Date post: | 03-Mar-2015 |
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1
HEPATITIS C HEPATITIS C POSTRASPLANTEPOSTRASPLANTE
F. Pérez Hernández.F. Pérez Hernández.
Unidad de Trasplante.Unidad de Trasplante.
H. U. N. S de CandelariaH. U. N. S de Candelaria
SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DEL PACIENTE TRASPLANTADO HEPATICO.
GRUPO CANARIO DE ESTUDIO DEL HIGADO
2
HEPATITIS C HEPATITIS C POSTRASPLANTEPOSTRASPLANTE
Las complicaciones de la cirrosis Las complicaciones de la cirrosis secundaria a infección crónica por HCV secundaria a infección crónica por HCV son la primera indicación de trasplante son la primera indicación de trasplante hepático.hepático.
““La proporción de pacientes remitidos La proporción de pacientes remitidos para trasplante por complicaciones para trasplante por complicaciones derivadas de la cirrosis por virus C derivadas de la cirrosis por virus C seguirá incrementándose en el futuro”. seguirá incrementándose en el futuro”. Gary Davis, Liver Trasplantation 2003
Prieto M, Berenguer M, Rimola A, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998.
3
HEPATITIS C HEPATITIS C POSTRASPLANTE: POSTRASPLANTE:
HISTORIA NATURALHISTORIA NATURALLa reinfección del injerto es universal y se produce en las primeras horas después de la reperfusión del injerto. La evolución es variable:
Formas leves - moderadas
50%
Formas mínimas (GPT
normal)
10%
Progresión a cirrosis en 5 años
20-30%
Formas colestásicas (+fibrosante)
2-10%
4
HEPATITIS C HEPATITIS C POSTRASPLANTE: POSTRASPLANTE:
PROGRESION A CIRROSISPROGRESION A CIRROSISGaneGane 19981998 149149 36 m36 m 10 %10 %
PrietoPrieto 19991999 8181 32 m32 m 16 %16 %
FerayFeray 19991999 652652 42 m42 m 11 %11 %
TestaTesta 20002000 300300 23 m23 m 6 %6 %
BerenguBerenguerer
20022002 283283 36 m36 m 22 %22 %
SanchezSanchez 20022002 122122 43 m43 m 22 %22 %
A 5 años: 6 – 44% (Media: 8 – 12 años)
5
HEPATITIS C HEPATITIS C POSTRASPLANTE: POSTRASPLANTE:
PROGRESION A CIRROSIS (II)PROGRESION A CIRROSIS (II)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
1 año 2años
3años
4años
5años
H. Clinic
H. La Fe
Comunicación Dr. X. Forns
Prieto, Berenger et al. Hepatology 1999.
6
HEPATITIS C POSTRASPLANTE: HEPATITIS C POSTRASPLANTE: EVOLUCIONEVOLUCION
Descompensación cirrosis
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 12 24 36 48 60 72 84 96 120
Meses
% p
ac
ien
tes
7
8
HEPATITIS C HEPATITIS C POSTRASPLANTE: POSTRASPLANTE: Factores Factores que afectan la progresiónque afectan la progresión
¿Genotipo 1b?¿Carga viral pretrasplante?
Menor supervivencia 5 años si alta CV.
Charlton et al. Hepatology 1999.
Riesgo aumentado de hepatitis, cirrosis y muerte si alta CV.
Pelletier et al. Hepatology 2000.¿Carga viral postrasplante?Hepatitis más grave si CV > 109
Srrekumar et al. Hepatology 2000.
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HEPATITIS C HEPATITIS C POSTRASPLANTE: Factores POSTRASPLANTE: Factores que afectan la progresiónque afectan la progresión
¿Sexo y raza? Pocos datos.
¿HLA? Datos contradictorios.
