Unidad 4. Mutagénesis, carcinogénesis y teratogénesis Departamento de Farmacia, Facultad de Química, UNAM.
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Profesor: Francisco Hernández Luis
4.3 Carcinogénesis
La palabra cáncer se utiliza para agrupar aproximadamente 200
enfermedades que se caracterizan por un crecimiento anormal de células,
situación que es transmitida a células hijas y que se manifiesta por una
reducción del control del crecimiento y la función celular.
Figura 4-20. El crecimiento anormal y su origen clonal
Agentes causales del cáncer
Aunque existen muchas causas que originan este grupo de
padecimientos, éstas se pueden agrupar en los siguientes grupos:
- Predisposición genética que puede interaccionar con factores
ambientales
- Factores ambientales (ocupacionales, dieta, fármacos,
contaminantes).
- Factores desconocidos.
El segundo y tercer grupo, probablemente son los responsables del
60% al 90% de todos los tipos de cáncer.
Predisposición genética
Ejemplos típicos del primer grupo lo constituyen los padecimientos
que se muestran en la siguiente tabla.
Tabla 4-5. Predisposición genética y cáncer
Nombre de la condición Tipo de cáncer
Retinoblastoma heredado Retinoblastoma
Xeroderma pigmentoso Piel
Tumor de Wilms Riñón
Síndrome de Li-Fraumeni Sarcomas, cerebro, seno, leucemia
Poliposis adenomatosa familiar Colon, recto
Enfermedad ósea de Paget Hueso
Anemia aplástica de Fanconi Leucemia, hígado, piel
En algunos casos la predisposición genética influye en pocos
casos de un cáncer particular; por ejemplo el cáncer de senos.
Figura 4-21. Cáncer de seno y predisposición genética
Unidad 4. Mutagénesis, carcinogénesis y teratogénesis Departamento de Farmacia, Facultad de Química, UNAM.
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Profesor: Francisco Hernández Luis
En ocasiones la predisposición genética requiere interaccionar con
factores ambientales para desencadenar el cáncer. El xeroderma
pigmentoso, una condición genética caracterizada por una deficiencia en los
mecanismos de reparación de las rupturas de ADN, las cuales van a ser
provocadas por la exposición a la luz ultravioleta.
Figura 4-22. Xeroderma pigmentoso
www.eveliosurfboards.com/surfingorsmoking.htm
A medida que se incrementa el riesgo de exposición y hay
predisposición genética, se incrementa el riesgo de sufrir este
padecimiento.
Figura 4-23. Relación entre genes y factores ambientales
Cabe resaltar que algunos tipos de cáncer presentan incidencia
prevalente en algunos países, esto se debe a la predisposición genética de
las personas que constituyen la raza que habita estos lugares y los factores
ambientales involucrados
Figura 4-24. Incidencia de tipos de cáncer en algunos países
www.wikilearning.com/.../10766-8
A veces es difícil determinar el grado de influencia de la
predisposición genética, ya que al emigrar algunos ciudadanos de un país
al llegar a otro adquieren nuevos estilos de vida, y al parecer, al menos en
lo que se ha observado con los japoneses, la incidencia del tipo de cáncer
del país de origen se modifica.
susceptibilidad al cáncer
ag
res
ión
am
bie
nta
l
Unidad 4. Mutagénesis, carcinogénesis y teratogénesis Departamento de Farmacia, Facultad de Química, UNAM.
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Profesor: Francisco Hernández Luis
Figura 4-25. Incidencia de tipos de cáncer en algunos países www.wikilearning.com/.../10766-8
Factores ambientales
Los factores ambientales involucran, en este contexto, no
solamente al agua, al aire o al suelo, sino también microorganismos,
alimentos, bebidas, estilos de vida, exposición ocupacional, fármacos, y
prácticamente todas las interacciones de los individuos con su medio
ambiente.
Figura 4-26. Causas ambientales del cáncer
www.wikilearning.com/.../10766-8
Un aspecto importante de conocer los factores ambientales
implicados en el desarrollo del cáncer, es que se podría disminuir o evitar la
exposición a los mismos para prevenir el riesgo de padecer este conjunto
de enfermedades.
Figura 4-27. Los virus como agentes causales del cáncer
www.wikilearning.com/.../10766-8
Tabla 4-6. Virus y tipos de cáncer
Virus Tipo de cáncer
Virus de Epstein-Bar Linfoma de Burkitt Virus del papiloma humano Cáncer cervical Virus de la hepatitis B Cáncer de hígado Virus linfotrópico de célula T humano Leucemia de células T en adultos Herpes asociado con sarcoma de Kaposi (HVSK)
Sarcoma de Kaposi
Unidad 4. Mutagénesis, carcinogénesis y teratogénesis Departamento de Farmacia, Facultad de Química, UNAM.
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Profesor: Francisco Hernández Luis
Figura 4-28. Bacterias como agentes causales del cáncer www.wikilearning.com/.../10766-8
Los compuestos químicos constituyen otro grupo importante por su
implicación en la mayoría de los tipos de cáncer. Entre los padecimientos
que guardan una relación importante entre la enfermedad y el factor
ambiental se encuentra el tabaco y el cáncer de pulmón.
Figura 4-29. Tabaco y cáncer
www.juntadeandalucia.es/.../salud/llamaca.htm
Figura 4-30. Sección de un pulmón humano: el área blanca en el lóbulo
superior es cáncer (adenoma pulmonar); las áreas negras indican que el paciente era fumador
Figura 4-31. Compuestos químicos del humo de tabaco implicados en el cáncer www.wikilearning.com/.../10766-8
Unidad 4. Mutagénesis, carcinogénesis y teratogénesis Departamento de Farmacia, Facultad de Química, UNAM.
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Profesor: Francisco Hernández Luis
En los factores ambientales el tiempo de exposición constituye un
elemento adicional a considerar. Por ello las personas de mayor edad
presentan el mayor riesgo de presentar cáncer, por los años de exposición
a factores ambientales, que las personas jóvenes.
