FARMACOS Y FARMACOS Y ENFERMEDADES ENFERMEDADES
NEURODEGENERATIVASNEURODEGENERATIVAS
Dra. GLADYS MARTIN N.Dra. GLADYS MARTIN N.
Cátedra de FarmacologíaCátedra de Farmacología
22
Enfermedades Enfermedades neurodegenerativasneurodegenerativas
Enfermedad de ParkinsonEnfermedad de Parkinson (sindrome acinetico-rigido) (sindrome acinetico-rigido) + 55 a+ 55 a
Enfermedad de Hutington Enfermedad de Hutington (S discinetico) (S discinetico) autosomica dominante autosomica dominante
Enfermedad de AlzheimerEnfermedad de Alzheimer ((nucleos Meynert a corteza) nucleos Meynert a corteza)
mayores 65:10%mayores 65:10%
Esclerosis lateral amiotróficaEsclerosis lateral amiotrófica (N motoras asta (N motoras asta
anterior, cortezaanterior, corteza bulbaresbulbares ) )
33
Mecanismos responsables de Mecanismos responsables de la muerte neuronalla muerte neuronal
Vulnerabilidad selectivaVulnerabilidad selectivaGenética Genética protei: neurn estrés, ppa y apolip E,protei: neurn estrés, ppa y apolip E, SODSOD
Influencias ambientales Influencias ambientales (traumaticas, infecciosa, (traumaticas, infecciosa, toxinas:rotenona,mptp->mpp)toxinas:rotenona,mptp->mpp)
Metabolismo energetico y envejecimientoMetabolismo energetico y envejecimientoVasculares Vasculares IsquemiaIsquemia
Estrés oxidativo y Excitotoxicicidad y Estrés oxidativo y Excitotoxicicidad y apoptosisapoptosis
44
55
66
77
88
99
1010
Exitotoxicidad y estrés Exitotoxicidad y estrés oxidativooxidativo
Excitotoxicidad asociado a activación de Excitotoxicidad asociado a activación de receptores NMDAreceptores NMDAEstrés oxidativo (hipoxia): mecanismo protector Estrés oxidativo (hipoxia): mecanismo protector esta comprometido esta comprometido AA excitatorios ---------AA excitatorios ---------› muerte neuronal› muerte neuronalExcitotoxicidad resulta de sobrecarga de CaExcitotoxicidad resulta de sobrecarga de Ca++++IC IC
-» proteasas, radicales libres, peroxidación -» proteasas, radicales libres, peroxidación lípidos, formación: NOlípidos, formación: NOCondiciones patológicas (isquemia cerebral)??Condiciones patológicas (isquemia cerebral)??
----» aumenta liberación de glutamato.----» aumenta liberación de glutamato.
1111
EXCITOTOXICIDADEXCITOTOXICIDAD
CAMBIOS I.N. INCLUYEN:CAMBIOS I.N. INCLUYEN:
Aumento del NaAumento del Na++, sobrecarga de Ca, sobrecarga de Ca++++, , excesiva producción de NO, de excesiva producción de NO, de proteasasproteasas
Trastornos del metabolismo Trastornos del metabolismo energéticoenergéticoradicales libres, daños radicales libres, daños Lípidos de membranaLípidos de membrana Ca Ca++++ ic ic
liberación de glutamato (R. NMDA )liberación de glutamato (R. NMDA )
1212
APOPTOSIS Y NECROSISAPOPTOSIS Y NECROSIS
NecrosisNecrosis: Inflamación, vacuolas y destrucción; : Inflamación, vacuolas y destrucción; sobrecarga de Ca++ y daño de membrana.sobrecarga de Ca++ y daño de membrana.
Apoptosis:Apoptosis: Cambios núcleo, lento, muerte celular Cambios núcleo, lento, muerte celular programada durante desarrollo, durante la vida programada durante desarrollo, durante la vida (regulación inmune y remodelación de tej) y en (regulación inmune y remodelación de tej) y en desórdenes neurodegenerativosdesórdenes neurodegenerativos
Excitotoxicidad y estrés oxidativo----> Apoptosis Excitotoxicidad y estrés oxidativo----> Apoptosis
1313
Terminal DopaminergicTerminal Dopaminergic
1414
Dopaminergic terminal.Dopaminergic terminal.