Peor en los HLA DR3
Kimball et al. Trasplanct Proc. 2005
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HEPATITIS C HEPATITIS C POSTRASPLANTE: Factores POSTRASPLANTE: Factores que afectan la progresiónque afectan la progresión
Monumento al Donante. Granada
EDAD DEL DONANTE
Bien establecido que afecta a la gravedad de la hepatitis y la mortalidad, hasta el punto de considerarse factor fundamental y recomendarse no poner órganos de donantes añosos a receptores virus C
Berenger et al. Hepatology 2002.
Burak et al. Liver Trasplant 2002.
Lake et al. Am J. Trasplant 2005
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HEPATITIS C HEPATITIS C POSTRASPLANTE: Factores POSTRASPLANTE: Factores que afectan la progresiónque afectan la progresión
La hepatitis C evoluciona peor en los sujetos inmunodeprimidos.
La historia natural de la hepatitis C en trasplantados ha empeorado en los últimos años con la utilización de inmunosupresores más potentes.
Gane et al. N Eng J Med 1996.
Prieto et al. Hepatology 1999.
Berenguer et al. Hepatolgy 2002
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HEPATITIS C HEPATITIS C POSTRASPLANTE: Factores POSTRASPLANTE: Factores que afectan la progresiónque afectan la progresión
Los bolos de altas dosis de esteroides como tratamiento de rechazo agudo aumentan la gravedad de la hepatitis C postrasplante. Prieto et al. Hepatology 1999.
La retirada rapida de los esteroides de la inmunosupresión de mantenimiento empeora la evolución de la hepatis C postrasplante.
Brillanti et al. Liver Traspl 2002.
No hay estudios bien diseñados para resolver estas dudas.
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HEPATITIS C HEPATITIS C POSTRASPLANTE: Factores POSTRASPLANTE: Factores que afectan la progresiónque afectan la progresiónDatos contradictorios /estudios retrospectivos / no diseñados con este fin
Berenguer et al. Hepatology 2003.
Wiesner et al. Liver Traspl 2005.
Hay un buen estudio en curso para intentar resolver esta duda.
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HEPATITIS C HEPATITIS C POSTRASPLANTE: Factores POSTRASPLANTE: Factores que afectan la progresiónque afectan la progresión
Los datos actualmente disponibles NO muestran diferencias significativas en la gravedad de la hepatitis C recurrenteentre los regímenes inmunosupresoress basados en ciclosporina o en tacrolimus.
Tres estudios controlados.
Pollard. Liver Int 2004.
Martin et al. Liver Traspl 2004
Berenguer et al. Liver Traspl 2006
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HEPATITIS C HEPATITIS C POSTRASPLANTE: Factores POSTRASPLANTE: Factores que afectan la progresiónque afectan la progresión
Datos confusos. Dos RCT no han demostrado ningún efecto sobre la supervivencia.Calmus et al. Liver Traspl. 2002.Neuhaus et al. Liver Traspl. 2002.
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HEPATITIS C HEPATITIS C POSTRASPLANTE: Factores POSTRASPLANTE: Factores que afectan la progresiónque afectan la progresión
Peor evolución si mayor tiempo de Peor evolución si mayor tiempo de isquemia calienteisquemia caliente
¿Peor evolución si donante vivo? ¿Peor evolución si donante vivo? Datos contradictorios Datos contradictorios
Peor evolución si complicaciones Peor evolución si complicaciones biliares.biliares.
Baron et al. Liver Traspl. 2000
Shiffman et al. Liver Traspl 2004
G. Retortillo et al. Hepatology 2004.
Guo et al. Liver Trasp. 2006.
Katz et al. Clin Trasplant 2006.
