Esteato-‐hepatitis no alcohólica en el postrasplante hepático
Esteatohepatitis Alcohólica y no alcohólica.Guías de Consenso de la AEEH en el manejo práctico del paciente con enfermedad hepática por alcohol y esteatohepatitis no alcohólica
Sevilla, 27-‐28 Mayo 2016
Esteatohepatitis Alcohólica y no alcohólica
Aspectos relevantes
1-‐ ¿Cuál es la prevalencia de pacientes que precisan un TH por EHNA (en los centros españoles)?2-‐ ¿Es la mortalidad en lista de espera similar a la de otras indicaciones?3-‐ ¿Es la supervivencia post-‐trasplante diferente entre los pacientes que se trasplantan por EHNA y los que se trasplantan por otras indicaciones?4-‐ ¿Cuál es la prevalencia de recurrencia de la enfermedad primaria en los pacientes que se trasplantan por EHNA?5-‐ ¿Cuál es la prevalencia de enfermedad grasa y EHNA en el hígado trasplantado, independientemente de la indicación de trasplante hepático (EHNA de novo)?6-‐ ¿Cuáles son los factores de riesgo asociados con EHNA post-‐trasplante?7-‐ ¿Cuál es la historia natural de la enfermedad por depósito de grasa y de la EHNA en el hígado trasplantado?8-‐ ¿Cuál es el impacto de la recurrencia de EHNA en el injerto sobre la supervivencia del injerto?9-‐ ¿Cuáles son las estrategias terapéuticas en pacientes con EHNA en el injerto hepático?
Aspectos relevantes
1-‐ Prevalencia de EHNA-‐cirrosis como indicación de TH
2-‐ Mortalidad en LE-‐Fenotipo paciente
3-‐ Supervivencia post-‐TH
4-‐ Recurrencia de la enfermedad primaria: historia natural, factores de riesgo, terapéutica
5-‐ EHNA de novo post-‐TH:historia natural, factores de riesgo, terapéutica
6-‐ Terapéutica
7-‐ Impacto de la EHNA en el donante
Adams LA et al, Gastroenterology2005;; Angulo P et al, Gastroenterology 2015;; Younossi ZM et al, Hepatology2016;; Rinella M and Charlton M, Hepatology2016
Historia natural de la enfermedad hepática por depósito de grasa
Rinella M and Charlton M, Hepatology2016
Ingesta calórica y Enfermedad Hepáticapor Depósito de Grasa
Tasas de Obesidad en el Mundo(IMC>30)
2 billones de adultos (39%): sobrepeso 600 millones: obesos (13% población mundial)
Indicación de TH en EEUUWong et al Gastro 2015;; 148: 547-55.
Charlton M et al Gastro 2011;; 141Kemmer N et al, Transplantation 2013;; 96
*
*: Indicación más frecuente de TH por patología no tumoral en > 65 años
Nonalcoholic Steatohepatitis is the Most Rapidly Growing Indication for Simultaneous Liver Kidney Transplantation in the United States. Singal AK et al, Transplantation 2016
Cirrosis criptogénica/EHNA como indicación de TH en el HULF
0
102030405060
70
8090100
LT 1997-‐2001 no. (n=510) LT 2002-‐2006 no. (n=521)
% of patients
Others etiologies LT
NASH-‐LT
0,8 % (n=4)NASH-‐LT
2,7 % (n=14) NASH-‐LT
p=0,02
Castelló B et al, manuscrito enviado a publicar
Prevalencia del Síndrome Metabólico en diversasetiologías
Aspectos relevantes
1-‐ Prevalencia de EHNA-‐cirrosis como indicación de TH
2-‐ Mortalidad en LE-‐Fenotipo paciente
3-‐ Supervivencia post-‐TH
4-‐ Recurrencia de la enfermedad primaria: historia natural, factores de riesgo, terapéutica
5-‐ EHNA de novo post-‐TH:historia natural, factores de riesgo, terapéutica
6-‐ Terapéutica
7-‐ Impacto de la EHNA en el donante
• CT para TH similar en NASH vs VHC• Causa diferente: comorbilidades en NASH, 72% vs socio-‐
psicológicas en VHC, 39%• NASH con MELD < 15:
• Progresión MELD menor (1.3 vs 3.2 puntos MELD/año; p=0.003)
• Probabilidad TH menor (27% vs 46%; p<0.001)• Éxitus o salida de lista mayor (27% vs 20%; p<0.001)
• NASH con MELD > 15: Probabilidad TH = VHC
Clin Gastroenterol Hepatol 2011
Grupo de pacientes con fenotipoespecial…..