Figura 4-32. Riesgo a presentar cáncer y tiempo de exposición www.wikilearning.com/.../10766-8
En la República Mexicana la mortalidad por la presencia de
tumores malignos ha sufrido cambios en su incidencia. En el periodo de
1955 a 1957 el cáncer ocupaba el noveno lugar como causa de mortalidad,
y pasó al tercer lugar en 1988. De acuerdo a estos datos epidemiológicos,
esta enfermedad constituye un grave problema de salud pública. En el
Instituto Nacional de Cancerología se ha publicado información sobre sus
registros de diagnóstico de cáncer presentes en los pacientes que acuden a
esa institución considerando las edades de los individuos y la aparición de
tumores. El cáncer cuello uterino representó el 24 % de todos los pacientes
con cáncer, y por frecuencia, ocupó el primer lugar, independientemente del
sexo. El cáncer de órganos genitales, junto con los tumores de senos,
representaron más del 50 % de tumores en mujeres mexicanas. Para el
caso del sexo masculino, el cáncer de pulmón constituye el de mayor
frecuencia.
Figura 4-33. Cáncer del pulmón.
El cáncer de pulmón se divide en dos tipos:
- Cáncer de Pulmón de Células Grandes: Generalmente crece y se
extiende más despacio (este el tipo más común de cáncer de pulmón)
- Cáncer de Pulmón de Células Pequeñas : Generalmente crece
mucho más rápido y tiende a expandirse a otras partes del cuerpo
Figura 4-34. Representación del cáncer de cuello uterino
Unidad 4. Mutagénesis, carcinogénesis y teratogénesis Departamento de Farmacia, Facultad de Química, UNAM.
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Profesor: Francisco Hernández Luis
El crecimiento celular y algunos de los cambios provocados en
órganos y tejidos
- Neoplasia: Nuevo crecimiento relativamente autónomo. El término
tumor se utiliza como sinónimo
- Cáncer: Tumor maligno
Figura 4-35. Representación de la hiperplasia y displasia www.wikilearning.com/.../10766-8
- Hiperplasia: Incremento del tamaño de órganos y tejidos
provocado por un aumento del número de células
- Displasia: Un cambio reversible el cual incluye una alteración, en
la forma o tamaño, y relación en la organización de los órganos
- Metaplasia: Producción por las células de una especie de tejido
distinto del que producen normalmente
- Anaplasia: Un cambio marcadamente regresivo de un tipo de
célula específica (diferenciada) hacia células que presentan
naturaleza embrionaria e indiferenciada (no especializada). En
sentido estricto anaplasia significa "formarse en sentido retrógrado"
Figura 4-36. Representación del crecimiento de células en el cáncer
Criterios de anaplasia
- Pleomorfismo: Amplia variación de tamaño y forma celular.
Formación de células gigantes tumorales
- Hipercromatismo nuclear: El núcleo posee abundante ADN,
desproporcionadamente voluminoso. La relación entre el núcleo y
citoplasma se acerca a 1:1 (normalmente varía entre 1:4, 1:6). Los
nucleolos son también voluminosos
- Núcleos variables: Además de extraños en forma y tamaño
- Mitosis atípicas: Es un rasgo característico además de una
elevada frecuencia. Se encuentran husos anormalmente grandes
en una región y contraídos en otra.
- Pérdida de la orientación: Las células no guardan orden entre sí
Unidad 4. Mutagénesis, carcinogénesis y teratogénesis Departamento de Farmacia, Facultad de Química, UNAM.
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Figura 4-37. Representación de la anaplasia www.usc.edu/.../312a/05/Reader/reader.html
- Quiste: Bolsa cerrada con una membrana propia que se desarrolla
anormalmente en una cavidad o estructura del cuerpo. Los quistes
se producen como resultado de un error en el desarrollo
embrionario durante el embarazo o pueden ser provocados por
infecciones. Sin embargo, a veces aparecen espontáneamente sin
causa aparente. En ocasiones, los quistes pueden ser peligrosos
debido a los efectos negativos que puedan tener sobre los tejidos
cercanos. Pueden contener aire, fluidos o material semisólido.
Figura 4-38. Representación de un quiste ovárico
- Metástasis: Proceso por el cual las células tumorales invaden y
destruyen otros órganos y tejidos.
Figura 4-39. La metástasis
Célula de un tumor gigante con mitosis atípica, presenta un núcleo hipercromático y plomórfico.
Unidad 4. Mutagénesis, carcinogénesis y teratogénesis Departamento de Farmacia, Facultad de Química, UNAM.
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Profesor: Francisco Hernández Luis
Figura 4-40. Factores de crecimiento presentes en exceso durante el cáncer
www.wikilearning.com/.../10766-8
Figura 4-41. Desarrollo de un cáncer en pulmón
Algunos aspectos de la biología molecular del cáncer
Tabla 4-7. Los genes y el cáncer
Los principales sospechosos Pero
Mutación en: Otras mutaciones también ocurren en: Oncogénes Genes de muerte celular Genes supresores de tumor Genes señaladores de las células Genes reparadores de ADN Genes de control del ciclo celular Genes que regulan la senescencia celular Genes de diferenciación celular
Metástasisgenes de invasión
Carcinógeno Genes de activación Genes de desactivación
Figura 4-42. Comparación entre una célula normal y una cancerosa a nivel
genético.
Unidad 4. Mutagénesis, carcinogénesis y teratogénesis Departamento de Farmacia, Facultad de Química, UNAM.
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Figura 4-43. Proliferación celular durante el cáncer
Figura 4-44. Importancia de los genes supresores de tumor
Figura 4-45. Consecuencias de la ruptura de la homeostasis entre los genes
supresores de tumor y los proto-oncogenes
Figura 4-46. La p53 es una proteína supresora de tumores que ejerce su
función uniéndose al ADN y regulando la expresión de distintos genes
Unidad 4. Mutagénesis, carcinogénesis y teratogénesis Departamento de Farmacia, Facultad de Química, UNAM.