Dopamine (DA) is synthesized in neuronal terminals from Dopamine (DA) is synthesized in neuronal terminals from tyrosine by the sequential actions of tyrosine hydroxylase tyrosine by the sequential actions of tyrosine hydroxylase (TH), producing the intermediary L-dihydroxyphenylalanine (TH), producing the intermediary L-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA), and aromatic L-amino acid decarboxylase (AAD). (L-DOPA), and aromatic L-amino acid decarboxylase (AAD). In the terminal, DA is transported into storage vesicles by a In the terminal, DA is transported into storage vesicles by a vesicular membrane transporter (T). Release, triggered by vesicular membrane transporter (T). Release, triggered by depolarization and entry of Ca2+, allows dopamine to act on a depolarization and entry of Ca2+, allows dopamine to act on a variety of postsynaptic GPCRs for DA. The D1 and D2 variety of postsynaptic GPCRs for DA. The D1 and D2 receptors are important in brain regions involved in PD. The receptors are important in brain regions involved in PD. The differential actions of DA on postsynaptic targets bearing differential actions of DA on postsynaptic targets bearing different types of DA receptors have important implications different types of DA receptors have important implications for the function of neural circuits. The actions of DA are for the function of neural circuits. The actions of DA are terminated by reuptake into the nerve terminal (where DA terminated by reuptake into the nerve terminal (where DA may be re-stored or metabolized) or uptake into the may be re-stored or metabolized) or uptake into the postsynaptic cell (where DA is metabolized). postsynaptic cell (where DA is metabolized). Metabolism Metabolism occurs by the sequential actions of the enzymes catechol-occurs by the sequential actions of the enzymes catechol-OO--methyltransferase (COMT), monoamine oxidase (MAO), and methyltransferase (COMT), monoamine oxidase (MAO), and aldehyde dehydrogenase (AD). 3MT, 3-methoxytyramine; aldehyde dehydrogenase (AD). 3MT, 3-methoxytyramine; DOPAC, 3,4-dihydroxyphenylacetic acid; HVA, 3-methoxy-4-DOPAC, 3,4-dihydroxyphenylacetic acid; HVA, 3-methoxy-4-hydroxy-phenylacetic acid (hydroxy-phenylacetic acid (seesee Figure 20-4). In humans, HVA Figure 20-4). In humans, HVA is the principal metabolite of DA. (Fromis the principal metabolite of DA. (From Cooper et al., 1996, , with permission.) with permission.)
1515
EStres oxidativo y vulnerabiidad EStres oxidativo y vulnerabiidad selectiva en el metabolismo de Daselectiva en el metabolismo de Da
1616
PARKINSON: ALGUNAS PARKINSON: ALGUNAS CARACTERISTICASCARACTERISTICAS
1817--------1817-------- parálisis agitante parálisis agitanteDespués de los 55 años-------- 90% de casosDespués de los 55 años-------- 90% de casos
No responden a terapia --------- 25%No responden a terapia --------- 25%
PARKINSON IDEOPATICO------ 75%PARKINSON IDEOPATICO------ 75%
Factores ambientales: infecciones, Factores ambientales: infecciones, isquemia, tóxicos, MPTP, fármacos isquemia, tóxicos, MPTP, fármacos antipsicóticosantipsicóticosClínica: BRADICINECIA, RIGIDEZ, TREMOR, Clínica: BRADICINECIA, RIGIDEZ, TREMOR, FACIES INEXPRESIVA, ALTERACIÓN FACIES INEXPRESIVA, ALTERACIÓN POSTURAL, DEMENCIA, SIALORREAPOSTURAL, DEMENCIA, SIALORREA GEMGEM
1717
EVIDENCIAS DE ENFERMEDAD DE EVIDENCIAS DE ENFERMEDAD DE PARKINSONPARKINSON
ClínicaClínica: BRADICINESIA , RIGIDEZ, TREMOR de reposo, : BRADICINESIA , RIGIDEZ, TREMOR de reposo, trastornos del equilbrio postural, facies inexpresiva, trastornos del equilbrio postural, facies inexpresiva, demencia (30 %)demencia (30 %)
Se requiere de perdida de 70-80% de Neuronas DASe requiere de perdida de 70-80% de Neuronas DA
PATOLOGÍA: perdida N Da (SNpc)-PATOLOGÍA: perdida N Da (SNpc)- DEPIGMENTACIÓN DEPIGMENTACIÓN cuerpos de LEWY (inclusiones IC) cuerpos de LEWY (inclusiones IC)
NO HAY CUERPOS DE LEWIS, EXPRESIÓN CLÍNICA NO HAY CUERPOS DE LEWIS, EXPRESIÓN CLÍNICA VARIABLEVARIABLE
1818
ENFERMEDAD DE PARKINSONENFERMEDAD DE PARKINSON
Parkinsonismo:Parkinsonismo:
Trastros neurodegenerativosTrastros neurodegenerativos
Accidentes CVAccidentes CV
Ambientales IntoxicacionAmbientales Intoxicacion
Farmacos: antipsicoticos Farmacos: antipsicoticos
antiemeticos antiemeticos
Enfermedad de Enfermedad de ParkisonParkison: requiere ausencia del : requiere ausencia del 80%80%
de Da en estriadode Da en estriado
1919
ETIOLOGIA de la ENFERMEDAD DEETIOLOGIA de la ENFERMEDAD DEPARKINSONPARKINSON
Predisposición genéticaPredisposición genéticaFactores ambientalesFactores ambientalesFactores desencadenantes:(estrés, infección, Factores desencadenantes:(estrés, infección, trauma, drogas, toxinas)trauma, drogas, toxinas)Alteraciones neuronales: relación con la edad, Alteraciones neuronales: relación con la edad, isquemia y pérdida de mecanismos antioxidantesisquemia y pérdida de mecanismos antioxidantesPérdida neuronal (Pérdida neuronal ( DA 80%): DA 80%): DA: locus Níger (SNpc)-cuerpos de LewyDA: locus Níger (SNpc)-cuerpos de Lewy estriadoestriadoHiperactividad colinérgica--------- i.neuronas---Hiperactividad colinérgica--------- i.neuronas---estriadoestriadoEncefalinas, 5HT, glutamato----Encefalinas, 5HT, glutamato---- Parkinson Parkinson
2020
Corteza cerebral
CerebeloCerebelo
TALLO CEREBRAL:TALLO CEREBRAL:
DIENCEFALODIENCEFALO
ProtuberanciaProtuberanciaBulbo raquídeoBulbo raquídeo
Médula espinalMédula espinal
TálamoTálamo
HipotálamoHipotálamo
Cerebro medio
2121
VIAS DOPAMINERGIASVIAS DOPAMINERGIAS
2222
Vías Dopaminérgicas y sus funciones
1. Procesos de movimiento y ejecución de tareas. Vía Nigro-estriatal esencial para la modulación de movimientos ivoluntarios coordinados (D1 y D2). Enfermedad de Parkinson ---------› degeneración de la vía (movimientos involuntarios, temblor, rigidez).2. Atención, ideación y evaluación correcta de la realidad. Sistemas mesolimbico y mesocortical--------› Esquizofrenia
Tratamiento-------› antagonistas DA3. Fenómenos de autoestimulación Mecanismos de gratificación en las adicciones. Motivación.4. Control de la secreción de hormonas hipofisiarias Sistema tuberoinfundibular ... Secreción de prolactina y hormona del crecimiento5. Control del vomito
2323
2424
RECEPTORES DOPAMINERGICOSRECEPTORES DOPAMINERGICOS
2525
RECEPTORES DOPAMINERGICOSRECEPTORES DOPAMINERGICOS
VIAS DOPAMINERGIASVIAS DOPAMINERGIAS
2626
2727
2828
2929
3030
Figure 20-6. Schematic wiring diagram of the basal ganglia.
The striatum is the principal input structure of the basal ganglia and receives excitatory glutamatergic input from many areas of cerebral cortex. The striatum contains projection neurons expressing predominantly D1 or D2 dopamine receptors, as well as interneurons that use acetylcholine (ACh) as a neurotransmitter. Outflow from the striatum proceeds along two routes. The direct pathway, from the striatum to the substantia nigra pars reticulata (SNpr) and globus pallidus interna (GPi), uses the inhibitory transmitter GABA. The indirect pathway, from the striatum through the globus pallidus externa (GPe) and the subthalamic nucleus (STN) to the SNpr and GPi consists of two inhibitory GABAergic links and one excitatory glutamatergic projection (Glu). The substantia nigra pars compacta (SNpc) provides dopaminergic innervation to the striatal neurons, giving rise to both the direct and indirect pathways, and regulates the relative activity of these two paths. The SNpr and GPi are the output structures of the basal ganglia and provide feedback to the cerebral cortex through the ventroanterior and ventrolateral nuclei of the thalamus (VA/VL).
3131
3232
MECANISMO DE ACCIÓN Y OBJETIVOS DE LOS MECANISMO DE ACCIÓN Y OBJETIVOS DE LOS FÁRMACOS EN EL TRATAMIENTO DEL FÁRMACOS EN EL TRATAMIENTO DEL
PARKINSONPARKINSON
1.Aumentar la actividad DOPAMINÉRGICA 1.Aumentar la actividad DOPAMINÉRGICA (SNpr) NIGROESTRIATAL D1 via directa a (SNpr) NIGROESTRIATAL D1 via directa a SNpr/GPiSNpr/GPi
2 Disminuir actividad COLINÉRGICA en 2 Disminuir actividad COLINÉRGICA en estriadoestriado
3. Disminuir via indirecta (D2), via glutamato 3. Disminuir via indirecta (D2), via glutamato a SNpr y GPia SNpr y GPi
5. Disminuir inhibicion a Talamo (va y vl) via 5. Disminuir inhibicion a Talamo (va y vl) via GabaGaba
6. De esta forma aumentaria actividad de via 6. De esta forma aumentaria actividad de via glutamatergica aferente a Corteza motora glutamatergica aferente a Corteza motora (desde Talamo)(desde Talamo)
7.Todos estos cambios conducen a modular 7.Todos estos cambios conducen a modular la actividad motora que sale de CORTEZA y la actividad motora que sale de CORTEZA y va a la neurona motora en medula va a la neurona motora en medula mejoranando la motri alterada en EPmejoranando la motri alterada en EP
3333
Por que no darDopamina?
3434
FÁRMACOS USADOS FÁRMACOS USADOS EN LA ENFERMEDAD EN LA ENFERMEDAD
PARKINSONPARKINSON
11..Agonistas y precursores Agonistas y precursores dopaminergicosdopaminergicos:: LEVODOPA (LEVODOPA (+ inhibidor DD)+ inhibidor DD) APORFINAS, ERGOLINASAPORFINAS, ERGOLINAS Nueva generación de A: Nueva generación de A: Pramipexol y RopinirolPramipexol y Ropinirol
2.Agonistas indirectos2.Agonistas indirectos (estimulan liberación (estimulan liberación DA)DA) AMANTIDINA AMANTIDINA PIRIBEDIL PIRIBEDIL
3.Bloquean metabolismo de DA3.Bloquean metabolismo de DA IMAO: Deprenil, selegilina RasagilinaIMAO: Deprenil, selegilina Rasagilina ICOMT: Entacapone, tolcaponeICOMT: Entacapone, tolcapone
4.Anticolinérgicas4.Anticolinérgicas Benztropina Benztropina TrihexifenidiloTrihexifenidilo
3535
ALGUNOS FÁRMACOS USADOS EN ALGUNOS FÁRMACOS USADOS EN LA ENFERMEDAD PARKINSONLA ENFERMEDAD PARKINSON
3636
3737
3838
3939
FÁRMACOS EN EL PARKINSON:FÁRMACOS EN EL PARKINSON:L-DOPA L-DOPA 11
L-DOPAL-DOPA----- --- DOPAMINA-DOPAMINA- HVAHVA---- COMTCOMT
dopadescarboxilasa (DD)*dopadescarboxilasa (DD)* --MAOMAO- - -- -- DOPAC DOPAC
(Piridoxina)(Piridoxina)
R- DR- D11, D, D22---------postsinaptico en---------postsinaptico en cuerpo estriado cuerpo estriado
------presinaptico en sustancia nigra pc.------presinaptico en sustancia nigra pc.Solo 1% de la L-DOPA pasa barrera hemato encefálica.Solo 1% de la L-DOPA pasa barrera hemato encefálica.Mayor parte de L-DOPA (95%) pasa a Dopamina en Mayor parte de L-DOPA (95%) pasa a Dopamina en periferiaperiferiaInhibidores de DD: carbidopa, benserazida Inhibidores de DD: carbidopa, benserazida Es la mas efectiva: 2-6 meses maximo efectoEs la mas efectiva: 2-6 meses maximo efectoSobre Bradicinesia y rigidez Sobre Bradicinesia y rigidez Fenómeno “wearing off” Fenómeno “wearing off” liberación prolongada: liberación prolongada: sinemet (LP) sinemet (LP) PD tardía L-DOPA PD tardía L-DOPA “on-off” “on-off”
4040
4141
FÁRMACOS EN EL PARKINSON:FÁRMACOS EN EL PARKINSON:L-DOPA L-DOPA 22
Efectos colateralesEfectos colaterales
a) al comienzo: anorexia, nauseas,vomitos a) al comienzo: anorexia, nauseas,vomitos domperidonadomperidonab), taquicardia, hipotensiónb), taquicardia, hipotensiónb) movimientos involuntarios, discinesias b) movimientos involuntarios, discinesias y distonias y distonias c) trastornos psiquiátricosc) trastornos psiquiátricosd) efectos simpático miméticos periféricosd) efectos simpático miméticos periféricose) fluctuaciones en la respuesta, a partir e) fluctuaciones en la respuesta, a partir del 3er año (on/off y wearing off) del 3er año (on/off y wearing off) f) Sind. Neuroleptico maligno: (susp. f) Sind. Neuroleptico maligno: (susp. Abrupta)Abrupta)
4242
FÁRMACOS EN EL PARKINSON:FÁRMACOS EN EL PARKINSON:L-DOPA 3L-DOPA 3
ContraindicacionesContraindicaciones en: psicosis, trastornos en: psicosis, trastornos afectivos, insuficiencia coronaria, arritmias, afectivos, insuficiencia coronaria, arritmias, ulceras, melanomasulceras, melanomas
InteraccionesInteracciones: IMAO inespecíficos, : IMAO inespecíficos, butirofenonas, fenotiacinas, metoclopramidabutirofenonas, fenotiacinas, metoclopramida
4343
FÁRMACOS EN EL PARKINSON:FÁRMACOS EN EL PARKINSON: L-DOPA L-DOPA VENTAJAS DE SU USO CON VENTAJAS DE SU USO CON