Leonard AJT.2008
2006
Fussner. AASLD 2011. *Bianchi. Liver Transpl 2008
0
5
10
15
20
25
30
35
40
1999 2000 2001 2002 2003 2004 2006
PreLT Metabolic Syndrome*
%
-‐ Mayor edad-‐ IMC >-‐ Mayor frecuencia DM, HTA, DL, obesidad-‐ AP de ECV con mayor frecuencia-‐ > prevalencia mujeres-‐ MELD al TH similar-‐ Menor tasa HCC
9 publicaciones hasta 2012; EHNA, n= 717 vs no-‐EHNA, n=3520
Musso G, Plos one 2014
(n=63.902)
Aspectos relevantes
1-‐ Prevalencia de EHNA-‐cirrosis como indicación de TH
2-‐ Mortalidad en LE-‐fenotipo
3-‐ Supervivencia post-‐TH
4-‐ Recurrencia de la enfermedad primaria: historia natural, factores de riesgo, terapéutica
5-‐ EHNA de novo post-‐TH:historia natural, factores de riesgo, terapéutica
6-‐ Terapéutica
7-‐ Impacto de la EHNA en el donante
Supervivencia post-TH en pacientes TH por EHNA similar a la de otras indicaciones
Charlton M et al; Gastroenterology 2011
P=0.67Supervivencia a 3 años
Supervivencia similar tras ajustar por edad, sexo, IMC y función renal
SRTREHNA, n=1959No EHNA, n=33,822
EHNA, n=1810No-‐EHNA, n=51,928
Afzali et al, Liver Transpl 2012; 18:29-‐37.
UNOS: 1997-‐2010
Supervivencia post-‐TH en EHNA Vs no-‐EHNA : revision sistemáticay
metanálisis
Wang X et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2014
9 publicaciones hasta 2012EHNA, n= 717 vs no-‐EHNA, n=3520
• Supervivencia similar al primer (OR: 0.77; 95% CI, 0.59-‐1.00; P = .05), tercer (OR: 0.97; 95% CI, 0.67-‐1.40; P = .86) y quinto (OR: 1.09; 95% CI, 0.77-‐1.56; P = .63) año post-‐TH
• Mortalidad de causa CV (OR, 1.65; 95% CI, 1.01-‐2.70; P = .05) y sepsis (OR, 1.71; 95% CI, 1.17-‐2.50; P = .006) superior en EHNA
• Mortalidad por pérdida del injerto menor
Heimbach J et al, Liver Transpl 2014
Supervivencia post-‐TH en pacientes obesos vs no obesos
-‐ Mayor mortalidad en LE de TH-‐ Menor probabilidad de ser trasplantado-‐ Supervivencia similar en obesos (“seleccionados”) vs no obesos-‐ Mayor morbilidad peritrasplante (costes superiores, estancia hospitalaria >)-‐ Menor supervivencia en subgrupos de riesgo (IMC > 40, obesidad + DM, Edad > 60 + IMC > 30 + DM + HTA)
-‐ Efecto beneficioso del control adecuado de la DM
Impacto de la obesidad + DM en el pronóstico postTH
• Cohorte Australianamulticéntrica; N=617 2002-‐2009• Obesidad + DM asociado con peor pronóstico a los 5 añospostTH. • Los pacientes obesos sin DM y los DM no obesos obtuvieron los mismos resultados que los pacientes no-‐obesos sin DM
Watt. AJT 2010Adams et al;; J Gastroenterol Hepatol 2016;; 31
Aspectos relevantes
1-‐ Prevalencia de EHNA-‐cirrosis como indicación de TH
2-‐ Mortalidad en LE
3-‐ Supervivencia post-‐TH
4-‐ Recurrencia de la enfermedad primaria: historia natural, factores de riesgo
5-‐ EHNA de novo post-‐TH: historia natural, factores de riesgo
6-‐ Terapéutica
7-‐ Impacto de la EHNA en el donante
Incremento con el Tiempo de los Factores de Riesgo CV/SM
Rubin A, et al. Transpl Int. 2013;;26:740−750.