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Profesor: Francisco Hernández Luis
Fenotipo de una célula maligna:
- Inmortalidad
- Pérdida de inhibición del crecimiento
- Autonomía de proliferación
- Evita la apoptosis
- Diferenciación aberrante
- Inducción de angiogénesis
Figura 4-47. A. Cinco células cancerigenas de un cáncer de Colon, tomadas de
un cultivo celular; B. Célula de un cáncer de piel (carcinoma de células escamosas)
www.espaciopets.com/.../
Las manifestaciones del cáncer
Tabla 4-8. Clasificación de tumores
Tumor benigno Tumor maligno
Encapsulado No encapsulado no invasivos Invasivos Poca división celular Divisiones celulares comunes Altamente diferenciados Poco diferenciados Crecimiento lento Crecimiento rápido Escasa anaplasia Presentan anaplasia No hay metástasis Hay metástasis Material genético estable Inestabilidad en el material genético Poca secreción de proteasas Alta secreción de proteasas Requiere de factores de crecimiento
No requiere de factores de crecimiento
Figura 4-48. Tumor de cuello uterino
www.conganat.org/9congreso/trabajo.asp?id_tra...
Tabla 4-9. Calificativos para tumores
Tejido Tumor benigno Tumor maligno
Epidermis Papiloma epidérmico Carcinoma epidérmico Tracto biliar Cholangioma Cholangiocarcinoma Corteza adrenal
Adenoma adrenocortical
Carcinoma adrenocarcinoma
Estómago Pólipo gástrico Carcinoma gástrico Hígado Hepatoma Carcinoma hepatocelular Tejido fibroso Fibroma Fibrosarcoma Cartílago Chondroma Chondrosarcoma Tejido graso Lipoma Liposarcoma Músculo Rabdomyoma Rabdomyosarcoma Hueso Osteoma Osteosarcomas Riñón Adenoma renal Adenocarcinoma renal Pulmón Adenoma pulmonar Adenocarcinoma pulmonar
El sufijo "oma" es comúnmente utilizado para denotar tumores benignos; "carcinoma" es usado para tumores malignos de células epiteliales y "sarcoma" para tumores malignos de músculo y huesos.
Unidad 4. Mutagénesis, carcinogénesis y teratogénesis Departamento de Farmacia, Facultad de Química, UNAM.
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Profesor: Francisco Hernández Luis
Figura 4-49. Comparación entre las características de un lunar normal y el
melanoma
www.healthsystem.virginia.edu
Figura 4-50. Prefijos del cáncer
Figura 4-51. Carcinomas más comunes
www.wikilearning.com/.../10766-8
Unidad 4. Mutagénesis, carcinogénesis y teratogénesis Departamento de Farmacia, Facultad de Química, UNAM.
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Profesor: Francisco Hernández Luis
Para sustancias que producen sarcomas se está utilizando
denominación de encógenos, aunque el término carcinógeno es el más
difundido.
Síntomas asociados con el cáncer.
- Anemia: Presente en casi la mitad de los enfermos de cáncer. Se
considera el primer síntoma de la enfermedad
- Hemorragia: Ocurre como una consecuencia de la invasión de
tumores a los vasos sanguíneos, provocando coagulación
intravascular y trombocitopenia
- Fiebre: Se presenta en muchos pacientes con cáncer, usualmente
provocada por infecciones oportunistas
- Caquexia: Resulta de una combinación de anorexia (falta de
apetito), pérdida de tejido adiposo, efectos de intolerancia a la
glucosa
- Dolor: Desordenes neurológicos, hipercalcemia
El examen microscópico del tumor provee información respecto a
la conducta probable del mismo y su respuesta al tratamiento. Aquellos
tumores con células que crecen rápidamente, tienden con tendencia a
diseminarse a otros órganos más frecuentemente y son menos afectados
por la terapia, en comparación con aquellos tumores que presentan células
de apariencia normal. Basándose en las diferencias microscópicas, los
patólogos asignan un "grado" numérico al cáncer. En este sistema de
clasificación, un grado menor (grado I ó II) se refiere al cáncer con pocas
anormalidades celulares. Los criterios de esta clasificación se presentan en
la tabla 4-10.
Figura 4-52. Síntomas para algunos tipos de cáncer
Tabla 4-10. Las etapas de crecimiento en tumores
Etapa Descripción
I Tumor <5 cm.; no extensiones II Tumor <5 cm.; presencia de nódulos en axilas; no otras extensiones III Tumor de cualquier tamaño; presencia de nódulos en axilas, piel,
pechos; no metástasis IV Metástasis diseminada
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Profesor: Francisco Hernández Luis
Figura 4-53. Cáncer de colon
entornomedico.net/holisticando/print.php?sid=...
Figura 4-54. Tasa de sobrevivencia en pacientes con melanoma
www.wikilearning.com/.../10766-8
4.4 Los carcinógenos químicos
Los carcinógenos son un tipo de agentes que exhiben un efecto
adverso específico, la producción de cáncer en animales y en seres
humanos. Se han dividido en tres grupos que son: sustancias químicas,
agentes físicos y agentes virales. Dentro de los agentes físicos se
encuentran los rayos X y la luz UV; dentro de los agentes virales podemos
citar al virus Epstein Barr que provoca el linfoma de Burkitt. En este capítulo
se van a estudiar los aspectos relacionados con los agentes químicos, a los
cuales denominaremos carcinógenos químicos.
El hecho de que ciertas sustancias del medio ambiente provoquen
varios tipos de cáncer se conoce desde hace aproximadamente 200 años.
Las primeras conjeturas de que los xenobióticos pudiesen provocar cáncer
surgieron de las observaciones de la alta incidencia de esta enfermedad en
grupos expuestos laboralmente; aunque se tuvo que esperar mucho tiempo
para que las investigaciones en los laboratorios confirmaran estas
sospechas. En la siguiente tabla se presenta de forma resumida la historia
de los descubrimientos y las confirmaciones que se dieron a los primeros
carcinógenos químicos.