INHIBIDORES DE LA DESCARBOXILASAINHIBIDORES DE LA DESCARBOXILASA
1. 1. Dosis de L-DOPA Dosis de L-DOPA disminuyedisminuye 75% 75%
2. Aumenta la cantidad y proporción 2. Aumenta la cantidad y proporción de L-DOPA que entra a SNCde L-DOPA que entra a SNC
3. Disminuyen nauseas y vómitos 3. Disminuyen nauseas y vómitos
4. cardiovasculares4. cardiovasculares
5. Aumenta el # de pacientes que 5. Aumenta el # de pacientes que mejoramejora
Benserasida o carbidopaBenserasida o carbidopa
carbiD/levodopacarbiD/levodopa 25/100 25/100 sinemetsinemet (LP); benserazida(LP); benserazida / /MadoparMadopar 4/1 o 10/1 4/1 o 10/1
4444
4545
4646
FÁRMACOS EN EL PARKINSONFÁRMACOS EN EL PARKINSON
Ventajas de los Ventajas de los Agonistas dopaminergicosAgonistas dopaminergicos
1. depende en menor de capacidad 1. depende en menor de capacidad funcional de neuronas de la vía nigro funcional de neuronas de la vía nigro estriatal estriatal 2. Potencialmente son mas selectivas en 2. Potencialmente son mas selectivas en su acciónsu acción3. Duración de la acción mas prolongada3. Duración de la acción mas prolongadaUtil en manejo de fluctua. Relacionado a dosisUtil en manejo de fluctua. Relacionado a dosis
4. Podrían modificar el curso de la 4. Podrían modificar el curso de la enfermedad?...al disminuir la liberación enfermedad?...al disminuir la liberación de Da y el estrés oxidativode Da y el estrés oxidativo
4747
4848
FÁRMACOS EN EL PARKINSON:FÁRMACOS EN EL PARKINSON:AGONISTASAGONISTAS DOPAMINERGICOS DOPAMINERGICOS
Bromocriptina:Bromocriptina: 1. 1. Agon. DAgon. D2, 2, , P. agon D, P. agon D1 1
/V.O../V.O..
(PARLODEL) Menor tendencia a discinesias, (PARLODEL) Menor tendencia a discinesias, menor fluctuación on-offmenor fluctuación on-off
Farmacocinética:Farmacocinética: 30% abs.vo, T 30% abs.vo, T1/2=3h1/2=3h
E. colateralesE. colaterales: hipertension, nauseas, vómitos, : hipertension, nauseas, vómitos, hipotensión ortostatica, colapso cardiovascular hipotensión ortostatica, colapso cardiovascular (1(1eraeradosis), alucinación, intolerancia alcohol; dosis), alucinación, intolerancia alcohol; trastornos psiquiátricos, discinesias, arritmiastrastornos psiquiátricos, discinesias, arritmias
Indicaciones:Indicaciones: refractarios, en on-off refractarios, en on-off
ContraindicacionesContraindicaciones:: psicosis, úlcera péptica, IM, enf psicosis, úlcera péptica, IM, enf vascular periféricavascular periférica
4949
FÁRMACOS EN EL PARKINSON:FÁRMACOS EN EL PARKINSON:
AGONISTASAGONISTAS DOPAMINÉRGICOS DOPAMINÉRGICOS
LisuridaLisurida: Agon. D: Agon. D2, 2, y 5HTy 5HT , antag D, antag D11
Administración parenteralAdministración parenteral
AlucinógenoAlucinógeno
PergolidePergolide Agon. D Agon. D1 1 y Dy D2, 2, V.O.V.O.
(Permax) Activa en pacientes insensibles a (Permax) Activa en pacientes insensibles a bromocriptinabromocriptina
Apomorfina Apomorfina terapia de rescate en Offterapia de rescate en OffContraindicado ondansetron, si con benzamida (tigan)Contraindicado ondansetron, si con benzamida (tigan)
5050
FÁRMACOS EN ELPARKINSON: FÁRMACOS EN ELPARKINSON: AGONISTAS AGONISTAS DOPAMINÉRGICOSDOPAMINÉRGICOS NUEVA GENERACIÓNNUEVA GENERACIÓN
Selectivos en DSelectivos en D2 / accion: 2 / accion: 8-24 h.8-24 h.
Buena absorción VO. TBuena absorción VO. T1/21/2 mayor que L- mayor que L-DOPA, concentraciones terapéuticas DOPA, concentraciones terapéuticas rápidamente y resp terap.rápidamente y resp terap.Efectivos en on-offEfectivos en on-offMayor tolerabilidad, menores Mayor tolerabilidad, menores efectosgastrointestinalesefectosgastrointestinalesProducen nauseas y fatigaProducen nauseas y fatiga
Pramipexol, RopinirolPramipexol, Ropinirol
5151
FÁRMACOS EN ELPARKINSON: FÁRMACOS EN ELPARKINSON: AGONISTAS AGONISTAS DOPAMINÉRGICOSDOPAMINÉRGICOS NUEVA NUEVA
GENERACIÓNGENERACIÓN
Pramipexol, RopinirolPramipexol, Ropinirol alcanza niveles terapéuticos mas rápidamente alcanza niveles terapéuticos mas rápidamente concentraciones terapéuticas rápidamente y concentraciones terapéuticas rápidamente y respuesta terapeutica. T1/2 mayores -respuesta terapeutica. T1/2 mayores -
Fluctuaciones terapéuticas son menos Fluctuaciones terapéuticas son menos frecuentesfrecuentes
Menores efectos colaterales, gi, cv.Menores efectos colaterales, gi, cv.
Desordenes del sueño, nauseas y fatigaDesordenes del sueño, nauseas y fatiga
Trastornos del sueño y somnolencia profundaTrastornos del sueño y somnolencia profunda
NUEVOS: Cabergolina, RotigotinaNUEVOS: Cabergolina, Rotigotina
5252
5353
FÁRMACOS EN EL PARKINSON:FÁRMACOS EN EL PARKINSON:AGONISTASAGONISTAS DOPAMINÉRGICOS DOPAMINÉRGICOS
ACCIONACCION INDIRECTAINDIRECTA
Libera D de terminales, algo anti-Libera D de terminales, algo anti-muscarínicomuscarínico
Útil en combinación con L-DOPAÚtil en combinación con L-DOPA
Mas efectivos que anticolinérgicosMas efectivos que anticolinérgicos
Efectivos por corto tiempoEfectivos por corto tiempo
Efectos colaterales: hiper-Efectos colaterales: hiper-excitabilidad, mareos, confusión, excitabilidad, mareos, confusión, somnolencia, insomnio, alucinacionessomnolencia, insomnio, alucinaciones
AmantidinaAmantidina Algún efecto bloqueante Algún efecto bloqueante de R. NMDA?de R. NMDA?
5454
FÁRMACOS EN EL PARKINSON:FÁRMACOS EN EL PARKINSON: INHIBIDORES INHIBIDORES DEL METABOLISMO.DEL METABOLISMO.
5555
5656
FÁRMACOS EN EL PARKINSON:FÁRMACOS EN EL PARKINSON: INHIBIDORES INHIBIDORES DEL METABOLISMO DE LA DOPAMINA. DEL METABOLISMO DE LA DOPAMINA. IMAOIMAO
1. IMAO-B1. IMAO-B:: A)A) Selegilina Selegilina ((eldepril) HVAeldepril) HVASinergismo con L-DOPA, buenos Sinergismo con L-DOPA, buenos resultados a largo plazo. resultados a largo plazo. Menor dosis de L-DOPAMenor dosis de L-DOPANo hay interacción con tiramina.No hay interacción con tiramina.Potencial protector neuronal al evitar Potencial protector neuronal al evitar producción de peróxidos y radicales producción de peróxidos y radicales libreslibresPreviene el Parkinson por MPTP, al Previene el Parkinson por MPTP, al bloquear su transformación a MPP(bloquear su transformación a MPP(metil metil phenyl pyridium)phenyl pyridium)interaccion: meperidina, ADT, Inh R 5HTinteraccion: meperidina, ADT, Inh R 5HT
5757
FÁRMACOS EN EL PARKINSON:FÁRMACOS EN EL PARKINSON: INHIBIDORES INHIBIDORES DEL METABOLISMO DE LA DOPAMINADEL METABOLISMO DE LA DOPAMINA
no dar mas de 10 mg (se hace no dar mas de 10 mg (se hace inespecifico)inespecifico)
Indicaciones: Indicaciones:
Estadios precoces de la enfEstadios precoces de la enf
Paliar fenomenos de perdida de Paliar fenomenos de perdida de respuesta con L-Doparespuesta con L-Dopa
Metabolitos: anfetamina y Metabolitos: anfetamina y metanfetamina qu producen ansiedad, metanfetamina qu producen ansiedad, insomnio. insomnio.
Rasagilina Rasagilina no produce estos metabolitos no produce estos metabolitos
5858
5959
FÁRMACOS EN EL PARKINSONFÁRMACOS EN EL PARKINSON INHIBIDORES INHIBIDORES DEL METABOLISMO . ICOMTDEL METABOLISMO . ICOMT
I COMT:I COMT: Aumentan TAumentan T1/2 1/2 de de L- DOPA (LL- DOPA (L))L-DOPA--L-DOPA--XX 3O metil DOPA 3O metil DOPA Selectiva, irreversibleSelectiva, irreversible COMTCOMT
Entacapone Entacapone (no SNC) (no SNC) , Tolcapone, Tolcapone (snc) (snc)Aumenta Aumenta % que pasa SNC% que pasa SNCDisminuye síntomas de wearing-offDisminuye síntomas de wearing-off
Efectos colateralesEfectos colaterales: : nauseas, hipotensión ortostática, confusión, nauseas, hipotensión ortostática, confusión, alucinaciones.alucinaciones.HepatotoxicidadHepatotoxicidad:: tolcapone tolcapone Se administra con Levodopa/carbidopaSe administra con Levodopa/carbidopa
6060
6161
FÁRMACOS EN EL PARKINSON:FÁRMACOS EN EL PARKINSON:ANTICOLINERGICOSANTICOLINERGICOS
La base para su usoLa base para su uso : : la deficiencia dela deficiencia de Da nigro-Da nigro-estriatal produce estriatal produce actividad colinérgica en actividad colinérgica en estriadoestriado. (Circuito tremorogenico RETICULO-TALAMO-. (Circuito tremorogenico RETICULO-TALAMO-CORTICAL)CORTICAL)
BENZTROPINABENZTROPINA ( Inh. recaptacion DA)( Inh. recaptacion DA)trihexifenidilo,trihexifenidilo, (artane) (artane)DIFENHIDRAMINA (benadril)DIFENHIDRAMINA (benadril)R MuscarinicosR Muscarinicos
Mejoran temblor, sialorrea, menos rigidez Mejoran temblor, sialorrea, menos rigidez
Efectos colateralesEfectos colaterales atropino-similaresatropino-similares Indicaciones:Indicaciones: 1)sintomatología menor 2) no toleran 1)sintomatología menor 2) no toleran
L-DOPA 3) no responden a L-DOPA 4) Combinación L-DOPA 3) no responden a L-DOPA 4) Combinación concon
ContraindicacionesContraindicaciones glaucoma, hiperplasia glaucoma, hiperplasia
prostatica, obstrucción g. i.prostatica, obstrucción g. i.
6262
6363
6464
6565
CONTROVERSIAS Y NOVEDADES EN EL CONTROVERSIAS Y NOVEDADES EN EL TRATAMIENTO DEL PARKINSON:TRATAMIENTO DEL PARKINSON:
1 Momento de comienzo de la terapia1 Momento de comienzo de la terapia2 Discinesias2 Discinesias2 Fluctuaciones en la respuesta: on-off y wearing 2 Fluctuaciones en la respuesta: on-off y wearing offoff3 Desensibilización de R en tto crónicos: F de 3 Desensibilización de R en tto crónicos: F de vacacionesvacaciones4 Preocupación de que l-dopa-4 Preocupación de que l-dopa- estrés oxidativo estrés oxidativo5 IMAO B Selegilina5 IMAO B Selegilina6 ICOMT6 ICOMT7 Tendencia al uso de nuevos agonistas: menos 7 Tendencia al uso de nuevos agonistas: menos on-off y discinesias on-off y discinesias 8 antagonistas de glutamato8 antagonistas de glutamato9 antioxidantes, Factores de crecimiento neuronal 9 antioxidantes, Factores de crecimiento neuronal 10 Tratamiento quirúrgico10 Tratamiento quirúrgico
6666
ENFERMEDAD DE HUTINGTONENFERMEDAD DE HUTINGTON
6767
ENFERMEDAD DE HUTINGTONENFERMEDAD DE HUTINGTON
Pérdida de neuronas gabaérgicas en Pérdida de neuronas gabaérgicas en corteza y estriado -corteza y estriado -globus pal globus pal externe externe
Disminuye actividad de via indirecta a Disminuye actividad de via indirecta a Gpe y SNpr. Disminución de la Gpe y SNpr. Disminución de la actividad gabaergica y colinergica actividad gabaergica y colinergica Hereditaria: autosomico dominante Hereditaria: autosomico dominante ((proteina Huntingtin)proteina Huntingtin)
Agonistas NMDA lo inducenAgonistas NMDA lo inducen
6868
ENFERMEDAD DE HUTINGTONENFERMEDAD DE HUTINGTON
TratamientoTratamiento: : 1) Bloqueantes D1) Bloqueantes D2 2 (depletores Da— (depletores Da—tetrabenazina)tetrabenazina)
2) Agonistas gabaérgicos 2) Agonistas gabaérgicos
3) sintomático (antidepresivos, 3) sintomático (antidepresivos, antipsicoticos)antipsicoticos)
4) NMDA ANTAGon. (riluzol, 4) NMDA ANTAGon. (riluzol, memantinamemantina))
6969
ENFERMEDAD DE ALZHEIMERENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Déficit cognitivo y de memoria, demencia sin Déficit cognitivo y de memoria, demencia sin antecedentesantecedentes
Atrofia de cerebro, pérdida de neuronas Atrofia de cerebro, pérdida de neuronas ((colinérgicas) en cerebro anterior corticales y colinérgicas) en cerebro anterior corticales y subcorticales, y en hipocampo R. Nicotinicos subcorticales, y en hipocampo R. Nicotinicos
(Nucleo Meynert)(Nucleo Meynert)