Framingham Risk Score
DiMaira T et al, Liver Transplantation 2015
Esteatosis/EHNA en el injerto
Yalamanchili K. Liver Transpl 2010; Contos MJ. Liver Transpl 2001; Seo S. Liver Transpl 2007;Dureja P. Transplantation 2011 ; Dumortier J. Am J Gastroenterol 2010; Bhagat V Liver Transpl 2009
Factores de Riesgo: • *IMC pre y post-‐TH, DM, HTA, DL, dosis acumulada esteroides• **IMC en TH y post-‐TH, DM, DL, HTA, OH-‐indicación
* **
Progresión de la fibrosis
Vallin et al, Liver Transpl. 2014N=11 N=80 N=11 N=60 N=7 N=64
Enfermedad grasa injerto recurrente (n=11) y de novo (n=80)
HBV
PSC
PBC
AIH
Alcohol
Cryptogenic
NASH
HCV (Reference)
0 1 2 3 4 5 6
Hazard ratio (95% CI)
EHNA como FR independiente de I. Renal y ECV post-TH
Houlihan DD, et al. Liver Transpl. 2011
Box and whisker plots of eGFR values for the NASH and non-NASH groups at the baseline: 3 months after LT, and 2 years after LT
Non-NASH
Baseline 3 Months 2 Years
eGFR m
L/min/1.73m
2
120
100
80
60
40
20
0
NASH
Albeldawi M, et al. Liver Transpl. 2012
Multivariate analysis of variables associated with CVE
After OLT Factor OR (95% CI) P valueOlder age at OLT, years 1.2 (1.1-1.3) 0.006
Male sex 2.0 (1.2-3.3) 0.01
Post-transplant diabetes 2.0 (1.3-3.3) 0.003
Post-transplant hypertension 1.8 (1.1-3.0) 0.02
MMF 2.0 (1.3-3.2) 0.003
Aspectos relevantes
1-‐ Prevalencia de EHNA-‐cirrosis como indicación de TH
2-‐ Mortalidad en LE-‐Fenotipo paciente
3-‐ Supervivencia post-‐TH
4-‐ Recurrencia de la enfermedad primaria: historia natural, factores de riesgo, terapéutica
5-‐ EHNA de novo post-‐TH:historia natural, factores de riesgo, terapéutica
6-‐ Terapéutica7-‐ Impacto de la EHNA en el donante
Acciones para prevenir/tratar las complicaciones metabólicas post-‐TH
Pinto Marques C et al. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol.2013
Papel de los agentes IS en el desarrollo de complicaciones metabólicas post-‐trasplante
Jardine AG et al. Lancet 2011
Regímenes libres de esteroides: efecto en las complicaciones metabólicas
Sgourakis G, Transpl Int 2009
Rodríguez-‐Perálvarez et al. Am J Transplant. 2012.
Niveles de TAC e I. Renal
Niveles <10 ng/mL en el primer mes post-TH se asocian con una reducción del riesgo de IR del 50%
Study orSubgroup
Low trought levelEvents Total
Concentional trough levelEvents Total Weight
Risk RatioM-‐H, Random, 95% CI
Risk RatioM-‐H, Random, 95% CI
Boudjema 2011 23 95 42 100 50.4% 0.58 (0.38, 0.88)
Neuberger 2009 33 336 39 181 49.6% 0.46 (0.30, 0.70)
Total (95% CI) 431 281 100.0% 0.51 (0.38, 0.69)
Total events 56 81
Heterogeneity: Tau2=0.00; Chi2=0.59, df = 1 (P = 0.44); I2 = 0%Test for overall effect: Z = 4.35 (P <0.0001)
Favours experimental Favours control1001010.10.01
Forest plot diagram illustrating the risk of renal impairment at 1 year among two randomized controlled trials (n=712) using reduced(<10 ng/mL) and conventional (>10 ng/mL) tacrolimus trough concentrations in opposite arms.
¡Medidas higiénico-‐dietéticas!
70% Buen Control
30% Pobre Control
Controlled Non-‐controlled AHT p (n = 280) (n = 122)
Female gender 84 (30%) 50 (41%) 0.03
Diabetes mellitus a 73 (26%) 66 (54%) 0.000
Abdominal obesity b 139 (50%) 80 (66%) 0.003
Metabolic syndrome c 19 / 44 (43%) 13 / 17 (77%) 0.02
77% no HTA
33% HTA
IMC preTH: 40-‐-‐-‐-‐TH: 33Pérdida en torno a 14 kg-‐ Primer año postTH IMC:37-‐ Tras unamedia de seguimiento de
35 ms: 37 han aumentado de peso, 16 con IMC> 35, 5 con IMC>40
(J Heimbach, comunicaciónpersonal)
“Controlling diabetes after liver transplantation: room forimprovement?” (Alvarez-Sotomayor D et al, Transplantation 2016) (n=344)
Lazzati A et al. Obes Surg. 2015.