Tabla 4-11. Descubrimientos de xenobióticos que causan cáncer en seres
humanos
Carcinógeno observado Organo afectado
Registrado por Año
Hollin Escroto Pott 1775 Humo de pipas Labios Sommering 1795 Alquitrán de hulla Piel Volkman 1875 Colorantes sintéticos Vejiga Rehn 1895 Rayos X Piel Van Trieben 1902 Extracto de tabaco Cavidad oral Abbe 1915 Luz solar Piel Molesworth 1937 Humo de tabaco Pulmón Muller 1939 Asbestos Pleura Wagner 1960 Cadmio Próstata Kipling,
Waterhouse 1967
Unidad 4. Mutagénesis, carcinogénesis y teratogénesis Departamento de Farmacia, Facultad de Química, UNAM.
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Profesor: Francisco Hernández Luis
Una de las primeras observaciones registradas fue por Sir Percivall
Pott en 1775. En Londres, este doctor se percató que muchos de sus
pacientes con cáncer de escroto (bolsa de piel que cubre los testículos),
eran limpiadores de chimeneas domésticas, por lo que relacionó la
presencia de esta anormalidad con la exposición al hollín y al alquitrán* de
hulla presente en esos lugares. Sus anotaciones no fueron confirmadas
sino hasta 1916, cuando se pudo inducir cáncer de piel en conejos, al
aplicarles tópicamente, alquitrán de hulla. En la década de los 20, el
alquitrán de hulla fue analizado, y los componentes activos encontrados
fueron hidrocarburos aromáticos poli cíclicos (HAP), tales como el
dibenzo[a,h]antraceno y el benzo[a]pireno.
benzo[a]pirenodibenzo[a,h]antraceno
Figura 4-55. Carcinógenos encontrados en el alquitrán de hulla
En 1860, Alemania se convirtió en el centro de manufactura de los
colorantes sintéticos, que se formaban por aminas aromáticas. Treinta años
más tarde, fue señalado que la exposición a este tipo de compuestos era
peligroso. En 1895, Ludwig Rehn, un cirujano de Frankfurt, reportó
carcinomas de vejigas en trabajadores de las empresas de colorantes.
Evidencias epidemiológicas mostraron que la 2-naftilamina era el
carcinógeno probable; pero esto no fue confirmado sino hasta 1938, cuando
*sustancia resinosa, residuo de la destilación de la leña de pino o del carbón vegetal (hulla)
Hupper y colaboradores, en experimentos con perros, indujeron carcinoma
de vejiga, al alimentarlos con 2-naftilamina.
Después de estos primeros descubrimientos históricos, se han
estado reportando otras sustancias carcinogénicas. En la actualidad se
encuentran registrados y confirmados varios compuestos, tanto sintéticos
como de origen natural, que pueden provocar cáncer en el ser humano.
Una muestra, a manera de ejemplos, se presenta en las dos figuras
siguientes.
Tabla 4-12. Proporción de compuestos carcinogénicos
Característica Proporción Porcentaje
Compuestos probados tanto en ratones y ratas 350/590 59%
Productos naturales 79/139 57%
Compuestos sintéticos 271/451 60% Ames and Gold, Mutation Research 2000 447:3-13
Figura 4-56. Ejemplos de carcinógenos de origen sintético
etionina
C2H5SCH2CH2CHCOOH
NH2
tiourea
NH2CNH2
S
uretano
C2H5 O C NH2
O
3-hidroxixantina
dietilnitrosamina
N N O
C2H5
C2H5
3-metilcolantreno
CH3
4-nitroquinolin-1-oxido
O
N
NO2
4-dimetilaminoazobenceno
N(CH3)N N
2-naftilamina
NH2
2
HN
N
O
O
OH
N
N
H
Unidad 4. Mutagénesis, carcinogénesis y teratogénesis Departamento de Farmacia, Facultad de Química, UNAM.
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Profesor: Francisco Hernández Luis
Figura 4-57. Ejemplos de carcinógenos de origen natural
Así mismo, debido a la importancia que se ha dado a la
contaminación, hoy en día se ha establecido el potencial carcinogénico de
algunos contaminantes ambientales.
Tabla 4-13. Contaminantes ambientales que producen cáncer
Xenobiótico Organo afectado
Arsénico Piel, pulmón Asbestos Pulmón, pleura* Benceno Leucemia Éter di(clorometilico) Pulmón Cromo Pulmón 2-naftilamina Vejiga, Níquel Pulmón, fosas nasales Cloruro de vinilo Hígado Productos de la combustión del carbón
Piel, pulmón, vejiga
Productos de la combustion del tabaco
Pulmón, faringe, boca, esófago, laringe, páncreas, vejiga, riñón
*membrana serosa que tapiza el pulmón
Algunos contaminantes ambientales presentan, aparte de los
efectos carcinógenos, efectos mutagénicos y teratogénicos en roedores.
Tabla 4-14. Efectos crónicos de algunos compuestos presentes en la gasolina
Efecto en ratas y ratones Benceno Tolueno Xileno
Carcinógeno ++++ +++ +++ Teratógeno ++ +++ ++ Mutágeno +++ ++ ---
Otro grupo de carcinógenos son aquellos que se generan en el
proceso de cocción de los alimentos, ejemplos de ellos se presentan a
continuación.
Clasificación de carcinógenos
IARC (2007)
- Carcinógenos a humanos (grupo 1) – 100 agentes
- Probable carcinógeno a humano (grupo 2A)
- Posible carcinógeno a humanos (grupo 2B)
- No clasificables por su acción en humanos (grupo 3)
- Probable no carcinógeno a humanos (grupo 4)
U.S. EPA (2003)
- Carcinógeno a humanos
- Probable carcinógeno a humanos
- Evidencias lo sugieren como carcinógeno potencial
- Información insuficiente para clasificarlo como carcinógeno potencial
- Probable no carcinógeno a humanos
INTERNATIONAL AGENCY FOR RESEARCH ON CANCER: IARC Monograph Evaluation.WORLD HEALTH ORGANIZATION. LYON, FRANCE
O
O
CH2CH=CH2
zafrol
(azafrán, canela)
R´O
N
CH2OCR
O
alcaloides de pirrolizidinas
(senecio y heioltropos)
H2N N C H
OCH3
N-metil-N-formilhidrazina
(hongos no comestibles)
OHO
OH
OH
O
OH
OH
quercetina
(flavonoide de helechos)
H2N
H3C
O
O
NNH
OCH3
CH2OCNH2
O
mitomicina C
(Estreptomices caespitosus)
OCH3O
OCH3
Cl
O OCH3
CH3
O
griseofulvina
(Penicillium griseofulvum)
Unidad 4. Mutagénesis, carcinogénesis y teratogénesis Departamento de Farmacia, Facultad de Química, UNAM.
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Profesor: Francisco Hernández Luis
Figura 4-58. Carcinógenos formados durante la cocción de alimentos
Figura 4-59. Evidencias experimentales y clasificación de carcinógenos
Tabla 4-15. IARC Grupo 1 – Carcinógenos a humanos
Fármacos 24
Productos de procesos industriales 13
Agentes infecciosos 10
Agentes físicos 10
Compuestos de uso industrial 7
Partículas inhaladas 5
Metales y sales inorgánicas 5
Compuestos de estilos de vida (incluye remedios herbolarios) 7
Otros 8
IARC Monographs Volumes 1-84 (1972-2002): 89 Agents and Exposures
Similitud y diferencias entre carcinógenos y xenobióticos
En muchos aspectos, los carcinógenos químicos, son similares a
los fármacos o a otros agentes tóxicos. También existen diferencias entre
estos grupos de sustancias.
Similitud
- Sufren biotransformación, como cualquier xenobiótico
- Sus efectos cambian dependiendo de la especie, raza y sexo de
los animales de experimentación
- Interactúan con otros agentes ambientales; sus efectos son
algunas veces incrementados o disminuidos (sinergismo y
antagonismo)
Diferencias
- Presentan efectos biológicos son persistentes, acumulativos y
tardíos
- A dosis fraccionadas son, en algunos casos, más efectivos que una
sola dosis alta (aquellas que alcanzan valores cercanos a su DL50
N
H
N
NH2
CH3
3-amino-1-metil-5H-pirido(2,3-b)indol
(Trp-P-2)
N
N
N
NH2
CH3
2-amino-3-metilimidazo(4,5-f)quinolina
(IQ)
N
N
NH2
CH3
N
NH3C
2-amino-3,8-dimetilimidazo(4,5-f)quinoxalina
(MeIQx)
N N
N
NH2
CH3
2-amino-1-metil-6-fenilimidazo(4,5-b)piridina
(PhIP)
grupo 1
grupo 2A grupo 2B
grupo 2Bgrupo 3
grupo 4
Evidencia experimental en animales
Evid
en
cia
en
hu
man
os
suficiente limitada inadecuada no efecto
suficiente
limitada
inadecuada
no efecto
Unidad 4. Mutagénesis, carcinogénesis y teratogénesis Departamento de Farmacia, Facultad de Química, UNAM.
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Profesor: Francisco Hernández Luis
- Presentan su mecanismo de acción particularmente con respecto a
la interacción y alteración de elementos génicos y otras
macromoléculas, es diferente con relación al que presentan otros
tipos de sustancias tóxicas
4.5 Etapas principales del proceso carcinogénico
La forma en que una sustancia provoca cambios en una célula
normal y la transforma en una célula neoplásica, no ha sido totalmente
comprendida para todos los compuestos. Sin embargo, en algunos de ellos
se ha logrado un avance en la comprensión de sus mecanismos
carcinogénicos. Hoy se sabe que el cáncer es un fenómeno que se lleva a
cabo en dos tiempos, la conversión y el desarrollo neoplásico, mismos que
a su vez abarcan tres etapas: iniciación, promoción, progresión. La
ubicación de todos ellos se ilustra en la siguiente figura.
Figura 4-60. Etapas principales de la generación de cáncer por sustancias
químicas
Figura 4-61. Etapas del proceso carcinogénico
Figura 4-62. El daño irreversible del material genético aunado a otros factores
puede desembocar en cáncer
www.wikilearning.com/.../10766-17
metástasis
PROMOCIÓN
crecimiento
célula neoplásica letente
reparación
del ADNalteración en el ADN
INICIACIÓN
destoxificación
metabólica
destoxificación
metabólica
Conversión neoplásica Desarrollo neoplásico
procarcinógeno
activación
metabólica
carcinógeno
+ ADN
expresión
neoplasma diferenciado
tumor no diferenciado
fallas en el
sistema in-
mune
PROGRESIÓN
Unidad 4. Mutagénesis, carcinogénesis y teratogénesis Departamento de Farmacia, Facultad de Química, UNAM.
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Profesor: Francisco Hernández Luis
Figura 4-63. Ocurrencia de mutaciones en el cáncer
http://www.todocancer.com/ESP/Informacion+Cancer/Imagenes
Aspectos esenciales de iniciación y promoción en los estudios de
laboratorio
- El iniciador debe ser administrado primero. Pocos o ningún tumor
se presenta si el promotor es administrado primero
- Si el iniciador es administrado en dosis única con un nivel inferior al
que pueda provocar cáncer, no produce la formación de tumores
durante la vida del animal de experimentación. Sin embargo, dosis
repetidas del iniciador pueden formar tumores aún en ausencia del
promotor
- La acción del iniciador es irreversible; los tumores generados se
presentan aproximadamente en las mismas proporciones, si el
intervalo de administración entre el iniciador y el promotor es
extendido de una semana o un año
- El iniciador es un electrófilo, el cual se une de forma covalente al
ADN para provocar un cambio mutagénico que no se expresa, pero
que es permanente y hereditario
- La función esencial del agente promotor es completar el proceso
carcinogénico suscitado por el iniciador
- Los promotores generalmente no son electrófilos, y no se tienen
evidencias de que se unan de forma covalente a macromoléculas
- La acción de los promotores es reversible en una etapa inicial, y
usualmente se requieren varias exposiciones a dichos compuestos
Figura 4-64. Aplicación del inductor y el promotor
A continuación se muestran algunos ejemplos de sustancias que
en los trabajos de experimentación se les ha ubicado como iniciadores,
promotores y agentes progresivos.
Unidad 4. Mutagénesis, carcinogénesis y teratogénesis Departamento de Farmacia, Facultad de Química, UNAM.
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Profesor: Francisco Hernández Luis
Tabla 4-16. Xenobióticos que participan en la carcinogénesis
Xenobiótico Iniciacíón Promoción Progresión
Sulfato de dimetilo Fuerte ----- ----- Cloruro de bencilo Fuerte ----- ----- Acetona ----- ----- Débil TPA ----- Fuerte Débil Peróxido de benzoilo ----- Débil Fuerte Peróxido de Hidrógeno ----- Débil Fuerte TPA: 13-Acetato12-O-tetradecanoilforbol
4.6 Clasificación de los carcinógenos
Se clasifican según su mecanismo de acción para desarrollar el
cáncer, en dos categorías o clase definidas y una tercera en donde se
colocan aquellos compuestos cuyo mecanismo de acción no ha sido del
todo elucidado
Tabla 4-17 Clasificación de carcinógenos
Categoría Posibles mecanismos Ejemplos
Carcinógenos genotóxicos
No necesitan bioactivación (directos)
Son electrófilos que alteran el material genético por medio de mutaciones o clastogénesis
Agentes alquilantes (mos-tazas nitrogenadas, sulfato de dimetilo, etc.)
Necesitan bioactivación (pro-carcinógenos)
Sus productos metabólicos son electrófilos que actúan de manera semejante a los anteriores
Hidrocarburos aromáticos policíclicos, nitrosaminas
Inorgánicos Alteran la fidelidad de replicación del DNA
Metales como el niquel, el cromo, el cadmi.
Carcinógenos epigenéticos
Promotores Complementan la acción de sustancias inductoras en el proceso carcinogénico
Ésteres de forbol, catecoles, disolventes, etanol, insecti-cidas organoclorados, saca-rina
Citotóxicos Incrementan la incidencia de mutaciones espontáneas
Ácido nitriloacético, tetracloro-etileno, quemaduras
Modificadores hormonales
Alteran la dediferenciación celular. Promueve el crecimiento celular
Estrógeno, amitrole
Inmunosupresores Deprimen el sistema inmune permitiendo el crecimiento de células malignas
Análogos de purina, azatrio-pina
Partículas sólidas Se desconoce su mecanismo.
Plásticos y asbestos
proliferadores de peroxisomas
estimulan la sobreproducción de H2O2 que activa la expresión de oncogenes
clofibrato, ésteres de ftalatos, lactofen
4.7 Carcinógenos genotóxicos
Se ha establecido que el ADN es la molécula "blanco" de varios
agentes que van a provocar cáncer; las evidencias que sustentan esta
afirmación son las siguientes:
a) Muchos carcinógenos, reaccionan químicamente con el ADN
b) Muchos carcinógenos son mutágenos
c) Individuos con problemas de reparación en su ADN, están
predispuestos a desarrollar cáncer
d) Muchos tumores muestran anormalidades cromosómicas
e) Muchos tumores presentan productos de oncogenes
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Figura 4-65. La acción genotóxica
Dentro del grupo de compuestos que actúan sobre el ADN, se
encuentran aquellos que no necesitan de ninguna biotransformación para
poder actuar. Este tipo de compuestos se consideran de alto riesgo para la
población o grupo profesional que esté expuesto. El manejo de estos
compuestos dentro de los laboratorios se hará con precauciones extremas,
cuidando todo el tiempo la protección del organismo.
Agentes alquilantes monofuncionales y bifuncionales
Entre los agentes alquilantes se encuentran varios compuestos de
importancia industrial y fármacos anticancerígenos. Su toxicidad radica en
que pueden introducir un grupo alquilo en las macromoléculas biológicas,
particularmente el ADN. La mayoría de ellos son genotóxicos directos y se
clasifican en dos grupos: aquellos que van a provocar una sola alquilación
(monofuncionales), y aquellos que logran provocar dos alquilaciones
(bifuncionales). Ejemplos del primer grupo lo constituyen el sulfato de
dimetilo (DMS), β-propiolactona (BPL). Este último ha sido utilizado en
medicina como agente esterilizante y para inactivar al virus del SIDA
presente en las muestras biológicas.
Los agentes alquilantes bifuncionales se caracterizan porque
pueden alquilar dos sitios nucleofílicos en el ADN. Tales sustancias pueden
provocar enlaces cruzados entre una base nitrogenada y una proteína o con
otra base nitrogenada, la cual puede estar en la misma hebra o en la hebra
alterna del ADN. El compuesto prototipo para los agentes bifuncionales es
el gas mostaza, el cual pertenece a su vez al grupo de los compuestos
referidos como mostazas, que pueden presentar al átomo de azufre o al
átomo de nitrógeno como elemento para la cooperación de grupo vecino
(cooperación ananquimérica).
Figura 4-66. Forma de acción de un agente alquilante bifuncional
Estos compuestos inicialmente no fueron identificados, en pruebas
con animales de laboratorio, como agentes carcinogénicos. Posteriormente,
fueron implicados como tales, al estudiarse los casos de trabajadores
japoneses quienes laboraban en la fabricación de gas mostaza con fines
bélicos. Estos trabajadores presentaron alta incidencia de cáncer en el
tracto respiratorio.
+
Cl
N
Cl
R
Cl
N
R
N
BN
ClR
BN
Mostaza nitogenada
N
BN
R
+
BN
N
BN
RBN
: :
Formación de un
"enlace cruzado"
' ''
+ =
aducto del ADN
alquilante
nucleosoma
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Tabla 4-18. Ejemplos del algunos alquilantes mono y bifuncionales
Xenobiótico Estructura
Alquilantes monofuncionales
Alquilimines
Etilenimina
Ésteres de sulfato
Sulfato de dimetilo (CH3)2SO4
Lactonas pequeñas
-propiolactona (BPL)
Compuestos con halógeno activo
Cloruro de bencilo
Yoduro de metilo CH3I
Alquilantes bifuncionales
Alquilenepóxidos
1,2,3,4-butadienepóxido
Mostazas
Sulfuro de bis(2-cloroetilo) (gas
mostaza, yperita)
Bis(2-cloroetil)amina
Ciclofosfamida (cytoxan)
Agentes alquilantes que necesitan bioactivarse
Las nitrosaminas
La mayoría de los carcinógenos N-alquilados requieren de
activación enzimática para transformarse en compuestos activos contra el
ADN. Estas biotransformaciones involucran generalmente reacciones de
oxidación mediadas por el citocromo P 450. Como ejemplo presentamos a
continuación, la bioactivación de la N,N-dimetilnitrosamina (NDMA).
Figura 4-67. Activación y alquilación por una nitrosamina
El diazometano parece ser el intermediario en la acción de estos
compuestos sobre el ADN al transferir directamente el grupo metilo a esta
macromolécula.
Las nitrosoureas y nitrosoguanidinas
Algunos agentes alquilantes, necesitan hidrolizarse para liberar a la
especie reactiva, tal es el caso de las nitroureas, nitrosoguanidinas y
nitrosouretanos. La N-metil-N-nitrosourea (MNU) se hidroliza rápidamente a
pH 7 y 37 °C, para dar hidroxildiazometano, mientras que la N-metil-N-nitro-
N´-nitrosoguanidina (MNNG), lo hace lentamente. Como resultado de esto,
se ha postulado que una forma acelerada de alquilación por MNNG,
implicaría una catálisis de un grupo tiol de las células.
H2C CHR
N
H
O
O
CH2Cl
H2C CH CH CH2
O O
ClCH2CH2
S
ClCH2CH2
ClCH2CH2N
ClCH2CH2
ClCH2CH2N P
O
ClCH2CH2O
N
H
diazometano
(especie
alquilante)
P 450
NDMA
N
CH3
CH3
N O N
CH3
N O
CH2
OH
C
H
H
O
N=N
CH3
OH
N=N
CH3 OH
CH3 N=N+
hidroxildiazometano
cis
trans
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Este tipo de compuestos se utilizan en los laboratorios de síntesis,
como precursores de diazometano.
Figura 4-68. Generación de hidroxildiazometano por MNU y MNNG
Los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP)
Este grupo de compuestos se presentan en forma de mezclas
complejas en una variedad de productos ambientales tales como el hollín,
alquitrán, humo de tabaco, combustión incompleta del petróleo. Dos
ejemplos de este tipo de compuestos lo constituyen el benzo[a]pireno (BP)
y el dibenzo[a,h]antraceno cuyas estructuras se han presentado
anteriormente. En 1964, se demostró que el benzo[a]pireno se unía
covalentemente al ADN de la piel del ratón in vivo y este fenómeno se
reprodujo in vitro utilizando microsomas de ratas como fuente de citocromo
P 450.
Se ha propuesto una teoría denominada región bahía. En esta, se
considera que aquellos HAP que presente esta región estructural serán de
riesgo carcinogénico ya que al metabolizarse producirán dos epóxidos, uno
de los cuales será el responsable de interaccionar con el ADN.
Figura 4-69. Propuestas de biotrasformación de la teoría bahía
Esta biotransformación implica algunas consideraciones
estereoquímicas que a continuación se presentan:
Figura 4-70. Aspectos estereoquímicos en la biotransformación del
benzo[a]pireno
C
NH
NHNO2
SR
MNNG
+CH3 N=N OH
(NC NH NO2)+CH3 N=N OHa
b
b
a
OH-
R SH
C
N NH NO2
N
N OCH3
H
NCH3 N=O
CNH2O
MNU
CH3 N=N OH + O=C=NH
hidroxildiazometano
(segundo epóxido)( primer epóxido)
región bahía 1
3
4
67
8
9
10
12
benzo[a]pireno (BP)
O
BP 7,8-epóxido
HO
OH
BP 7,8-diol
HO
HO
O
BP 7,8-diol-9,10-epóxido
109
7
epóxido
hidrolasa
epóxido
hidrolasa
epóxido
hidrolasa
CYP 1
CYP 1CYP 2
CYP 2
109
7
(+) anti
O
OH
HO HO
OH
(+) syn
O
HO
HO
HO
HOO
Obenzo[a]pireno
BP 7,8-diol-
9,10-epóxido
BP 7,8-diol-
9,10-epóxido
78
78
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El BP 7,8-diol-9,10-epóxido de conformación (+)anti (dado por la
relación entre el epóxido y el hidroxilo en posición 7 es el que va a
interaccionar con las bases nitrogenadas.
Figura 4-71. Interacción del BP-7,8-dihidrodiol-9,10-epoxido con la guanina
Es importante puntualizar, que la biotransformación de estos
compuestos primeramente conducirá a la destoxificación mediante la
reacción de glucuronidación. Sólo por la saturación de este proceso se
presentarán aquellos cambios estructurales que provoquen la producción
de sustancias con riesgo carcinogénico.
BP: benzo[a]pireno
Figura 4-72. Alternativas de biotransformación para los HAP
4.8 Carcinógenos epigenéticos
Los epigenéticos van a ejercer su acción mediante mecanismos
diferentes a aquellos que presentan los genotóxicos.
- Alterar el comportamiento toxocinético del carcinógeno (absorción,
distribución, etc.)
- Incrementar la penetración del carcinógeno dentro de las células.
- Inhibir los mecanismos de reparación del ADN.
- Acrecentar la proporción de carcinógenos activos.
- Disminuir los nucleófilos que puedan nulificar al carcinógeno
electrofílico.
- Aumentar la conversión de lesiones del ADN a alteraciones
permanentes
El concepto de la epigenética se refiere a fenómenos que no
afectan la secuencia de ADN, pero que sí varían su expresión. La
epigenética describe la herencia de patrones de expresión de genes que no
vienen determinados por la secuencia genética. Entre los mecanismos
epigenéticos que pueden afectar la función genómica se incluyen la
organización espacial del ADN alrededor de las proteínas histónicas y la
marcación bioquímica. El conjunto de los factores epigenéticos que inciden
en el estado de una célula se denomina epigenoma. Los principales tipos
de información epigenética son: la metilación de la citosina del ADN y la
modificación de histonas.
Agentes promotores
Los promotores son sustancias que cuando son administradas
después de una dosis pequeña de un iniciador, complementan el desarrollo
HO
HO
O
N
N N
N
O
H2N
H
azucar
¨ N N
N
O
azucar
HN
N
H
HO
HO OH
Aducto del hidrocarburo policíclico y la guanina
CYP 2
ACTIVACION TOXICA
DESTOXIFICACION
BP 7,8-glucurónidoglucuronidación
mutaciónADN
mitósis
promoción
receptores
regulatorios
CYP 1
receptor Ah
BP 7,8-diol-
9,10- epóxido
CYP 1
BP
7,8-diol
BP
transcripción del ADN
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del cáncer. Los promotores pueden, ya sea, incrementar el número de
tumores o disminuir el periodo de latencia para la aparición de los mismos.
Los promotores no son generalmente electrófilos y no se unen al ADN. El
ejemplo típico de un agente promotor es el TPA, un compuesto presente en
el aceite de Cotton (aceite presente en las semillas de las plantas del
género Gossypium), su estructura se presenta a continuación:
Figura 4-73. 13-acetato de 12-O-tetradecanoilforbol (TPA)
La forma en como ocurre la promoción, es a través de la expansión
de la célula que ha sufrido la iniciación. Esto se puede presentar a través de
tres mecanismos que son: inhibición diferencial, estimulación diferencial y
recuperación diferencial. En el hígado de las ratas, se ha demostrado que la
inhibición diferencial juega un papel central en el desarrollo de cáncer
hepático.
Modificadores hormonales
Las hormonas pueden jugar un papel importante en la modulación
del proceso de carcinogénesis. Por ejemplo, las ratas machos son más
susceptibles a la incidencia de tumores con 2-AAF (2-acetilaminofluoreno)
que las ratas hembras. Esto se debe en parte, a la mayor actividad de
sulfotransferasas en ratas machos. Esta actividad se puede deprimir en
ratas castradas por la administración de -estradiol.
Figura 4-74. Los promotores hormonales
Cocarcinogénesis y sincarcinogénesis
Un cocarcinógeno es un agente que administrado de manera
conjunta, o antes de un carcinógeno, incrementa la formación de tumores.
Otro término de importancia es el de sincarcinogénesis. Este último deriva
del comportamiento sinergísta que presentan algunos compuestos
bioactivos en general, pero con algunas particularidades. Para distinguir
entre los términos de cocarcinogénesis, sincarcinogénesis y promoción se
presentan en la siguiente tabla algunas características de los mismos.
O OH
HO
CH2OH
O
C(CH2)12CH3
O
O CCH3
O
ampliación de las células iniciadas
alteración en la expresión génica
neoplasia
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Tabla 4-19. Distinción entre sincarcinogénesis, cocarcinogénesis y promoción
Proceso Característica operacional Diferencias mecanísticas
Sincarcinogénesis simultánea
Dos carcinógenos actúan simultáneamente
Ambos carcinógenos son genotóxicos
Cocarcinogénesis
Un compuesto que aumenta la acción del carcinógeno cuando se administra antes o simultáneamente; o cuando el efecto carcinógenico todavía persisten
El cocarcinógeno favorece la acción del carcinógeno al facilitar su ingreso a las células o afecta la acción de enzimas que degraden al carcinógeno
Sincarcinogénesis secuencial
Dos carcinógenos administrados en tiempos diferentes; el orden de la secuencia puede ser revertida conservando el efecto carcinógeno.
Ambos carcinógenos son genotóxicos
Promoción Compuesto que complementa secuencia de la acción carcinogénica iniciada por el genotóxico
Facilitar el desarrollo neoplásico siendo un no genotóxico
Varios cocarcinógenos han sido investigados por su relación con la
generación de tumores del tracto respiratorio. Los polvos de dioxido de
silicio en combinación con benzo[a]pireno, presenta un comportamiento de
cocarcinógeno para la formación de tumores de la laringe, traquea y
pulmones en animales de experimentación. Un comportamiento similar lo
presentan los polvos de asbestos y el hábito de fumar. Los trabajadores que
estan expuestos a asbestos y fuman, presentan una incidencia once veces
mayor de cáncer de pulmón en relación a las personas que no están en
contacto con asbestos pero que si fuman; y una proporción de 53 veces
mayor, cuando se comparan con personas que no fuman y no están
expuestas a las partículas de asbestos.
En el caso de sincarcinogénesis, se puede presentar cuando dos
genotóxicos son administrados de manera secuencial o de manera
simultánea. Se ha enfatizado que estas dos formas de sincarcinogénesis
pueden tener mecanismos diferentes de acción y además, deben ser
distinguidos de los conceptos de iniciación-promoción y cocarcinogénesis.
La promoción y la cocarcinogénesis se distinguen de la sincarcinogénesis
en que los dos primeros términos comprenden aspectos de no
genotoxicidad, mientras que en el último concepto, el daño genotóxico es
considerado como esencial. Además, si en la sincarcinogénesis secuencial
el orden de aplicación es revertido, el efecto se presenta. Este no es el caso
para los cocarcinógenos o los promotores, a menos que el agente tenga
adicionalmente propiedades genotóxicas. El fenómeno de la
sincarcinogénesis ha sido reportado en varios órganos, incluyendo la piel, el
hígado y la vejiga urinaria. La sincarcinogénesis ocurre cuando ambos
agentes tienen el mismo órgano diana ("blanco").
Bibliografía
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