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HEPATITIS C POSTRASPLANTE: HEPATITIS C POSTRASPLANTE: PREVENCION EVOLUCIONPREVENCION EVOLUCION
Inmunosupresión: Inmunosupresión: ““Doble terapia Doble terapia (Calcineurínico-Esteroides)(Calcineurínico-Esteroides) Reducción lenta de esteroidesReducción lenta de esteroides
Utilizar si es posible donantes Utilizar si es posible donantes jóvenesjóvenes Recomendaciones M. Berenguer. La Fe
1999-20001999-2000 2001-20032001-2003
F3-F4F3-F4 50 %50 % 31 %31 %
H. H. ColestásicaColestásica
17 %17 % 12 %12 %
H. AgudaH. Aguda 45 %45 % 38 %38 %
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Diagnóstico de la hepatitis Diagnóstico de la hepatitis C recurrenteC recurrente
Son muchos los motivos por los que las transaminasas se elevan tras el trasplante hepático.
Los valores de transaminasas no se correlacionan con la gravedad de la recidiva de la hepatitis C.
La determinación del RNA viral no ayuda al diagnóstico (su positividad es universal).
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Diagnóstico de la hepatitis Diagnóstico de la hepatitis C recurrenteC recurrente
Extremadamente importante:
-Describir la historia natural
-Establecer la gravedad.
-Descartar otras lesiones.
-Diagnóstico de cirrosis.
-Predecir la evolución posterior
20
Diagnóstico de la hepatitis Diagnóstico de la hepatitis C recurrenteC recurrente
Pronóstico:
-La gravedad de la lesión al 1º año se ha correlacionado con el riesgo de desarrollar cirrosis a los 5 años.
-Los hallazgos al 3º año se han utilizado como predictivos de aceleración tardía.
-La colestasis, esteatosis y necrosis confluente se han asociado con peor pronóstico.
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Diagnóstico de la hepatitis Diagnóstico de la hepatitis C recurrente: Hepatitis C recurrente: Hepatitis
AgudaAguda
Hallazgos típicos: Necrosis hepatocitaria, infiltrado mononuclear, balonización perivenular de hepatocitos, esteatosis, agregados linfoides, lesiones ductulares poco intensas
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Diagnóstico de la hepatitis Diagnóstico de la hepatitis C recurrente: Hepatitis C recurrente: Hepatitis
AgudaAguda
Hallazgos atípicos: Hallazgos atípicos: 11)”Hepatitis isquémica”:)”Hepatitis isquémica”: extensa extensa
balonización con escasa inflamación.balonización con escasa inflamación. 22)”Rechazo celular”:)”Rechazo celular”: Lesión ductal Lesión ductal
intensa, a veces incluso endotelitis.intensa, a veces incluso endotelitis. 33)”Obstrucción biliar”:)”Obstrucción biliar”:
Proliferación ductular marcada.Proliferación ductular marcada.
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Diagnóstico de la hepatitis Diagnóstico de la hepatitis C recurrente: Colestásica C recurrente: Colestásica
FibrosanteFibrosante Debut > 1 mes postrasplanteDebut > 1 mes postrasplante Bilirrubina > 6 mg/Dl, GGT y fosfatasa Bilirrubina > 6 mg/Dl, GGT y fosfatasa
alcalina > x5 VMNalcalina > x5 VMN HistologíaHistología::
Fibrosis (periportal) y colestasisFibrosis (periportal) y colestasis Balonización hepatocitos (perivenular)Balonización hepatocitos (perivenular) Escaso infiltrado inflamatorio (portal y Escaso infiltrado inflamatorio (portal y
peri)peri) Prolinferación colangiolar sin ductopeniaProlinferación colangiolar sin ductopenia
Conferencia de Consenso de Trasplante Hepatico y Hepatitis C. Liver Transpl 2003
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Diagnóstico de la hepatitis Diagnóstico de la hepatitis C recurrenteC recurrente
La medición de la La medición de la presión portal (GPVH) presión portal (GPVH) 3-12 meses tras el 3-12 meses tras el trasplante predice (6 trasplante predice (6 mmHg) de forma muy mmHg) de forma muy precisa el riesgo de precisa el riesgo de progresión.progresión.
Blasco et al. Hepatology 2006.
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Diagnóstico de la hepatitis Diagnóstico de la hepatitis C recurrenteC recurrente
El Fibroscan evalúa de El Fibroscan evalúa de forma precisa la forma precisa la severidad de la recidiva severidad de la recidiva viral C tras el trasplante, viral C tras el trasplante, haciendo innecesarias las haciendo innecesarias las biopsias de seguimiento.biopsias de seguimiento.
Carrion et al. Liver Traspl 2006
Martín et al. AEEH 2007
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HEPATITIS C HEPATITIS C POSTRASPLANTE: POSTRASPLANTE:
TRATAMIENTO TRATAMIENTO PRETRASPLANTEPRETRASPLANTE
ObjetivosObjetivos: : Estabilizar función hepática: No hay datosEstabilizar función hepática: No hay datos Reducir riesgo de recurrencia Reducir riesgo de recurrencia
Problema: Problema: Baja aplicabilidad / Alta Baja aplicabilidad / Alta tasa de interrupcionestasa de interrupciones CitopeniasCitopenias
Empleo EPO y factores de crecimientoEmpleo EPO y factores de crecimiento Embolización esplénica parcial Embolización esplénica parcial
InfeccionesInfecciones Barcena et al. AEEH 2007
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HEPATITIS C HEPATITIS C POSTRASPLANTE: POSTRASPLANTE:
TRATAMIENTO TRATAMIENTO PRETRASPLANTEPRETRASPLANTE
Candidatos potenciales:Candidatos potenciales: Child Pugh < B7 o MELD < 15Child Pugh < B7 o MELD < 15 Factores favorables: Genotipos 2 y 3 y Factores favorables: Genotipos 2 y 3 y
genotipo 1 con baja carga viralgenotipo 1 con baja carga viral ¿Donante vivo? = Cirugía programable¿Donante vivo? = Cirugía programable
PautasPautas:: ““LLow accelerating dose regimenow accelerating dose regimen” (Everson),” (Everson), TTratamiento “corto pretrasplante (4m)” ratamiento “corto pretrasplante (4m)”
(Forns)(Forns)
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AA NN N-N-THTHOO
SusSus RVRV NoNo
RecRecNo No RecRecTT
Crippin Crippin 20022002
0%0% 1515 22 100%100% 33%33% 0%0% 0%0%
ThomaThomas 2003s 2003
2020 2020 20%20%
Forns Forns 20032003
50%50% 3030 3030 20%20% 30%30% 66%66% 26%26%
EversoEverson 2005n 2005
50%50% 124124 4747 13%13% 38%38% 80%80% 26%26%
Hepatitis C postrasplante: Hepatitis C postrasplante: Tratamiento pretrasplanteTratamiento pretrasplante
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HEPATITIS C HEPATITIS C POSTRASPLANTE: POSTRASPLANTE:
TRATAMIENTO TRATAMIENTO ANTICIPADOANTICIPADO ObjetivoObjetivo: :
Prevenir la reinfección (72h)Prevenir la reinfección (72h) Prevenir la recidiva histológica (6 semanas)Prevenir la recidiva histológica (6 semanas)
Baja aplicabilidadBaja aplicabilidad:: Mayor riesgo de inducir rechazoMayor riesgo de inducir rechazo Comorbilidad: citopenias, insuficiencia Comorbilidad: citopenias, insuficiencia
renal, rechazo, complicaciones biliares, renal, rechazo, complicaciones biliares, infecciones, situación clínica deficienteinfecciones, situación clínica deficiente
Sólo planteable en Sólo planteable en ensayos controladosensayos controlados
30
NN TTOTTO IniIniciocio
Modif. Modif. DosisDosis
RVSRVS BiopsiaBiopsia
Singh Singh 19981998
2424 IFN vs IFN vs nada 24snada 24s
2s2s 0%0% 50 % vs 50 % vs 42 %42 %
Sheiner Sheiner 19981998
7171 IFN vs IFN vs nada 1anada 1a
3s3s S 27%S 27% 0%0% 27 % vs 27 % vs 54 %54 %
Chalasani Chalasani 20052005
5454 Peg IFN Peg IFN vs nada 48 vs nada 48
ss
3s3s S 31 %S 31 % 8%8% No No diferencidiferenci
aa
MazzaferrMazzaferro 2001o 2001
3636 IFN RBV IFN RBV 1a1a
3s3s D 25% D 25% S 0%S 0%
33 %33 % RVS > RVS > NRNR
Shergill Shergill 20042004
4444 P-INF vs P-INF vs P-I + R P-I + R
48s48s
2-62-6 85 % 85 % vs 37 vs 37
%%
2.5% 2.5% vs vs
18%18%
No No diferencidiferenci
a a
Sugawara Sugawara 20042004
2323 IFN-RBV IFN-RBV vs nada vs nada
12m12m
4s4s 57%57% 39%39% Tratados Tratados mejormejor
Tratamiento anticipadoTratamiento anticipado
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HEPATITIS C HEPATITIS C POSTRASPLANTE: POSTRASPLANTE:
TRATAMIENTO DE LA TRATAMIENTO DE LA HEPATITISHEPATITIS Estudios no controladosEstudios no controlados
No estudios comparativos IFN vs No estudios comparativos IFN vs IFN+RBVIFN+RBV Datos sugieren mejor combinado (5 vs Datos sugieren mejor combinado (5 vs
35%)35%)
No estudios comparativos IFN+RBV No estudios comparativos IFN+RBV vs PEG-IFN+RBVvs PEG-IFN+RBV Datos sugieren mejor pegilado (RVS Datos sugieren mejor pegilado (RVS
31% vs 50%)31% vs 50%)
Terrault y Berenguer. Liver Traspl 2006
Terrault y Berenguer. Liver Traspl 2006
Berenguer et al. Liver Traspl 2006
32
HEPATITIS C HEPATITIS C POSTRASPLANTE: POSTRASPLANTE:
TRATAMIENTO DE LA TRATAMIENTO DE LA HEPATITISHEPATITIS No definido el momento: ¿6-12m?No definido el momento: ¿6-12m?
En la hepatitis aguda: RVS 35 % sin En la hepatitis aguda: RVS 35 % sin ninguna suspensión en un estudio.ninguna suspensión en un estudio.
No definida indicación: No definida indicación: ¿No en lesiones leves?¿No en lesiones leves? Si inflamación intensa o fibrosis al Si inflamación intensa o fibrosis al
menos portal (al año)menos portal (al año) Evidencia progresión de fibrosisEvidencia progresión de fibrosis
Castells et al. J Hepatol 2005
33
HEPATITIS C HEPATITIS C POSTRASPLANTE: POSTRASPLANTE:
TRATAMIENTO DE LA TRATAMIENTO DE LA HEPATITISHEPATITIS
No definida duración óptima.No definida duración óptima. 48 – 52 s48 – 52 s ¿6 m = 12m?¿6 m = 12m?
No se ha validado la regla de las 12s.No se ha validado la regla de las 12s. Factores predictores respuestaFactores predictores respuesta
PCR neg a 4s, Regla 12s, Dosis plenas, PCR neg a 4s, Regla 12s, Dosis plenas, Tto completoTto completo
Lavezzo et al. J Hepatol 2002
Berenguer et al. Liver Traspl. 2006
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HEPATITIS C HEPATITIS C POSTRASPLANTE: POSTRASPLANTE:
TRATAMIENTO DE LA TRATAMIENTO DE LA HEPATITISHEPATITIS Limitación por tolerabilidad / reducción Limitación por tolerabilidad / reducción
dosis y retirada frecuentedosis y retirada frecuente Bajas dosis ribavirina (200-600mg) Bajas dosis ribavirina (200-600mg)
(I.Renal)(I.Renal) Uso EPO y FECG: No estudios controlados Uso EPO y FECG: No estudios controlados
que demuestren su eficacia.que demuestren su eficacia. Rechazo:Rechazo:
En estudios no controlados: Incidencia RA En estudios no controlados: Incidencia RA (0-35%) y RC (0-4%).(0-35%) y RC (0-4%).
No diferencias en estudios controlados.No diferencias en estudios controlados.
Mayor con PEG-IFN / Menor con RibavirinaMayor con PEG-IFN / Menor con Ribavirina
Samuel et al. Gastroenterology 2003
35
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS: TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS: IFN+RBVIFN+RBV
ContrControlol
RFTRFT RVSRVS HISTHISTOO
SUSPSUSP
Bizollon 97 (21)Bizollon 97 (21) 48 %48 % 24 %24 % SíSí 14 %14 %
Alberti 01 (18)Alberti 01 (18) 44 %44 % 33 %33 % SiSi 22 %22 %
Ahmad 01 (60)Ahmad 01 (60) IFNIFN 15 % 15 %
40 %40 %2.5 % 2.5 % 20 % 20 %
NoNo 25 %25 %
De Vera 01 (32)De Vera 01 (32) 9 %9 % 9 %9 % NoNo 40 %40 %
Gopal 01 (12)Gopal 01 (12) 50 %50 % 8 %8 % NDND 0 %0 %
Narayanan 02 (26)Narayanan 02 (26) 35 %35 % NDND SiSi 50 %50 %
Lavezzo 02 (57)Lavezzo 02 (57) 33 %33 % 22 %22 % NDND 5 %5 %
Firpi 02 (54)Firpi 02 (54) 38 %38 % 30 %30 % SiSi 5 %5 %
Samuel 03 (52)Samuel 03 (52) 32 %32 % 21 %21 % NoNo 43 %43 %
Abdemale 04 (119)Abdemale 04 (119) NDND 31 %31 % SiSi NDND
Berenguer 04 (24)Berenguer 04 (24) 25 %25 % 12.5 12.5 %%
SiSi 29 %29 %
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Tratamiento de la hepatitis: PegIFN Tratamiento de la hepatitis: PegIFN + RBV+ RBV
NN RCTRCT RBqRBq RFTRFT RVSRVS R R HistologicaHistologica
RECRECHH
Mukherjee 03 Mukherjee 03 3333 NoNo 44%44% 38%38% 30%30% 0%0%
Rodríguez 04Rodríguez 04 1919 NoNo 37%37% 26%26% Mejor si Mejor si RVSRVS
5%5%
Dumotier 04Dumotier 04 2020 NoNo 75%75% 55%55% 45%45% Mejoría Mejoría MetaMeta
25%25%
Neff 04Neff 04 2929 NoNo 72%72% 28%28% 21%21% 0%0%
Moreno 05Moreno 05 3030 NoNo 63%63% 46%46% 0%0%
Castells 05Castells 05 2323 Si Si (24)(24)
66 66 vs vs
0%0%
58 vs 58 vs 0%0%
34 vs 34 vs 0%0%
4 vs 4 vs 8%8%
Berenguer 06Berenguer 06 3636 NoNo 51%51% 56%56% 50%50% Mejor si Mejor si RVSRVS
14%14%
Fernández 06Fernández 06 4747 NoNo 70%70% 46%46% 30%30% Mejor si Mejor si RVSRVS
4%4%
37
HEPATITIS C HEPATITIS C POSTRASPLANTE: POSTRASPLANTE:
TRATAMIENTO DE LA TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS HEPATITIS RetrasplanteRetrasplante: DEBATE: DEBATE
Planes para un futuro inmediato:Planes para un futuro inmediato: Tratamientos prolongados: Tratamientos prolongados:
¿mantenimiento?¿mantenimiento? Uso regular de factores estimulantesUso regular de factores estimulantes Individualizar inmunosupresiónIndividualizar inmunosupresión Investigar efecto antifibrótico de IECA o Investigar efecto antifibrótico de IECA o
ARAARA