Cirugía muy complejaIMC entre 42 y 53
• Complicaciones quirúrgicas: 12,5% (con TH), 19% (preTH), 32% (postTH)
• Reoperaciones: 12,5% (con TH), 9% (preTH), 20% (postTH)
Eficacia elevada similar a la población general con pérdida de peso mantenida en el 55-‐65% de casos (seguimiento 2 años)
TH en paciente con EHNA/cirrhosis criptogénica:•Cribado anual síndrome metabólico (DM, HTA, DL..)
•Dieta mediterránea (aceite oiliva extra virgen)• >/=2 tazas café
• Asesoramiento nutricionista
Considerar Biopsia Re-evaluar al año
EHNA
IC Nutrición / EjercicioVit E (800 IU/día)
Metformina o TZD si DM tipo II
En caso de:
•Transaminasas elevadas•Esteatosis ecográfica•Fibrosis por fibroscan
No EHNA
Aspectos relevantes
1-‐ Prevalencia de EHNA-‐cirrosis como indicación de TH
2-‐ Mortalidad en LE-‐Fenotipo paciente
3-‐ Supervivencia post-‐TH
4-‐ Recurrencia de la enfermedad primaria: historia natural, factores de riesgo, terapéutica
5-‐ EHNA de novo post-‐TH:historia natural, factores de riesgo, terapéutica
6-‐ Terapéutica
7-‐ Impacto de la EHNA en el pool de donante
RETH, informe anual 2015
Recomendaciones I
-‐ Considerar la EHNA como causa principal o concomitante de cirrosis en el paciente candidato a TH (Nivel alto, Calidad alta)
Recomendaciones II
-‐ Debido a la alta asociación de EHNA con diabetes, obesidad, HTA, ECV y morbilidad peritrasplante, se recomienda un estudio minucioso del riesgo metabólico en los pacientes con EHNA (Nivel Alto, Calidad Alta)
-‐ Se recomienda una aproximación multidisciplinar del paciente obeso/síndrome metabólico para establecer un plan de minimización de riesgos (endocrinología y nutrición, psicología, cardiología, hepatología, cirugía, anestesista) (Nivel Alto, Calidad Media)
-‐ Se recomienda un cribado adecuado de la diabetes en pacientes con indicación de TH y una optimización del control diabético (Nivel Alto, Calidad Media)
-‐ Se recomienda una evaluación cardiovascular exhaustiva en los pacientes con cirrosis por EHNA (Nivel Alto, Calidad baja)
-‐ Se recomienda la pérdida de peso antes del TH para minimizar la morbilidad peritrasplante y mejorar la supervivencia en LE de TH (Nivel Alto, Calidad media-‐baja)
-‐ Se recomienda un protocolo de ejercicio moderado con el doble objetivo de perder peso y mejorar la masa muscular (Nivel Alto, Calidad Media-‐Baja)
-‐ La indicación de TH en individuos obesos con un IMC>35 y DM debería individualizarse y discutirse en equipo (Nivel Alto, Calidad Alta)
-‐ No se recomienda la realización de biopsias hepáticas seriadas para determinar la progresión de la EHNA tras el TH (Nivel moderado, Calidad media)
-‐ Puede necesitarse una biopsia hepática para confirmar el diagnóstico de esteatosis/EHNA recurrente o de novo postTH o para excluir otras causas de alteración de la bioquímica hepática (Nivel alto, Calidad Alta)
-‐ No se pueden dar recomendaciones específicas relacionadas con la prevención y/o el tratamiento de la esteatosis/EHNA post-‐TH salvo las generales de evitar la ganancia ponderal y realizar un control adecuado de las comorbilidades metabólicas (DM, DL e HTA) ( Nivel Alto, Calidad media)
-‐ Se recomienda una monitorización estrecha de la función renal para diagnosticar y tratar precozmente la enfermedad crónica renal (Nivel Alto, Calidad Alta)
-‐ Se recomienda utilizar una inmunosupresión individualizada con el objetivo de evitar corticoides y proteger la función renal (Nivel Alto, Calidad Media)
Recomendaciones III:
