Date post: | 01-Jan-2015 |
Category: |
Documents |
Upload: | sabas-mula |
View: | 2 times |
Download: | 0 times |
1
ACLIDINIO
2
Utilización de este conjunto de diapositivas
Este conjunto de diapositivas se ha elaborado con fines educativos para la profesión médica. La información está pensada como fuente de debate o presentación en reuniones científicas
Este conjunto de diapositivas puede ser utilizado también por los MSL y los asesores médicos como respuesta a las peticiones no solicitadas de los profesionales sanitarios
Cuando corresponda, las figuras, imágenes y tablas utilizadas en este conjunto de diapositivas se han reproducido con la autorización de los propietarios de copyright pertinentes
Antes de la implantación local, asegúrese de que se cumplen todas las leyes y normativas locales, incluidos los códigos de la
industria local, así como las políticas de las filiales de Almirall se solicitan los permisos adecuados, en especial los permisos para reproducir
imágenes con copyright (incluidas las figuras y tablas publicadas) o el permiso de los investigadores de estudios sin publicar
3
ACLIDINIO
Perfil preclínico y farmacocinético
4
Aclidinio: Antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA)
Aprobado como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas en pacientes con
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
Aprobado como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas en pacientes con
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
Mecanismo de acción basado en el bloqueo competitivo de la acetilcolina
en el receptor muscarínico (M3)1
Mecanismo de acción basado en el bloqueo competitivo de la acetilcolina
en el receptor muscarínico (M3)1
1Gavaldà et al, J Pharmacol Exp Ther 2009
400 µg bromuro aclidinio (dosis medida) 322 µg aclidinio (dosis liberada)
2 veces al día
400 µg bromuro aclidinio (dosis medida) 322 µg aclidinio (dosis liberada)
2 veces al día
5
Aclidinio: Selectividad receptores M1–M5
Aclidinio, ipratropio y tiotropio bloquean con fuerza la unión específica de [3H] N-metil escopolamina con los receptores M1–M5 humanos
Datos notificados como valores Ki
Compuesto M1 (nM) M2 (nM) M3 (nM) M4 (nM) M5 (nM)
Aclidinio 0,10 0,14 0,14 0,21 0,16
Ipratropio 1,31 1,12 1,24 1,92 3,22
Tiotropio 0,13 0,13 0,19 0,30 0,18
Aclidinio mostró una potencia equivalente a la de tiotropio y de 8 a 16 veces más potencia que ipratropio en los receptores M1–M5
Gavaldà et al, J Pharmacol Exp Ther 2009
Reproduced with permission of the American Society for Pharmacology &
Experimental Therapeutics.
6
Aclidinio: Disociación receptores M2 / M3
Compuestot½ de la
disociación de M2
(h)
t½ de la disociación de M3
(h)
Relación M3 / M2
Aclidinio 4,7 29,2 6,2
Tiotropio 15,1 62,2 4,1
Ipratropio 0,08 0,47 5,9
La disociación del receptor M3 fue aproximadamente 6 veces más prolongada que la disociación del receptor M2
Gavaldà et al, J Pharmacol Exp Ther 2009
Reproduced with permission of the American Society for Pharmacology &
Experimental Therapeutics.
7
400
ACLIDINIO: Absorción y distribución
0
200
300
Co
nce
ntr
ació
n p
lasm
átic
a m
edia
en
el d
ía 7
(p
g/m
l)
0 4 8 121062
Tiempo (horas)
100
400 µg 12–24 h
800 µg 12–24 h
400 µg 0–12 h
800 µg 0–12 h
200 µg 0–12 h200 µg 12–24 h
Dosis de B. Aclidinio
Lasseter et al, Pulm Pharmacol Ther 2012
8
6048362412
ACLIDINIO: Metabolismo y eliminación%
res
tan
te d
e co
mp
ues
to
Tiempo (minutos)
0
20
40
60
80
100
120
0
Aclidinio
Ipratropio
Tiotropio
Semivida de aclidinio2,4 minutos
Sentellas et al, Eur J Pharm Sci 2010
9
Aclidinio: Perfil preclínico y farmacocinético
Antagonista M31 de gran potencia con residencia prolongada en
el receptor M31
Acción in vivo de duración prolongada 1
Hidrólisis rápida en el plasma humano a dos metabolitos inactivos2
Exposición sistémica baja1
HO
S
SN
O
O
Br O
1Gavaldà et al, J Pharmacol Exp Ther 2009 2Sentellas et al, Eur J Pharm Sci 2010
10
ACLIDINIO
Perfil de eficacia
11
Aclidinio: Perfil de eficacia
Función pulmonar
Sintomatología
Disnea Síntomas diarios EPOC Síntomas nocturnos y matutinos
Estado de salud específico de enfermedad
Exacerbaciones
Medicación de rescate
12
Aclidinio: Ensayos clínicos relevantes
Estudio (n) Diseño Objetivo principal Tratamiento Publicación
LAS01(n=16)
Estudio de fase I, controlado con placebo, a simple ciego, aleatorizado, con dosis única ascendente (voluntarios sanos)
• Seguridad y tolerabilidad • Dosis máxima tolerada• Perfil FC
Bromuro de aclidinio 600–6000 μg frente a placebo mediante Cyclohaler®
Jansat JM et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2009; 47: 460–468
FC12(n=30)
Estudio de fase I, a simple ciego aleatorizado, de múltiples dosis, de 1 semana de duración (voluntarios sanos)
• Seguridad y tolerabilidad• Perfil FC
Bromuro de aclidinio 200, 400, 800 μg dos veces al día frente a placebo mediante Genuair®
Lasseter K et al. Pulm Pharmacol Ther 2012; 25: 193–199
LAS23(n=30)
Estudio de fase IIa, cruzado ,a doble ciego, aleatorizado, de múltiples dosis, de 2 semanas de duración (EPOC de moderada a grave)
• Eficacia• Seguridad y tolerabilidad
Bromuro de aclidinio 400 μg dos veces al día frente a placebo mediante Genuair® frente a bromuro de tiotropio 18 µg una vez al día mediante HandiHaler®
Fuhr R et al.Chest 2012; 141:745–752
LAS29(n=79)
Estudio de fase IIb, cruzado ,a doble ciego, aleatorizado, de múltiples dosis, de 1 semana de duración (EPOC de moderada a grave)
• Eficacia• Seguridad y tolerabilidad
Bromuro de aclidinio 100, 200, 400 μg dos veces al día frente a placebo mediante Genuair® frente a formoterol 12 µg dos veces al día mediante Aerolizer®
Singh D et al. Pulm Pharmacol Ther 2012; 25: 248–253
LAS33(n=561)
Estudio de fase III, a doble ciego, aleatorizado, de múltiples dosis, de 12 semanas de duración en pacientes (EPOC de moderada a grave)
• Eficacia, seguridad y tolerabilidad a largo plazo
• Exacerbaciones, estado de salud y síntomas de EPOC
Bromuro de aclidinio 200, 400 μg dos veces al día frente a placebo mediante Genuair®
Kerwin EM et al. COPD 2012; 9: 90–101
LAS34(n=828)
Estudio de fase III, a doble ciego, aleatorizado, de múltiples dosis, de 24 semanas de duración en pacientes (EPOC de moderada a grave)
