en 1970 por

Aarskog40. Se caracteriza por tener unacara típica, escroto bífido y baja talla.

Existe una variabilidad fenotípica entrelos miembros de una familia y variabilidadde expresión entre los sexos, estando losvarones afectados más severamente quelas mujeres. Los criterios 1ª41 incluyen bajatalla, hipertelorismo, puente nasal ancho,nariz corta y narinas antevertidas, filtrumamplio, hipoplasia maxilar con o sin maloclusión, pliegues debajo del labio inferior,orejas dobladas en la parte superior,manos cortas y anchas, 5º dedo corto conclinodactilia y escroto bífido. Los criterios2ª para su diagnóstico son ptosis palpe-bral, hiperlaxitud articular, pies anchos,criptorquidia y hernia inguinal.

La baja talla, presente hasta en un 90%de los niños con este síndrome, es general-mente desproporcionada, a favor del seg-mento superior42, siendo ésta una de lasprincipales características del síndrome. Elperímetro craneal es normal pero en oca-siones podemos encontrar macrocefalia.Los hallazgos oftalmológicos incluyenestrabismo, oftalmoplejia, córnea grande,isotropía, nistagmus y ambliopía. Puedenaparecer alteraciones dentales como erup-ción retrasada de los dientes definitivos omala oclusión dental.

La herencia es recesiva ligada al X en lamayoría de casos43. El gen, FGD1, se halocalizado en el cromosoma Xp11.21. Muta-ciones en dicho gen se han encontrado enalgunas familias, sin embargo, la baja fre-cuencia de mutaciones encontradas sugie-re que otros genes puedan estar involucra-dos.

El peso y la talla al nacer están pordebajo de la media44. En un tercio de losniños el crecimiento se altera en el primeraño de vida debido a problemas en la ali-mentación o infecciones repetidas del apa-rato respiratorio. En el resto de los niños elcrecimiento se afecta entre el 1º y 3º año devida. Casi todos los niños se sitúan pordebajo del percentil 3 a los 3 años de edad.El crecimiento es lento a lo largo de lainfancia, y la pubertad generalmente seretrasa y falla el estirón puberal de creci-miento. La talla final en los varones se sitúaentre 150-160 cm y en las mujeres entre140-150 cm.



Analizando los datos de KIGS (base dedatos que incluye el seguimiento interna-cional de niños en tratamiento con GH),concluyen que no se produce un incremen-to significativo de la talla en el grupo, peroque existe una gran variabilidad individual,mostrando algunos de ellos un incrementoconsiderable de la velocidad de crecimien-to. Por tanto, se deduce que hacen faltamás estudios para identificar qué pacien-tes se podrían beneficiar del tratamientocon HGH.

Síndrome de Cornelia de LangeDescrito por Lange en 193345 este sín-

drome tiene una incidencia de 1 por10.00046 y difiere según las poblacionesestudiadas. El diagnóstico es fundamental-mente clínico; se basa en el reconocimien-to de los rasgos fenotípicos faciales carac-terísticos, fallo del crecimiento intrauteri-no, anomalías en las extremidades, retrasodel desarrollo postnatal y retraso mental,que puede ser moderado o severo47.

El fenotipo facial se caracteriza pormicrobraquicefalia, implantación baja delcabello, pestañas largas, hipertricosis,implantación baja de orejas, puente nasalbajo, fosas nasales antevertidas, filtrolargo y boca en forma de carpa con labiosfinos, prognatismo maxilar y micrognatia.

Las anomalías de los miembros supe-riores pueden ser mayores o menoressegún el grado de discapacidad que pro-duzcan, como micromelia, focomelia,implantación proximal de los pulgares, oli-godactilia, agenesia o hipoplasia del cúbi-to, sindactilia y línea simiana. El llanto estípico y algunos pacientes pueden presen-tar convulsiones. También se han observa-do anomalías oculares, esqueléticas, cardí-acas, digestivas, neurosensoriales, derma-tológicas, genitales y endocrinas48,49. El sín-drome de Cornelia se asocia, además, conalteraciones del comportamiento, tipoautista o hiperactividad50,51. La variabilidadclínica dentro de este síndrome ha llevadoal reconocimiento de formas severas, clási-cas tipo I y forma más leves o tipo II, que sepresentan en el 20% de los casos, y puedenpermanecer irreconocibles hasta la edadadulta. Casi todos los casos del Síndromede Cornelia son esporádicos, pero se han

descrito algunos familiares con patronesde herencia autosómica dominante52.

Recientemente Tonkin y col53 hanencontrado mutaciones en el gen NIPBL(Nipped-B gene like) (5p13.1). Este gencodifica una proteína que promueve laexpresión de otros genes pero se descono-ce su función exacta para regular el desa-rrollo.

El fallo de crecimiento es una de lasprincipales características de este síndro-me. En un estudio realizado por Kline ycol54 en 180 pacientes encuentran que en el89% de pacientes el peso y la talla al nacerfueron <P50. La talla cae por debajo del P 5para los 6 meses de edad, y permanece asíhasta la pubertad, que se produce a unaedad normal, pero sin estirón de creci-miento. La talla adulta media en los varo-nes es de 155 cm y en las mujeres de 131.

La deficiencia de HGH se ha implicadoen algunos estudios como causa de la bajatalla. Los datos de pacientes tratados conHGH en la base KIGS permiten concluir queno hay una adecuada respuesta al trata-miento con HGH a corto plazo.

Síndrome de Floating-HarborLas características típicas del síndrome

de Floating-Habor55 incluyen rasgos craneo-faciales como la cara triangular, ojos gran-des pero hundidos, nariz bulbosa conpuente nasal alto, orificios nasales gran-des, boca ancha con labios finos y orejasretrovertidas; talla baja proporcionada ( -4SDS) con edad ósea retrasada, clinodactiliadel quinto dedo de la mano y cuello corto,y finalmente retraso en el área del lenguajeexpresivo.

La etiología es desconocida. Se trata decasos esporádicos dentro de familias nor-males. En 3 casos se sugieren herenciaautosómica dominante o variante familiar,basado en rasgos peculiares maternos56.

En cuanto al crecimiento, éste ya estácomprometido al nacer57. En los 2 primerosaños de vida se produce una disminuciónde la velocidad de crecimiento, y a partirde entonces van creciendo paralelos alpercentil más bajo. Durante la infancia latalla está entre -4 y -5 SDS, y lo mismo ocu-rre en la edad adulta. En los casos en los

M.J. Chueca y otros


que se detecta un déficit de HGH, el incre-mento en la velocidad de crecimientodurante el tratamiento es espectacular.

Los datos de la base KIGS en este tipode pacientes son tan escasos que no per-miten conclusiones claras.

Síndrome de KabukiFue descrito por primera vez en 1981

por Niikawa y col58 y Kuroki y col59. Su diag-nóstico se basa en cinco criterios principa-les60

1. Retraso mental leve o moderado 2. Anomalías esqueléticas3. Retraso de crecimiento postnatal4. Alteraciones dermatoglíficas5. Facies característicaSe han descrito otras muchas anomalí-

as presentes en un elevado porcentaje depacientes como son paladar ojival/fisurapalatina, cardiopatía congénita, alteracio-nes urogenitales, anomalías oftalmológi-cas, y problemas de comportamiento. Apesar de su facies característica, con fisu-ras palpebrales largas, eversión del párpa-do inferior, cejas arqueadas y orejas gran-des y despegadas, este síndrome no siem-pre es diagnosticado en nuestro medio.

Es más frecuente en japoneses, con unaprevalencia de 1/32.00061. La mayoría de loscasos son esporádicos. Los casos familia-res sugieren herencia AD con diferenteexpresividad62.

En cuanto al crecimiento63, la longitudal nacer es normal, pero la deficiencia pro-gresiva de crecimiento postnatal es unacaracterística principal. Sin embargo, en el20% de los pacientes se han descrito tallasfinales normales, pero nunca mayores delP50. Algunos pacientes presentaban defi-ciencia o disfunción neurosecretora deHGH. Pocos pacientes han sido tratadoscon HGH sin apreciarse cambios en la velo-cidad de crecimiento a corto y/o largoplazo. En el 23% de las pacientes se ha pro-ducido desarrollo puberal temprano. Ladiabetes tipo 1, diabetes insípida y excesi-va ganancia ponderal pueden también aso-ciarse.

Según los datos del KIGS, la terapia conHGH parece no ser efectiva en estos

pacientes, aunque existe mucha variabili-dad en el crecimiento.

Síndrome de Williams-BeurenEl síndrome de Williams-Beuren es un

cuadro dismórfico con alteraciones neuro-lógicas y cardiopatía cuya incidencia es de1/10.00064.

Este síndrome presenta unas caracte-rísticas faciales muy peculiares (labiosgruesos y evertidos, boca grande y casisiempre abierta o semiabierta y enseñandodientes separados en arcada inferior, zonasmalares hundidas, carrillos prominentes yblandos, nariz corta con final redondeadoy ventanas nasales antevertidas, aperturasoculares bastante redondeadas y rodeadasde zonas orbiculares algo hundidas, y man-díbula discretamente pequeña), que hacenque su diagnóstico clínico ofrezca pocasdudas antes de confirmarse la malforma-ción cardíaca (estenosis aórtica supraval-vular) que presentan el 75% de los casos65.La hipertensión, que puede ser de diversaetiología, aparece hasta en un 60% depacientes. Las alteraciones renales quepueden aparecer son nefrocalcinosis, riño-nes pequeños o asimétricos y estenosis dela arteria renal, acompañadas o no de tras-tornos funcionales. El retraso mental esuna de las principales características,situando la mayoría de los autores el CI delos pacientes con síndrome de Williams-Beuren entre 40 y 7966. Los pacientes tienenun comportamiento muy cariñoso, sinreservas ante extraños. Las alteracionesmúsculo-esqueléticas incluyen limitaciónarticular, cifosis, escoliosis, lordosis y pec-tus excavatum. Algunos pacientes puedenpresentar hipercalcemia que se resuelvedespués de la infancia.

Casi siempre se presenta de formaesporádica, pero existen algunos casosfamiliares con herencia AD67,68. Está causa-do por una microdelección del cromosoma7q11.23, que contiene el gen de la elastina,y se detecta en el 90-95% de los casos69,70.Además del gen de la elastina, en estaregión se han identificado otros genes.

El retraso de crecimiento intrauterinoes un hallazgo frecuente. El peso y la tallaal nacer suelen ser algo más bajos del pro-medio normal; su crecimiento durante la



infancia también lleva cierto retraso porproblemas para alimentarse71,72,. La puber-tad, sin embargo, puede presentarse aveces de forma algo precoz y sin estirónpuberal de crecimiento. No se han encon-trado diferencias de talla entre los niñoscon síndrome de Williams-Beuren que mos-traban cardiopatía y los que no la tenían73.El déficit de hormona de crecimiento no escausa probable de la baja talla de estosniños.

Los datos de KIGS muestran que la res-puesta al tratamiento con GH es escasa.

Anemia de Fanconi (AF)Fue descrita en 1927 por Fanconi74 y es

un síndrome de fragilidad cromosómica,autosómico recesivo, que afecta a1:360.000 nacimientos. Se caracteriza porpresentar malformaciones congénitas endiferentes órganos en un 70% de los casos,cambios en la pigmentación de la piel, insu-ficiencia medular progresiva y tendencia aenfermedades malignas. Las anomalíascongénitas están presentes en el 60-75% delos niños75,76.

Existe una amplia variabilidad clínicatanto intra como inter familiar, y hay ungran solapamiento con otras enfermeda-des genéticas y no genéticas, lo que haceque el diagnóstico clínico sea difícil.

Según el registro internacional de laAF77, el análisis de más de 700 pacientesmostró que las malformaciones congénitasmayores en AF incluían ausencia o hipo-plasia de radio (49,1%), alteraciones esque-léticas (21,6%), renales (33,8%), de los geni-tales, sobre todo masculinos (19,7%), gas-trointestinales (14,3%), cardíacas (13,2%),del SNC (7,7%) y malformaciones y pérdidade audición (11,3%).

Las anomalías en el primer dedo ybrazo presentes en el 50% de los niños,consisten en ausencia del dedo, pulgaresbífidos o supernumerarios y ausencia ohipoplasia del radio. Otras anomalíasesqueléticas menos frecuentes son la dis-plasia congénita de cadera, malformacio-nes espinales, escoliosis, anomalías costa-les, sindactilias o alteración en la implanta-ción en los dedos de los pies. Las anomalí-as gonadales y del desarrollo sexual con-sisten en hipogonadismo, criptorquidia,

hipospadias, útero bicorne, aplasia deútero o vagina78. En el 25% de los casos seencuentra alguna anomalía cráneo-facial uotros rasgos fenotípicos como microcefa-lia, microftalmia, raíz nasal ancha, implan-tación anómala del pelo, implantación bajade las orejas o retromicrognatia. Las ano-malías renales descritas han sido del tipode agenesia, malposición o riñón en herra-dura. El retraso mental no es tan frecuentecomo se sugirió en un principio y sólo un13% de los pacientes lo presentan. Lasmanifestaciones gastrointestinales inclu-yen malformaciones anorectales en un5,1% y atresia duodenal en un 4,6%.

La piel está afectada en el 60% de loscasos, presentando manchas café conleche o lunares de gran tamaño. Puedeexistir una hiperpigmentación generaliza-da dando lugar a una “piel bronceada”.

Entre los pacientes afectos de AF, el80% presentan fallo de la médula ósea y el23% desarrollaron neoplasias, siendo el60% hematológicas, principalmente leuce-mia mieloide aguda y el 40% no hematoló-gicas (más frecuentes tumores gastro-intestinales y ginecológicos).

La variabilidad clínica refleja la hetero-geneidad genética. Esta enfermedad puedeser causada por mutaciones en cualquierade los 7 genes: FANCA (16q24.3), FANCC(9q22.3), FANCD (3p22-26), FANCG (9p13),FANCE (6p21.2-21.3) y FANCF (11p15)79.Soulier y col80 comunicaron que las proteí-nas codificadas por estos genes son partede un complejo nuclear multiproteico conpapel importante en la reparación del dañode ADN.

La AF se asocia con fallo de crecimien-to que comienza prenatalmente. La bajatalla puede ser el síntoma de presentacióninicial en pacientes sin malformacionescongénitas. La talla final media de estospacientes se encuentra ligeramente pordebajo de -2SDS. Casi todos los niños tuvie-ron déficit de GH, lo que empeora el pro-nóstico de talla, y un tercio, además hipo-tiroidismo 1º. La edad ósea se encuentraretrasada, y no se produce el estirón pube-ral de crecimiento. En algunos pacientesaparece intolerancia a la glucosa, hiperin-sulinismo y diabetes mellitus81. Puede apa-recer hipogonadismo hipergonadotropo.

M.J. Chueca y otros


Las mujeres tienen menstruaciones irregu-lares, pero pueden tener embarazos espon-táneos. Las malformaciones genitales y lahipoplasia de las gónadas son frecuentesen varones, y la espermatogénesis estáalterada.

Los datos sobre el tratamiento con GHson escasos y no concluyentes82. No estáindicado el tratamiento profiláctico con GHpor la alta posibilidad de desarrollar leuce-mia, porque la respuesta es controvertiday porque no todos los pacientes van atener una talla baja. Los datos de KIGSmuestran que la respuesta a corto plazotras el tratamiento con HGH en estospacientes no fue satisfactoria, si bien hayque tener en cuenta que existe una granvariabilidad individual y que las dosis quese usaron fueron bajas.

Síndrome de Rubinstein-TaybiEl síndrome de Rubinstein-Taybi, con

una prevalencia estimada del 1/100.000-1/125.00083, se caracteriza por presentarretraso mental, pulgares y primeros dedosde los pies anchos (en porra o maza) yfacies característica. Se trata de una enfer-medad sistémica con variabilidad en suexpresión clínica.

Las anomalías craneofaciales puedenincluir microcefalia, frente prominente,estrabismo, astigmatismo, ptosis palpe-bral, pliegues antimongoloides, epicantus,puente nasal amplio, orificios nasales anor-malmente grandes, paladar ojival y microg-natia. La mayoría presentan una muecacaracterística cuando sonríen. Los pulga-res y dedos gordos de los pies anormal-mente anchos están presentes en el 100%de los pacientes. La clinodactilia del quintodedo está presente en el 50% de los casos.

Muchos pacientes con síndrome deRubinstein Taybi pueden tener malforma-ciones del corazón, de los riñones, del apa-rato urogenital y del sistema esquelético,presentando una marcha rígida e inestable,y alteraciones en las costillas; pectumexcavatum, cifosis, escoliosis, laxitud deligamentos, hiperextensibilidad de las arti-culaciones e incremento de fracturas. En lamayoría de los casos, la piel también seafecta. Estos niños padecen con cierta fre-cuencia infecciones de repetición (del oído

medio con pérdida auditiva), estreñimien-to y dificultades en la alimentación. No soninfrecuentes los problemas dentales porsuperposición de piezas. Hay un incremen-to en la tasa de malignidad, incluyendorabdomiosarcomas, feocromocitomas,meningiomas, otros tumores cerebrales yleucemias.

La deficiencia mental es un hallazgo fre-cuente, con una media de coeficiente inte-lectual de 36, y casi todos los niños afectospresentan retrasos en las etapas del desa-rrollo y retraso psicomotor, y tienen difi-cultades de lenguaje.

La mayoría de los casos son esporádi-cos. Se han descrito casos de transmisiónentre padres e hijos84 así como concordan-cia en gemelos monocigóticos85 Esto sugie-re una posible mutación autosómica domi-nante. No se descarta la heterogeneidadgenética. Se han descrito mutaciones en elgen que codifica la proteína fijadora delcoactivador transcripcional CREB, localiza-do en 16p13.3; se trata de una proteínanuclear que participa como coactivador enla expresión génica regulada por AMP cícli-co. Aproximadamente el 25% de los pacien-tes diagnosticados presentan una microde-lección en la región 16p13.3 demostrablepor técnicas de hibridación in situ (FISH).

El crecimiento, el peso y la talla al nacerson normales. El retraso del crecimiento esevidente en la infancia. El estirón puberalestá suprimido y la edad ósea retrasada. Esfrecuente talla baja final y sobrepeso. Encuanto al tratamiento con hormona de cre-cimiento en estos niños, no hay suficientesdatos longitudinales para apoyar su utiliza-ción.

Hipoplasia cartílago-pelo

También conocida como condrodispla-sia metafisaria tipo McKusick. Es una enfer-medad heredada en forma autosómicarecesiva, que presenta múltiples manifesta-ciones fenotípicas, tales como pelo hipo-plásico, baja talla con cortedad de miem-bros, alteraciones osteocondrales, defec-tos variables en la inmunidad celular y pre-disposición a una variedad de neoplasias(linfomas, neoplasias en la piel y leuce-mia)86.



Se origina por un defecto genético loca-lizado en el brazo corto del cromosoma 9(9p21-p12), debido a mutaciones en el gende procesamiento del RNA mitocondrial(MRP) y se transmite con carácter AR. Estegen codifica para el componente RNA deuna ribonucleoproteína endorribonuclea-sa, involucrada en múltiples funcionesmitocondriales y celulares.

Los criterios clínicos para el diagnósti-co son los siguientes: en la mayoría de lospacientes el pelo es escaso, fino y claro; encuanto a las manifestaciones esqueléticas,además del fallo de crecimiento de losmiembros cortos y laxitud ligamentosa, seproduce un aumento de la lordosis lumbar,arqueamiento de los miembros inferiores,deformidad torácica, limitación a la exten-sión del codo y escoliosis moderada. Enesta enfermedad se presenta una linfope-nia marcada acompañada de neutropenia.La anemia puede estar presente en el 80%de los pacientes.

El fallo del crecimiento es evidente yaal nacer, y la cortedad de miembros puedenotarse en el periodo neonatal. El fallo decrecimiento es progresivo, y la talla finalmuy baja.

En algunos pacientes se ha probado eltratamiento con hormona de crecimientomejorando su talla. La tendencia a presen-tar diversas neoplasias en estos niños esun inconveniente para la utilización deHGH, aunque aquellos que han sido trata-dos no han presentado efectos adversos,según la base de datos KIGS.

Síndrome de Klippel-FeilFue descrito por primera vez en 1912

por Maurice Klippel y André Feil. Su inci-dencia es de 1/40.000. Es una enfermedadcongénita que consiste en la fusión de doso más vértebras cervicales y está definidapor la triada característica, implantaciónbaja del cabello, cuello corto y limitaciónde la movilidad del mismo. Como conse-cuencia de la cortedad del cuello la cabezaparece estar asentada directamente sobreel tórax, la cara parece distorsionada y lasorejas son de implantación baja.

Presenta una gran variabilidad clínica,ya que menos de 50% de los casos tienenestas características y algunos apenas tie-

nen síntomas. La presencia de alteracionessistémicas y esqueléticas es frecuente. Seasocia con escoliosis en el 60% de loscasos, anomalías renales en el 35%, defor-midad de Sprengel (fusión de la clavículacon las vértebras cervicales) en el 30%,hipoacusia en el 30%, sincinesias en el 20%y anomalías cardíacas en el 15%.

Se desconoce la etiología de este sín-drome, pero se han asociado factoresambientales y genéticos, que provocan undefecto en el desarrollo embrionario, entrelas 3 y 8 semanas de gestación, que provo-ca la falta de segmentación de las metáme-ras cervicales y como consecuencia, loscuerpos vertebrales de la columna cervicalno se separan. Presenta una gran heteroge-neidad genética, habiéndose descritocasos con herencia AD y otros con heren-cia AR, así como casos esporádicos debi-dos a una mutación de novo.

El diagnóstico de sospecha es clínico yse confirma mediante técnicas de estudiopor imagen, resonancia magnética nucleary tomografía helicoidal, que demuestranlas múltiples fusiones de las vértebras cer-vicales y otras alteraciones óseas acompa-ñantes: alteración discal, osteofitos, sirin-gomielia y estrechamiento de la unión cra-neocervical. Debe acompañarse de ecogra-fía renal, audiometrías y pruebas de fun-ción tiroidea para descartar otras anomalí-as asociadas.

El crecimiento en estos niños es escasoy referente al tratamiento con hormona decrecimiento, no existe un seguimiento lon-gitudinal en estos pacientes para sacarconclusiones sobre el tratamiento con GH.

Anemia de Blackfan-DiamondDescrita en 1938, es una enfermedad de

causa desconocida caracterizada por unaaplasia eritrocitaria congénita y otras ano-malías congénitas, especialmente de losmiembros superiores y de la región crane-ofacial. Puede ser de carácter hereditario oadquirido, y esta última se asocia a dife-rentes neoplasias, enfermedades del colá-geno, ciertas enfermedades virales y algu-nos medicamentos. El 25% de los casos seproducen por mutaciones en el gen quecodifica la proteína ribosomal SI9(RPS19;19q13.2)87.

M.J. Chueca y otros


Clínicamente se caracteriza por unaanemia severa, presente al nacer en el 10%de los casos, que se evidencia en el 90%restante antes del año de edad. Se acom-paña de anomalías craneofaciales en el38% y en el 18% de los pulgares. La tallaestá por debajo del percentil 3 en el 28% delos casos, mientras que en el 31% la talla esnormal y no presentan alteraciones físi-cas88.

La baja talla puede encontrarse en el10-30% de pacientes de forma aislada oasociada con otras malformaciones. Unacausa posible puede ser el tratamiento cró-nico con esteroides, aunque en algunospacientes se ha diagnosticado un déficit deGH. Según los datos publicados en KIGS lospacientes en tratamiento con GH han res-pondido menos que los déficit idiopáticosde GH, sin embargo el número de pacienteses muy bajo para sacar conclusiones.

DISPLASIAS ÓSEASLas displasias óseas son un grupo hete-

rogéneo de enfermedades que afectan alesqueleto y provocan, la mayoría de ellas,baja talla severa desproporcionada. Elgrupo comprende más de 200 tipos dife-rentes con defectos genéticos que puedenafectar al colágeno o a los receptores delos factores de crecimiento. La talla finaldifiere sustancialmente, siendo aproxima-damente entre 110-130 cm. Existen 2 gran-des grupos que se diferencian por la locali-zación del acortamiento, ya sea en lasextremidades (característico de la acon-droplasia) o en el tronco (displasia espón-diloepifisaria). Por este motivo es impres-cindible en la talla baja desproporcionadala estimación de los segmentos corporalesy la valoración del índice segmento supe-rior/segmento inferior que en el niño nor-mal será de 1, estará aumentado en el ena-nismo de miembros cortos (acondropla-sia) y disminuido en el enanismo de troncocorto (displasia espóndiloepifisaria).

La forma más prevalente es la acondro-plasia, con una incidencia estimada de 1por cada 25.000 nacimientos. Otras displa-sias esqueléticas incluyen la hipocondro-plasia, discondrosteosis (S. Leri-Weill), dis-plasia espóndilo-epifisaria congénita, pseu-doacondroplasia, displasia epifisaria múlti-

ple, displasia metafisaria tipo Jansen,Mckusick y Schmid, picnodisostosis ymuchas otras.

La alteración tan severa que se produceen el crecimiento en estos niños ha moti-vado que se hayan intentado diversos tra-tamientos; el primer paciente con acondro-plasia tratado con hormona de crecimientofue en 196489. La mayoría de las investiga-ciones sobre el efecto de la GH en niñoscon displasias óseas se han hecho enpacientes con acondroplasia o hipocon-droplasia, pero no existe ningún trabajopublicado placebo-control randomizado.Tampoco se ha reportado cómo se produ-ce el cambio en las proporciones corpora-les durante el tratamiento con hormona decrecimiento. Existen pocos estudios deniños con otros tipos de displasias trata-dos con GH, y la mayoría incluyen pocospacientes.

La acondroplasia se produce por muta-ción en la región transmembrana del gendel receptor del factor de crecimiento defibroblasto 3 (FGFR3), lo que provoca unaactivación de FGFR3 y lleva al cese prema-turo de los condrocitos, especialmente delos huesos largos. La talla final media enpacientes no tratados es de 124 cm enniñas y 132 cm en niños. Varios investiga-dores han publicado tratamiento con hor-mona de crecimiento, encontrando unaganancia de 1-1,5 SDS en 3-5 años de trata-miento, sin que se conozcan datos de tallafinal. Estos trabajos corroboran la idea deque el tratamiento con GH no afecta nega-tivamente el desarrollo de las proporcio-nes corporales90. La alteración del creci-miento en estos pacientes es de tal magni-tud que es muy poco probable que el tra-tamiento con GH sea beneficioso en estospacientes, salvo que se utilicen dosis muyaltas.

En la hipocondroplasia se han encon-trado mutaciones en el gen FGFR3 en el60% de pacientes, mientras que en el 40%con manifestaciones clínicas y radiológicasdiagnósticas no se han encontrado muta-ciones en este gen ni en otros. La mutaciónmás frecuentemente encontrada (N540K)se sitúa en la región tirosin-kinasa de laproteína y conduce a una activación de lamisma, aunque a un nivel menor que en laacondroplasia o en la displasia tanatofora.



En la mayoría de los casos la talla finaloscila entre 132 y 147 cm. En unos pocos latalla final es normal, pero con unas propor-ciones corporales anormales. Varios inves-tigadores han estudiado el efecto de la GH,encontrando ganancias de alrededor de 1DS en 2-3 años de tratamiento91, con algu-nas variaciones. El amplio rango en la res-puesta al tratamiento en aquellos que hanalcanzado ya talla final, sugiere que algu-nos pacientes se podrían beneficiar del tra-tamiento con GH.

La discondrosteosis o síndrome deLeri-Weill se produce por delección o muta-ción en el gen SHOX92. Existe una buenacorrelación genotipo-fenotipo, especial-mente cuando incluimos la radiografía demuñeca. Los pacientes tienen proporcio-nes corporales anormales debido a unosmiembros inferiores cortos. La talla adultaes variable, siendo en casi todos ellos baja,objetivándose mayor pérdida en mujeresque en varones. Recientemente se ha apro-bado la indicación de tratamiento con GHen los niños con alteraciones en el genSHOX.

La displasia espondiloepifisaria estácausada por delecciones o mutaciones delgen que codifica el colágeno tipo II(COL2A1). Mutaciones en este gen produ-cen una variedad de fenotipos que vandesde la hipocondrogénesis letal hasta for-mas muy leves, con escasos síntomas93. Elfenotipo de la displasia espondiloepifisariaconsiste en baja talla severa con talla finalalrededor de 100-125 cm. Otros síntomasincluyen cortedad de tronco, miembroscortos, miopía, platiespondilia. A pesar dela baja talla tan severa en estos niños,pocos trabajos se han publicado en cuantoal uso de GH, y en ellos el resultado no hasido bueno.

La pseudoacondroplasia está produci-da por mutaciones en el gen COMP queprovocan un defecto en la matriz proteicadel cartílago. Las mutaciones interfierencon el acodamiento proteico, conduciendoa una acumulación de proteínas en el retí-culo endoplásmico de éstas y otras proteí-nas (incluyendo colágeno tipo IX, y con-droitín sulfato) lo que conduce a la muertecelular94. El resultado es una disminuciónde las células viables de la matriz delhueso y una reducción de su tamaño. La

talla final se afecta severamente, siendoalrededor de 80-130 cm. El patrón de creci-miento difiere de la mayoría de las displa-sias, siendo durante el primer año de vidanormal. El fenotipo incluye además de labaja talla, marcha de pato, deformidad delas piernas, dedos cortos, laxitud ligamen-tosa y articular. Al parecer la utilización deGH en estos niños no produce beneficio yaltera más las proporciones corporales.

HISTIOCITOSIS DE CÉLULAS DE LANGERHANS YNEUROFIBROMATOSIS

La histiocitosis de células de Langer-hans (LCH) es una enfermedad poco fre-cuente, caracterizada por el acúmulo yproliferación de histiocitos y eosinófilos,afectando órganos y sistemas, de formaaislada o múltiple. Las manifestaciones clí-nicas y el curso de la enfermedad son muyvariables y van desde afectación aisladacon remisión espontánea de una lesiónósea a la afectación multisistémica con dis-función orgánica severa. La hipófisis es unórgano diana en esta entidad.

La fisiopatología es desconocida. Enaquellos pacientes que tienen disfunciónhipofisaria, el déficit de hormona de creci-miento se encuentra con relativa frecuen-cia. Su diagnóstico se realiza años despuésdel fallo de la hipófisis posterior, y es res-ponsable del retraso de crecimiento. Seestima en un 42% los pacientes con LCH ydiabetes insípida; tienen déficit de GH95,siendo de gran valor la monitorización delcrecimiento y la medición del tamaño de lahipófisis anterior por RNM para la detec-ción temprana de estos pacientes. La fre-cuencia del déficit de GH se incrementacon el tiempo, por ello que estos pacientesdeben seguirse a largo plazo.

El tratamiento con radioterapia a dosisbajas que se ha empleado en estos niños(10-15 Gy) se ha asociado con un riesgoincrementado de déficit de GH, siendo porello una razón para limitar su uso. La qui-mioterapia con corticoides o vincristinautilizados en estos pacientes, tambiénpuede comprometer el crecimiento. El tra-tamiento con GH ha sido eficaz, pero senecesitan estudios prospectivos para con-firmar estos resultados.

M.J. Chueca y otros


La neurofibromatosis tipo 1 o enferme-dad de Von Recklinghausen es una enfer-medad AD, generalmente hereditaria queafecta a 1/3.000 individuos96. Está causadapor mutaciones en el gen NF1 localizado enel cromosoma 17q11.2, que codifica la pro-teína neurofibromina. Se considera queesta proteína es un gen supresor tumoral.Su inactivación conduce al desarrollo deuna variedad de tumores como neurofibro-mas y gliomas ópticos, entre otros. Un ter-cio de los pacientes son asintomáticos y seidentifican durante exploraciones de ruti-na, un tercio presenta alteraciones cutáne-as y el otro tercio tiene alteraciones neuro-lógicas.

El diagnóstico se realiza en base a loscriterios clínicos, tales como manchas cafécon leche, neurofibromas cutáneos, gliomaóptico, pecas en las axilas o familiares deprimer grado afectos de NF1; el hallazgo de2 ó más de éstos justifica el diagnóstico.Los tumores del sistema nervioso centralocurren a lo largo de la vía óptica (70%aproximadamente) o fuera de ella y pue-den ser de diversa histología. La localiza-ción del tumor y la extensión de su creci-miento o infiltración en la región hipofisa-ria condicionan la alteración endocrinoló-gica, mayoritariamente déficit de GH opubertad precoz.

Una característica de la neurofibroma-tosis tipo 1 es la baja talla (<-2 DS) que afec-ta aproximadamente al 13-24% de lospacientes prepuberales y a más del 40 % delos adultos97. La etiología de la baja talla enestos pacientes no se correlaciona con laseveridad de la enfermedad. Se han descri-to una serie de factores de riesgo para lalimitación de crecimiento, como son: lacirugía o radioterapia de lesiones intracra-neales, el déficit de GH, el déficit de TSH, lapubertad precoz central, el retraso pube-ral, la escoliosis, los neurofibromas plexi-formes, la baja talla familiar o el metilfeni-dato empleado en el déficit de atención.

El déficit de GH es una complicaciónimportante en niños afectos de NF1 y laetiología en algunos pacientes permanecedesconocida. En la mayoría de los niñosque tienen lesión intracraneal, el déficit deGH ocurre primariamente, tras el trata-miento de cirugía o radioterapia. El trata-miento sustitutivo con GH incrementa el

ritmo de crecimiento. A pesar de que es untratamiento seguro, se teme que se incre-mente el riesgo de nuevos tumores, la recu-rrencia de tumores primarios o aumente laincidencia de segundos tumores.

La historia natural de los pacientes conglioma de la via óptica y NF198 sugiere unaincidencia de recurrencia de tumores del11-14%. También se ha descrito la apari-ción de segundos tumores intracranealesentre un 21 y un 52% a lo largo de 9 años deseguimiento, según las series99,100. Hasta elmomento no se ha producido un incremen-to del riesgo de recurrencia de tumores ode aparición de segundos tumores en losniños con NF1 y tratamiento con GH, peroestos pacientes deben ser seguidos deforma muy estrecha.

Está bien documentado que el tamañode las manchas café con leche se incre-menta en la pubertad. Es conocido tam-bién que los neurofibromas se incrementande tamaño y en número en los pacientespuberales. El crecimiento superficial de losneurofibromas puede producir hipertrofiade los segmentos subyacentes, y la inva-sión de estructuras más profundas com-prometer la médula, produciendo compre-sión de la misma. Si el tratamiento con hor-mona de crecimiento puede acelerar estosprocesos, permanece desconocido. Dehecho en la base KIGS el 13% de pacientescon neurofibromas tuvieron cambios en lasmanchas café con leche y en los neurofi-bromas.

OTRAS ENFERMEDADES RARASASOCIADAS CON BAJA TALLA

– El quiste aracnoideo asociado aotras malformaciones del cerebrocomo holoprosencefalia, ausenciade cuerpo calloso, está acompaña-do de un espectro amplio de altera-ciones endocrinas incluyendo eldéficit aislado o múltiple de hormo-nas hipofisarias, o pubertad precoz.

– La silla turca vacía y la aplasia hipo-fisaria pueden entrar dentro delespectro del síndrome de interrup-ción de talla hipofisario.

– Fisura palatina y defectos labialesasí como el Síndrome del Incisivocentral único son defectos de la



línea media que pueden estar aso-ciados a déficit de GH. Distintos gra-dos de alteración de la función hipo-tálamo-hipofisaria se ha visto enestos pacientes, teniendo el 50% delos niños baja talla (el 33% presen-tan déficit de GH).

– El Síndrome del Incisivo centralúnico puede estar asociado ademása otras anomalías como holoprosen-cefalia.

– Hidrocefalia congénita asociada ono a mielomeningocele se acompa-ña frecuentemente de déficit de GHo disfunción neurosecretora.

Los datos aportados por la base KIGSen este grupo de pacientes indican que enaquellos con déficit de hormona de creci-miento y quiste aracnoideo asociado res-pondieron bien al tratamiento con GH acorto plazo, así como en los que teníandéficit de GH y silla turca vacía asociada.

En conclusión, la talla baja es un com-ponente muy frecuente en el contexto deenfermedades raras y en ocasiones es elprimer motivo de consulta de estos niños.No es raro que sea en las consultas deendocrinología pediátrica donde se reali-cen los diagnósticos precisos. La genéticay especialmente la genética molecular hanayudado de un modo fundamental a acla-rar muchas de estas etiologías, y a poderofertar en algunos casos tratamientos hor-monales con GH, con muy buenos resulta-dos. El diagnóstico temprano, si es posible,su seguimiento y el apoyo interdisciplinares fundamental para clasificar el cuadro yabordar otras patologías sistémicas, fre-cuentemente asociadas.

BIBLIOGRAFÍA 1. KARLBERG J. A biologically-oriented

mathematical model (ICP) for HumanGrowth. Acta Paediatric ScandGoteborg:kompendie-tryckeriet-Kallered, 1987.

2. TANNER JM. Growth at adolescente. Oxford,Londres, Edimburgo, Melbourne: BlackwellScientific Publications, 1973.

3. GRIMBERG A, LIFSHITZ F. Worrisome Growth.En: Lifshitz F, ed Pediatric Endocrinology.5th ed, New York, 2007: 1-38.

4. POZO J, GRACIA R, ARGENTE J. Hipocre cimien -to: concepto, clasificación y metodología

diagnóstica. En: Argente J. Tratado deEndocrinología Pediátrica y de laAdolescencia. 2ª Ed. Barcelona: Doyma2000: 201-238.

5. AVELLANEDA A, IZQUIERDO M, TORRENT-FARNELL J,RAMÓN JR et al. Enfermedades raras:enfermedades crónicas que requieren unnuevo enfoque sociosanitario. An Sist SanitNavar 2007; 30: 177-190.

6. RANKE M, PRICE D, REITER EO (eds). GrowthHormone Therapy in Pediatrics. 20 Years ofKIGS. Basel, Karger, 2007; 213-239.

7. ARGENTE J, POZO J, PEREZ-JURADO LA.Hipocrecimiento por alteraciones de lahormona de crecimiento. En: Argente J.Tratado de Endocrinología Pediátrica y dela Adolescencia. 2ª Ed. Barcelona: Doyma2000: 303-332.

8. LINDSAY R, HARRIS D, FELDKAMP M, ROBERTSON J,RALLISON M. Utah growth Study: growthstandars and the prevalence of hormonedeficiency. J Pediatr 1994; 125: 29-35.

9. MULLIS PE. Transcripcion factors in pituitarygland development and their clinicalimpacto in phenotype. Horm Res 200; 54:107-119.

10. VICENS-CALVET E; Etiología de la deficienciade GH. En: Experiencias y perspectivas en laterapéutica con hormona de crecimiento.Lenoir ediciones. Barcelona 2007; 71-81.

11. KOWARSKI SA, SCHNEIDE JJ, BEN-GALIN E, WELDONWW, DAUGHADAY WH. Growth failure withnormal serum RIA-GH and low somato -medin activity. J Clin Endocrinol Metab1978; 47: 461-464.

12. LARON Z. Hipocrecimiento por alteracionesen el receptor de la GH y anomalíaspotreceptor (síndrome de Laron):resistencia o insensibilidad a la acción de laGH. En: Argente J. Tratado de Endo -crinología Pediátrica y de la Adolescencia.2ª Ed. Barcelona: Doyma 2000: 339-356.

13. ATTIE KM, CARLSSON LMS, RUNDLE AC,Sherman BM for the National CooperativeGrowth Study. Evidence for partial growthhormone insensitivity among patients withidiopathic short stature. J Pediatr 1995; 127:244-250.

14. LARON Z, KLINGER B, ESHET R, KANETI H, KARASIKA, SILBERGELD A. Laron syndrome due to apost-receptor defect: response to IGF-Itreatment. Isr J Med Sci 1993; 29: 757-763.

15. WOODS KA, CAMACHO-HUBNER C, SAVAGE MO,CLARK AJL. Intrauterine growth retardationand postnatal growth failure associatedwith deletion of the insulin-like growth

M.J. Chueca y otros


factor I gene. N Engl J Med 1996; 335: 1363-1367.

16. MERIMEE TJ, LARON Z. The pygmy. En:Merimee TJ, Laron Z, eds. Growth hormone,IGF-I and growth: New views of oldconcepts. London-Tel Aviv: FreundPublishing House Ltd. 1996; 217-240.

17. ULLRICH O. Uber typische kombina -tionsbilder multipler abartungen. Z.Kindeertheilkd 1930; 49: 271-276.

18. TURNER HH. A syndrome of infantilism,congenital webbed neck and cubitusvalgus. Endocrinology 1938; 23: 566-574.

19. FORD CE, JONES KW, POLANI PE, ALMEIDA JC, DEBRIGGS JH. A sex chromosome anomaly in acase of gonadal dysgenesis (Turner´ssyndrome). Lancet 1959; 1: 711-713.

20. CALVO MARTIN MT. Diagnóstico citogenéticodel síndrome de Turner: mosaicismocríptico. En: Síndrome de Turner. 9º Cursode Formación de SEEP, Zaragoza, 2003; 13-23.

21. LIPPE BM. Physical and anatomicalabnormalities in Turner síndrome. EN:Rosenfeld RG, Grumbavch MM. Turnersyndrome. Nueva York: Marcel Dekker,1990; 183-196.

22. MASSA G, VANDERSCHUEREN LODEWECKX M. Ageand height at diagnosis in Turnersyndrome: influence of parenteral height.Pediatrics 1991; 88: 1148-1152.

23. FERRANDEZ A, LABARTA JI, MAYAYO E, SNJUAN P,CANCER E y Grupo colaborativo Español.Talla final en el síndrome de Turner.Endocrinología 1994; 41: 26-30.

24. NOONAN JA, EHMKE DA. Associated non-cardiac malformations in children withcongenital heart disease. J Pediatr 1963; 31:150-153.

25. NOONAN JA. Hypertelorism with Turnerphenotype. A new syndrome withassociated congenital heart disease. Am JDis Child 1968; 116: 373-380.

26. TARTAGLIA M, MEHLER EL, GOLDBERG R et al.mutations in PTPN11, encoding the proteintyrosine phosphatase SHP2, cause Noonansyndrome. Nat Genet 2001; 29: 465-468.

27. SARKOZY A, CONTI E, SEPIRA D. Correlationbetween PTPN11 gene mutations andcongenital heart defects in Noonan andLEOPARD syndromes. J Med Genet 2003; 40:704-708.

28. BENTIRES-ALJ M, GUILLERMO J, DAVID F.Activating mutations of the Noonansíndrome associated SHPº/PTPN11 gene inhuman solid tumors and adulta cute

myelogenous leucemia. Cancer Res 2004;64: 8816-8820.

29. PRADER A, LABAHART A, WILLI H. Ein síndromevon adipositas, kleinbuchs, kriptorchi -dismus und oligofrenie nch myotoniear -tigem zustandim neugeborenen alter.Schweiz Med Wochenschr 1956; 86: 1260-1261.

30. CASSIDY S. Prader-Willi Síndrome. VIInternacional meeting PWS. Julio 2007.Rumanía.

31. BUTLER MG, THOMPSON TT, Prader-Willisíndrome: clinical and genetic findings. TheEndocrinologist 2000; 10(s): 3-16.

32. HOLM VA, CASSIDY SB, BUTLE MG, HANCHETT JM,GREENSWAG LR, WITMAN BY et al. Prader-Willisyndrome: consensus diagnostic criteria.Pediatrics 1993; 91: 398-402.

33. GUNAY-AYGÚN M, SWARTZ S, HEEGER S,O´RIORDAD MA, CASSIDY SB. The changingpurpose of Prader-Willi syndrome clinicaldiagnostic criteria and proposed revisedcriteria. Pediatrics 2001; 108: e92.

34. NOSAS R, CORRIPIO R, GABÁN E. Síndrome dePrader-Willi y terapeútica con hormona decrecimiento. En: Vicens-Calvet E. Expe -riencias y perspectivas en la terapeúticacon hormona de crecimiento. Lenoirediciones. Barcelona 2007; 245-257.

35. SILVER HK, KIYASU W, GEORGE J, DEAMER WC.Syndrome of congenital hemihypertrophy,shortness of stature, and elevated urinarygonadotrophins. Pediatrics 1953; 12: 368-365.

36. RUSSEL A. A syndrome of intra-uterinedwarfism recognizable at birth with cranio-facial dysostosis, disproportionately shortarms and other anomalies. Proc R Soc Med1954; 47: 1040-1044.

37. EGGERMANN T, SCHÖNHERR N, MEYER E,OBERMANN C, MAVANY M, EGGERMANN K et al.Epigenetic mutations in 11p15 in Silver-Russell syndrome are restricted to thetelomeric imprinting domain. J Med Genet2006; 43: 615-616.

38. PRICE SM, STANHOPE R, GARRET C, PREECE MA,TREMBATH RC. The spectrum of Silver-Russellsyndrome: a clinical and molecular geneticstudy and new diagnostic criteria. J MedGenet 1999; 36: 837-842.

39. GLOVER TW, VERGA V, RAFAEL J, BARCROFT C,GORSKI JL, BAWLE EV, HIGGINS JV. Trans loca -tion breakpoint in Aarskog syndrome mapsto Xp11.21. Hum Mol Genet 1993; 2: 1717-1718.

40. AARSKOG D: A familial syndrome of shortstature associated with facial dysplasia and



genital anomalies. J Pediatr 1970; 77: 856-861.

41. TEEBI AS, RUCQUOI JK, MEYN MS: Aarskogsyndrome: report of a family with reviewand discussion of nosology. Am J MedGenet 1993; 46: 501-509.

42. DUNCAN PA, KLEIN RM, WILMAT PL, SHAPIRO LR.Additional features of the Aarskogsyndrome. J Pediatr 1977; 91: 769-770.

43. FURUKAWA CT, HALLBD, SMITH DW. TheAarskog syndrome. J Pediatr 1992; 43: 420-427.

44. FRYNS JP. Aarskog syndrome: the changingphenotype with age. Am J Med Genet 1993;47: 1042-1049.

45. LANGE C. Sur un type nouveau dedegenerescence (typus Amstelodamensis).Arch Med Enfants 1933; 36: 713-719.

46. BECK B. Epidemiology of Cornelia de Langesyndrome. Acta Paediatr Scand 1976; 65:631-638.

47. MARTÍNEZ-FRÍAS ML, BERMEJO E, FÉLIX V, JIMÉNEZN, GÓMEZ-ULLATE J, LÓPEZ JA et al. Síndromede Brachmann de Lange en nuestro medio:características clínicas y epidemiológicas.An Esp Pediatr 1998; 48: 293-298.

48. RUIZ DE LA CUESTA-MARTÍN C, ABIO-ALBERO S,GARCÍA-BODEGA O, RITE-GRACIA S, LÓPEZ-PISÓN J,VERA-CRISTÓBAL F et al. Síndrome de Corneliade Lange Neonatal. Rev Neurol 2004; 38:1027-1031.

49. JONES K, SMITH DW. Recognizable patterns ofhuman malformations. 5th ed. Philadelphia:W.B.Saunders Co; 1997:374-375.

50. BRYSON Y, SAKATI N, NYHAN WL, FISH CH. Self-mutilaty behavior in the Cornelia de Langesyndrome. Am J Med Defic1971; 76: 319-324.

51. SHEAR S, NYHAN L, KIRMAN H, STERN J. Self-mutilative behavioral as a feature of theLange syndrome. J Pediatr 1971; 78: 506-509.

52. SMITH M, HERRELL S, LUSHER M, LAKO L, SIMPSONC, WIESTNER RS et al. Genomic organisationof the human chordin gene and mutationscreening of candidate Cornelia de Langesyndrome genes. Hum Genet 1999; 105: 104-111.

53. TONKIN T, WANG J, LISGO S, BAMSHAD J,STRACHAN T. NIPBL, encoding a homolog offungal Scc2-type sister chromatid cohesionproteins and fly Nipped-B, is mutated inCornelia de Lange syndrome. Nature Genet2004; 36: 636-641.

54. KLINE AD, BARR M, JACKSON LG,. Growthmanifestations in the Brachman de LangeSíndrome. Am J Med Genet 1993; 47: 1042-1049.

55. MAJEWSKI F, LENARD HG. The Floating-Harborsyndrome. Eur J Pediatr 1991; 150: 250-252.

56. ROSEN AC, NEWBY RF, SAUER CM, LACEY T,HAMMEKE TA, LUBINSKY MS. A further reporton a case of Floating-Harbor syndrome in amother and daughter. J Clin ExpNeuropsychol 1998; 20: 483-495.

57. ROBINSON PL, SHOHAT M, WINTER RM, CONTEWJ, GORDON-NESBITT D, FEINGOLD M et al. Aunique association of short stature,dysmorphic features and speechimpairment (Floating-Harbor syndrome). JPediatr 1988; 113: 703-706.

58. NIIKAWA N, MATSUURA N, FUKUSHIMA Y, OHSAWA T,KAJII T. Kabuki make-up síndrome: asyndrome of mental retardation, unusualfacies, large and protuding ears, andpostnatal growth deficiency. J Pediatr 1981;99: 565-569.

59. KUROBI Y, SUZUKI Y, CHIYO H, HATA A, MATSUI I:A new malformation syndrome of longpalpebral fissures, large eras, depressednasal tip and skeletal anomalies associatedwith postnatal growth deficiency. J Pediatr1981; 99: 570-573.

60. NIIKAWA N, KUROBI Y, KAJII T, MATSUURA N,ISHIKIRIYAMA S, TONOKI H et al. Kabuki make-up(Niikawa-Kurobi) syndrome: a study of 62patients. Am J Med Genet 1988; 31: 565-589.

61. WILSON GN. Thirteen cases of Niikawa-Kurobi syndrome: report and review withemphasis on medical complications andpreventive management. Am J Med Genet1998; 79: 112-120.

62. ARMSTRONG L, ABD EL MONEIM A, ALECK K et al.Further delineation of Kabuki síndrome in48 well-defined new individuals. Am J MedGenet 2005; 132A: 265-272.

63. WHITE SM, THOMPSON EM, KIDD A et al.Growth, behavior and clinical findings in 27patients with Kabuki (Niikawa-Kurobi)syndrome. Am J Med Genet 2004; 127A: 118-127.

64. MORRIS CA, DEMSEY SA, LEONARD CO, DILTS C,BLACKBURN BL. Natural history of Williamssyndrome: Physical characteristics. JPediatr 1988; 113: 318-326.

65. HALLIDIE-SMITH KA, KARAS S. Cardiacanomalies in Williams-Beuren syndrome.Arch Dis Child 1988; 63: 809-813.

66. GOSCH A, PANKAU R. Longitudinal study of thecognitive development in children withWilliams syndrome. Am J Med Genet 1996;61: 26-29.

67. MORRIS CA, DEMSEY SA, LEONARD CO, DILTS C,BLACKBURN BL. Natural history of Williams

M.J. Chueca y otros


syndrome: Physical characteristics. JPediatr 1988; 113: 318-326.

68. OUNAP K, LAIDRE P, BARTSCH O, REIN R, LIPPING-SITSKA M. Familial Williams-Beurensyndrome. Am J Med Genet 1998; 80: 491-493.

69. KOTZOT D, BERNASCONI F, BRECEVIC L, ROBINSONWP, KISS P, KOSZTOLANYI G et al. Phenotype ofthe Williams-Beuren syndrome associatedwith hemizygosity at the elastin locus. Eur JPediatr 1995; 154: 477-482.

70. NICKERSON E, GREENBERG F, KEATING M,MCCASKILL C, SHAFFER L. Deletions of theelastin gene at 7q11.23 occur in ~ 90 % ofpatients with Williams syndrome. Am J HumGenet 1995; 56: 1156-1161.

71. MORRIS CA, DEMSEY SA, LEONARD CO, DILTS C,BLACKBURN BL. Natural history of Williamssyndrome: Physical characteristics. JPediatr 1988; 113: 318-326.

72. PAGON RA, BENNETT FC, LA VECK B, STEWARTKB, JOHNSON J. Williams syndrome: featuresin late childhood and adolescence.Pediatrics 1987; 80: 85-91.

73. PANKAU R, PARTSCH CJ, GOSCH A, OPPERMANNHC, WESSEL A. Statural growth in Williams-Beuren syndrome. Eur J Pediatr 1992; 151:751-755.

74. FANCONI G: Familäre infantile pernizio -saartige Anämie (pernizioses Blutbild undKonstitution). Jahre Kinderh 1927; 17-257.

75. FROHMAYER 1, FROHMAYER D. Definition,Characteristics and Diagnosis of FanconiAnemia. En: Fanconi anemia: A Handbookfor Families and Their Phisicians. FanconiAnemia Research Fund, Inc. IndustrialPublishing, Inc. Koke Printing. Oregon.Third Ed 2000; 3-19.

76. GLANZ A, FRASSER FC. Spectrum of anomaliesin Fanconi Anaemia. J Med Genet 1982; 19:412-416.

77. GIAMPIETRO PF, ADLER-BRECHER B, VERLANDERPC, PAVLAKIS SG, DAVIS JG, AUERBACH AD: Theneed for more accurate and timelydiagnosis in Fanconi anemia: a report fromthe international Fanconi Anemia registry.Pediatrics 1993; 91: 116-1120.

78. ALTER BP, FRISSORA CL, HALPÉRIN DS, FREEDMANMH, CHITKARA U, ALVAREZ E et al. Fanconi´sanemia and pregnancy. Br J Haematol 1991;77: 410-418.

79. MONDOVITS B, VERMYLEN C, BRICHARD B, CORNUG. Fanconi´s Anemia and molecular biologyresearch. Arch Pediatr 2001; 8: 853-860.

80. SOULIER J, LEBLANC T, LARGHERO J, DASTOT H,SHIMAMURA A, GUARDIOLA P et al. Detection of

somatic mosaicism and lassification ofFanconi anemia patients by analysis of theFA/BRCA pathway. Blood 2005; 105: 1329-1336.

81. SWIFT M, SHOLMAN L, GILMOUR D. Diabetesmellitus and the gene for Fanconi´s anemia.Science 1972; 178: 308-310.

82. WAJNRAJCH MP, GERTNER JM, HUMA Z, POPOVICJ, LIN K, VERLANDER PC et al. Evaluation ofgrowth and hormonal status in patientsreferred to the international fanconi Anemiaregistry. Pediatrics 2001;107:744-754.

83. PETRIJ F,GILES RH, BREUNING MH. Rubinstein-Taybi syndrome. En Scriter CR, Beaudet Al,Sly WS, Valle D(eds): the metabolic andmolecular bases od inherited disease, ed 8.New York, Mc Graw-Hill, 2001, vol 4, 6167-6182.

84. MARION RW, GARCIA DM, KARASIK JB. Apparentdominant transmission of the Rubinstein-Taybi syndrome. Am J Med Genet 1993 ; 46:284-287.

85. PREIS S, MAJEWSKI F. Monozygotic twinsconcordant for Rubinstein-Taybi syndrome:changing phenotype during infancy. ClinGenet 1995; 48: 72-75.

86. MÄKITIE O, PUKKALAE, TEPPO L, KAITILIA I.Increased incidence of cancer in patientswith cartilage-hair dysplasia. J Pediatr 1999;134: 315-318.

87. DRAPTCHINSKAIA N, GUSTAVSSON P, ANDERSSON B,PETTERSSON M, WILLIQ TN, DIANZANI I et al. Thegene encoding ribosomal protein S19 ismutated in Diamond-Blackfan anaemia. NatGenet 1999; 21: 169-175.

88. BALL SE, MCGUCKIN CP, JENKINS G, GORDON-SMITH EC: Diamond-Blackfan anaemia en theUK: analysis of 80 cases from a 20-year birthcohort. Br J Haematol 1996; 94:645-653.

89. GERSHBERG H, MARI S, HULSA M, St Paul H.Long-term treatment of hypopituitary andof achondroplastic dwarfism with humangrowth hormone. Metabolism 1964; 13: 152-160.

90. HERTEL NT, EKLOF O, ARONSON S et al. Growthhormone treatment in 35 prepuberalchildren with achondroplasia: a five yeardose response trial. Acta Paediatr 2005; 94:1402-1410.

91. BRIDGES NA, HINDMARSH P, Brook CGD. Growthof children with hypocondroplasia treatedwith growth hormone for up to three years.Horm Res 1999; 36 (Suppl 1): 56-60.

92. BELIN V, CUSIN V, VIOT G, GIRLICH D, TOUTAIN A,MONCLA A et al. SHOX mutations in



dyschondrosteosis (Leri Weill syndrome).Nat Genet 1998; 19: 67-69.

93. NISHIMURA G, HAGA N, KITOH H et al. Thephenotypic spectrum of COL2A1 mutations.Hum Mut 2005; 26: 36-43.

94. BRIGGS MD, HOFFMAN SMG, KING LM, OLSEN AS,MOHRENWEISER H, LEROV JG et al.Pseudoachondroplasia and multipleepiphyseal dysplasia due to mutations inthe cartilage oligomeric matrix proteingene. Nat Genet 1995; 10: 330-336.

95. NANDURI VR, BAREILLE P, PRITCHARD J, STANHOPER: Growth and endocrine disorders inmultisystem Langerhans´cell histiocytosis.Clin Endocrinolo (Oxf) 2000; 53: 509-515.

96. RICCARDI VM, EICHNER JE. Neurofibromatosis :Phenothype, natural history apathogenesis.Baltimore, Johns Hopkins University press,1986, 29-36.

97. CARMI D, SHOHAT M, METZKER A, DICKERMAN Z.Growth, puberty and endocrine functions inpatients with sporadic or familialneurofibromatosis type 1: a longitudinalstudy. Pediatrics 1999; 103: 1257-1262.

98. JANSS AJ, GRUNDY R, CNAAN A, SAVINO PJ,PACKER RJ, ZACKAI EH et al. Optic pathwayand hypothalamic/chiasmatic gliomas inchildren younger than age 5 years with a 6-year follow-up. Cancer 1995; 75: 1051-1059.

99. HOSCHSTRASSER H, BOLTSHAUSER E, VALAVANIS A.Brain tumors in children with VonRecklinghausen neurofibromatosis.Neurofibromatosis 1988; 1: 233-239.

100. KUENZLE C, WEISSERT M, ROULET E, BODE H,SCHETER S, HUISMAN T et al. Follow up of opticpathway gliomas in children withneurofibromatosis type 1. Neuropediatrics1994; 25: 295-300.

Date post:	30-Sep-2018
Category:	Documents
Upload:	nguyendiep
View:	216 times
Download:	0 times

03 Aproximacio´n a sufrimiento - SciELO Españascielo.isciii.es/pdf/asisna/v31s2/original4.pdf ·...

Documents