• Eficacia, seguridad y tolerabilidad a largo plazo
• Exacerbaciones, estado de salud y síntomas de EPOC
Bromuro de aclidinio 200, 400 μg dos veces al día frente a placebo mediante Genuair®
Jones PW et al. Eur Respir J 2012, Mar 12 [publicación electrónica antes de la impresa]
13
Aclidinio: Perfil de eficacia
Función pulmonar
Sintomatología
Disnea Síntomas diarios EPOC Síntomas nocturnos y matutinos
Estado de salud específico de enfermedad
Exacerbaciones
Medicación de rescate
14
ACLIDINIO: FEV1 predosis matutino (valle)
Semana de tratamiento
PlaceboB. Aclidinio 400 µg (dosis medida) 2x/d
*** ******
***
***
***
150
100
50
0
-50
-100
4 2412 16 2080
Cam
bio
res
pec
to a
l mo
men
to b
asal
en e
l FE
V1
valle
(m
l)
***p0,001 en comparación con placebo
Jones et al, Eur Respir J 2012Reproduced with permission of the European Respiratory Society. Eur Respir J 2012; 40 (4): 830-836; published ahead of print March 22, 2012, doi:10.1183/09031936.00225511
128 ml
15
Dosis nocturna
**
**
** *
* ****
*****
*
*
Cam
bio
res
pec
to a
l mo
men
to
bas
al e
n e
l FE
V1 (m
l)
Tiotropio 18 µguna vez al día
B. Aclidinio 400 µgdos veces al día
Placebo
Tiempo (horas)
ACLIDINIO: FEV1 24 h (día 1)
9 a.m. 9 p.m. 9 a.m.
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 aclidinio frente a tiotropio
Fuhr et al, Chest 2012
Día 1
Reproduced with permission of the American College of Chest
Physicians
16
Aclidinio: Perfil de eficacia
Función pulmonar
Sintomatología
Disnea Síntomas diarios EPOC Síntomas nocturnos y matutinos
Estado de salud específico de enfermedad
Exacerbaciones
Medicación de rescate
17
ACLIDINIO: Disnea
**p<0,01, ***p<0,001 en comparación con placebo
PlaceboB. Aclidinio 400 µg dos veces al día2,5
1,5
1,0
0,5
0,0
Semana de tratamiento
0
Cam
bio
med
io r
esp
ecto
al m
om
ento
b
asal
en
la p
un
tuac
ión
fo
cal d
e T
DI
2,0
MCID
4 2412 16 208
*****
***
Jones et al, presented at ERS 2012
1 unidad
diferenciaclínicamente
relevante
Reproduced with permission of the European Respiratory Society. Eur Respir J 2012; 40 (4):
830-836; published ahead of print March 22, 2012, doi:10.1183/09031936.00225511
18
Aclidinio: Síntomas diarios EPOC
Cam
bio
med
io e
n la
p
un
tuac
ión
de
los
sín
tom
as
resp
ecto
al m
om
ento
bas
al
Disnea Síntomastorácicos
Tos yesputo
Total
PlaceboAclidinio 400 µg dos veces al día
0,0
-1,0
-2,0
-3,0
***
*** ***
***
***p<0,001 en comparación con placebo
Agusti et al, ERS 2011
24 semanas
19
Aclidinio: Síntomas nocturnos y matutinosP
rom
edio
de
día
s co
n s
ínto
mas
d
e E
PO
C (
%)
Placebo Aclidinio 400 µg dos veces al día
Durante la noche Por la mañana temprano
100
80
60
***
40
20
***
0
***p<0,001 en comparación con placebo
Agusti et al, ERS 2011
24 semanas
20
Aclidinio: Perfil de eficacia
Función pulmonar
Sintomatología
Disnea Síntomas diarios EPOC Síntomas nocturnos y matutinos
Estado de salud específico de enfermedad
Exacerbaciones
Medicación de rescate
21
ACLIDINIO: Estado de salud
**p<0,01, ***p<0,001 en comparación con placebo
Semana de tratamiento
0
-2
-4
-6
-8
0
Cam
bio
res
pec
to a
l mo
men
to b
asal
en
la p
un
tuac
ión
to
tal d
e S
GR
Q
2412
MCID
**
***
***
208 164
PlaceboB. Aclidinio 400 µg dos veces al día
Jones et al, Eur Respir J 2012
diferenciaclínicamente
relevante
4,6 unidades
Reproduced with permission of the European Respiratory Society. Eur Respir J 2012; 40 (4): 830-836; published ahead
of print March 22, 2012, doi:10.1183/09031936.00225511
22
Aclidinio: Perfil de eficacia
Función pulmonar
Sintomatología:
Disnea Síntomas diarios EPOC Síntomas nocturnos y matutinos
Estado de salud específico de enfermedad
Exacerbaciones
Medicación de rescate
23
Aclidinio: Tasa de exacerbaciones
Criterios de utilización derecursos sanitarios
CriteriosEXACT
0,4
0,8
1,2
1,6
0,0
0,600,60
0,40*0,40*
1,391,39
0,98*0,98*
Exa
cerb
acio
nes
de
la E
PO
C(/
pac
/añ
o)
PlaceboAclidinio 400 µg dos veces al día
29%
33%
*p<0,05 en comparación con placebo Jones et al, CHEST 201224 semanas
Reproduced with permission
24
Aclidinio: Perfil de eficacia
Función pulmonar
Sintomatología
Disnea Síntomas diarios EPOC Síntomas nocturnos y matutinos
Estado de salud específico de enfermedad
Exacerbaciones
Medicación de rescate
25
Aclidinio: Medicación de rescate
Placebodos veces al día
Aclidinio 400 µg dos veces al día
0,0
-1,2
-0,8
-0,4
-1,6
-0,25 inhalaciones
Reducción del 34%
***
-1,20 inhalaciones
Reducción del 7%
***p<0,0001 en comparación con placebo
Cam
bio
res
pec
to a
l mo
men
to
bas
al e
n e
l uso
to
tal d
e m
edic
ació
n d
e re
scat
e (i
nh
alac
ion
es/d
ía)
Agusti et al, ERS 2011
24 semanas
26
ACLIDINIO
Perfil de seguridad
27
Aclidinio: Perfil de seguridad
Acontecimientos adversos
Acontecimientos adversos anticolinérgicos
Seguridad cardiovascular
Poblaciones especiales Edad avanzada Insuficiencia renal
28
Aclidinio: Acontecimientos adversos
Término PreferidoPlacebo(n=641)
Aclidinio 400 µg dos veces al día
(n=636)
AA producidos en ≥2 % de los pacientes
Exacerbación EPOC 100 (15,6) 75 (11,8)
Cefalea 32 (5,0) 42 (6,6)
Rinofaringitis 25 (3,9) 35 (5,5)
Tos 14 (2,2) 19 (3,0)
Diarrea 9 (1,4) 17 (2,7)
Hipertensión arterial 16 (2,5) 10 (1,6)
Dolor de espalda 12 (1,9) 8 (1,3)
Bronquitis 13 (2,0) 7 (1,1)
Datos notificados como n (%) de los pacientesPoblación seguridad estudios fundamentales
EPAR aclidinio. 2012
29
Aclidinio: Perfil de seguridad
Acontecimientos adversos
Acontecimientos adversos anticolinérgicos
Seguridad cardiovascular
Poblaciones especiales Edad avanzada Insuficiencia renal
30
Aclidinio: Acont. adversos anticolinérgicos
Jones et al, Eur RespIR J 2012; Kerwin et al, COPD 2012Almirall. Summary of clinical safety, 2011
31
Aclidinio: Perfil de seguridad
Acontecimientos adversos
Acontecimientos adversos anticolinérgicos
Seguridad cardiovascular
Poblaciones especiales Edad avanzada Insuficiencia renal
32
Aclidinio: Seguridad cardiovascular
20
0
-5
QT
cI (
ms)
Aclidinio 800 µg día 1Aclidinio 800 µg día 3Aclidinio 200 µg día 1
5
10
15
Tiempo (horas)
0 242220181614108642 12
Aclidinio 200 µg día 3Moxifloxacino 400 µg día 1Moxifloxacino 400 µg día 3
Umbral de 5 ms
Lasseter et al, J Clin Pharmacol 2011
Lasseter et al, J Clin Pharmacol 2011; 51: 923-932, copyright © 2011 by Sage
Publications Reproduced with permission of SAGE Publications
33
Aclidinio: Perfil de seguridad
Acontecimientos adversos
Acontecimientos adversos anticolinérgicos
Seguridad cardiovascular
Poblaciones especiales Edad avanzada Insuficiencia renal
34
Aclidinio: Edad avanzada
0 4 8 12 16 20 24
Tiempo (horas)
90
70
50
30
0
80
60
40
20
10Co
nce
ntr
ació
n p
lasm
átic
a (p
g/m
l)
Pacientes más jóvenes (n=12), día 1Pacientes ancianos (n=12), día 1
Pacientes más jóvenes (n=12), día 3Pacientes ancianos (n=12), día 3
de la Motte et al, Int J Clin Pharmacol Ther 2012
35
Aclidinio: Perfil de seguridad
Acontecimientos adversos
Acontecimientos adversos anticolinérgicos
Seguridad cardiovascular
Poblaciones especiales Edad avanzada Insuficiencia renal
36
Función renal normalInsuficiencia renal leveInsuficiencia renal moderadaInsuficiencia renal grave
Aclidinio: Insuficiencia renal
150
50
0
Co
nce
ntr
ació
n p
lasm
átic
a (p
g/m
l)
100
Tiempo (horas)
0 483624124,03,02,01,0
Schmid et al, ClinTher 2010
Reproduced with permission of Elsevier, 7567
37
Inhalador GENUAIR®
38
Genuair®: Características
Inhalador de polvo seco multidosis activado por respiración
Preparado para uso inmediato Suministro para 1 mes No requiere limpieza Desechable Diversos mecanismos de
información y seguridad Indicador de dosis Prevención inhalación vacío Prevención sobredosis
Fácil de manejar Uso fiable
Tapa protectora
Indicador de dosis
Botón
Ventanilla de control de color
Boquilla
Chrystyn and Niederlaender, Int J Clin Pract 2012
39
70
60
40
20
0
Dep
ósi
to d
el f
árm
aco
(% d
e la
do
sis
med
ida)
50
30
10
Pulmones completos
Inhalador Aire exhalado
Orofaringe
30,1% dosis medida34,0% dosis administrada
Genuair®: Depósito pulmonar
Newman et al, Respiration 2009
Reproduced with permission of S Karger AG, Basel
40
Genuair®: Resistencia al flujo inspiratorio
120
100
80
0
El
PIF
más
ele
vad
o (
l/m
in)
Todos los pacientes
EPOC moderada
EPOC grave
****
**
Inhalador Genuair®
HandiHaler® (inhalación lenta y profunda)
HandiHaler® (inhalación rápida y forzada)
60
40
20
**p<0,001 en comparación con Handihaler®
Magnussen et al, Respir Med 2009
41
Genuair®: Modo de uso
Información sobre inhalación correcta Clic audible cuando el paciente inhala suficiente cantidad La ventanilla de control se pone roja cuando finaliza la inhalación
Almirall 2011
Inhalador listo para usar Inhalación finalizada correctamente
Active el inhaladorInhale de manera fuerte y profunda Rojo y parar
Haga
clic
Verde y listo
42
Genuair® : Eficiencia
97,2%Inhalaciones Genuair® correctas (activación del mecanismo de gatillo) y óptimas (PIF 45 l/min)
Magnussen et al, Respir Med 2009
43
Genuair®: Grado satisfacción inhaladorC
lasi
fica
ció
n m
edia
*C
lasi
fica
ció
n m
edia
*
0
1
2
3
4
5
Medidas de satisfacción general
4,03
3,44
2,44
3,81
Genuair® HandiHaler® Respimat® Diskus®
Hass et al, presented at CHEST 2010
44
Genuair® vs HandiHaler®
Van der Palen et al, ERS 2012
45
ACLIDINIO
Resumen
46
Aclidinio: Perfil de eficacia
Menor necesidad de medicación de rescate
Ficha Técnica aclidinio
Mejora clínicamente significativa de la función pulmonar
Broncodilatación máxima y mantenida desde el día 1
Mejoras clínicamente significativas en la disnea
Mejora los síntomas diarios de EPOC y los síntomas nocturnos y matutinos
Reducción estadísticamente significativa en la tasa de exacerbaciones
Mejoras clínicamente significativas del estado de salud específico de la enfermedad
47
Ficha Técnica aclidinio
Aclidinio: Perfil de seguridad
Bajo grado de efectos adversos anticolinérgicos sistémicos
No altera el intervalo QT
No produce efectos clínicamente significativos en el ritmo cardíaco
No es necesario el ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis ni realizar controles adicionales en los pacientes con insuficiencia renal
No es necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática:o Metabolismo principalmente por hidrólisis en plasma
No se prevén interacciones farmacológicas:o No inhibición / inducción CYP450o No inhibición esterasaso No sustrato / inhibidor glicoproteína P
48
Aclidinio: Inhalador
Aceptación y preferencia entre los pacientes4
1Chrystyn and Niederlaender, Int J Clin Pract 2012;2Newman et al, Respir Med 2009; 3Magnussen et al, Respir Med 2009; 4Hass et al, presented at CHEST 2010;
Inhalador de polvo seco multidosis
Fácil de usar1
Depósito pulmonar 34% (dosis administrada)2
Menor resistencia al flujo de aire inspiratorio3
Diversos mecanismos de información y seguridad1
Preparado para un mes1
49
ACLIDINIO
Coste Efectividad
50
Bromuro de aclidinio presenta al menos la misma eficacia que tiotropio y un precio inferior, por lo que aclidinio es una opción dominante frente a tiotropio.
Algunos subgrupos de pacientes (geriátricos, con insuficiencia hepática o insuficiencia renal) tratados con tiotropio requieren monitorización, que tiene un
coste asociado que no es necesario en el caso de aclidinio.
51
El ahorro anual por paciente de bromuro de aclidinio respecto a tiotropio es de 39,6 € (366,0 € vs 405,6 €), lo que supone una reducción del 9,8%, considerando que no existen evidencias que soporten la reducción de otros costes asociados al uso
de aclidinio.
Resultados del análisis de minimización de costes
Algunos subgrupos de
pacientes (geriátricos, con
insuficiencia hepática o
insuficiencia renal) tratados
con tiotropio requieren
monitorización, que tiene un
coste asociado que no es
necesario en el caso de
aclidinio, por lo que el ahorro
mostrado podría ser mayor.CTD: Coste del Tratamiento Diario
Tiotropio ha demostrado en diversos estudios de coste-efectividad su eficiencia respecto a
diversas alternativa terapéuticas como salmeterol o bromuro de ipratropio tanto en España como
en estudios internacionales1-4,lo que sugiere que un eventual análisis de coste-efectividad de
aclidinio respecto a estas opciones obtendría incluso mejores resultados, dado que bromuro de
aclidinio ha demostrado ser una opción dominante.1. Rutten-van Mölken et al. Eur J Health Econ. 2007 Jun;8(2):123-35; 2. Rutten-van Mölken et al. Pharmacoeconomics. 2012 Apr;30(4):271-302; 3. García Ruiz et al. Arch Bronconeumol. 2005 May;41(5):242-8; 4. Brosa et al. PharmacoEconomics SRA 2010;7(1):3-12.
366,0 €405,6 €
39,6 €
0 €
50 €
100 €
150 €
200 €
250 €
300 €
350 €
400 €
450 €
Aclidinio(CTD=1,02 €)
Tiotropio(CTD=1,13€)
Diferencia
Cost
e fa
rmac
ológ
ico
anua
l por
pa
cien
te