Relacionado con péptido Relacionado con péptido -amiloide (42 AA) -amiloide (42 AA) agregan y precipitan extracelular agregan y precipitan extracelular “placas “placas de amiloide”de amiloide”péptido péptido -amiloide-amiloide su fosforilación su fosforilación alteración alteración de neurofibrillasde neurofibrillas
7070
7171
ENFERMEDAD DEENFERMEDAD DE ALZHEIMER ALZHEIMER
TRATAMIENTOTRATAMIENTO: :
1) precursores de ACH --lecitina 1) precursores de ACH --lecitina
2) I-ACHE: F,2) I-ACHE: F,
Mejoria cognitivaMejoria cognitiva
Tacrina* Tacrina* hepatotoxicohepatotoxico
donepezil, Rivastigmina, galantaminadonepezil, Rivastigmina, galantamina
3) otros: antinflamatorios, 3) otros: antinflamatorios,
4) Ant NMDA (4) Ant NMDA (riluzol, memantinariluzol, memantina))
ENFERMEDAD DE ALZHEIMERENFERMEDAD DE ALZHEIMER
7272
7373
7474
7575
Esclerosis lateral amiotroficaEsclerosis lateral amiotrofica
Lesiones en neurona motora asta anterior y Lesiones en neurona motora asta anterior y neuronas corticales eferentes.neuronas corticales eferentes.
Debilidad progresiva, atrofia muscular, Debilidad progresiva, atrofia muscular, espastisidad, disfagia, compromiso espastisidad, disfagia, compromiso respiratorio.respiratorio.
Relacionado con radicales libres, Relacionado con radicales libres, autoinmunidad?, receptores glutamato, autoinmunidad?, receptores glutamato, SOD (muta) SOD (muta)
TRATAMIENTO:TRATAMIENTO:
Riluzol, MemantinaRiluzol, Memantina
BaclofenBaclofen
7676
ESTRATEGIAS NEUROPROTECTORAS ESTRATEGIAS NEUROPROTECTORAS GENERALESGENERALES
Compuestos reductores: ascorbato, Compuestos reductores: ascorbato, glutation, glutation, SOD y cofactores, SOD y cofactores, tocoferol.tocoferol.
Inhibidores de proteasasInhibidores de proteasasAntagonistas del CaAntagonistas del Ca++++
Antagonistas de R. Glutamatergicos Antagonistas de R. Glutamatergicos (NMDA)(NMDA)
AntinflamatoriosAntinflamatoriosFactores de crecimiento neuronalFactores de crecimiento neuronal
7777
The shared characteristic of all neurodegenerative disorders is the selective and progressive loss of neurons in specific brain structures. At the present time there are effective symptomatic therapies for several of the disorders, but few treatments that can substantially slow the underlying degenerative processes.
PD is characterized by the progressive loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta, producing abnormalities in the control of movement. The symptomatic therapy of PD is often very successful, producing effective control of many of the signs and symptoms. The single most effective therapy is levodopa, but long-term use of this agent is associated with undesirable side effects, wearing off, and dyskinesias. There also is uncertainty about the impact of levodopa on progression of the disease. An alternative to treatment with levodopa is the use of dopamine agonists such as pramipexole or ropinirole. There are also useful adjunctive therapies for PD, including inhibitors of the enzyme COMT, that prolong the action of levodopa, as well as drugs acting at acetylcholine receptors and other sites.
AD is associated with accumulation of abnormal aggregates of the protein b-amyloid, as well as neuronal degeneration with neurofibrillary tangles, and leads to progressive impairment of memory and cognition. Many different brain regions are affected, but there is particularly severe degeneration of cholinergic neurons in the basal forebrain. Most current therapies are based on augmenting cholinergic transmission through inhibition of acetylcholinesterase. This approach is modestly effective, producing partial improvement in memory and behavioral symptoms that may improve the quality of life of affected patients significantly.
HD is an autosomal dominant disorder caused by a mutation in the protein huntingtin. The defect leads to progressive motor and cognitive symptoms. At present there is no effective treatment for the primary disorder, although antidepressant and antipsychotic medications may be useful to control specific symptoms.
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7878
agonists such as pramipexole or ropinirole.
There are also useful adjunctive therapies for PD, including inhibitors of the enzyme COMT, that prolong the action of levodopa, as well as drugs acting at acetylcholine receptors and other sites.
AD is associated with accumulation of abnormal aggregates of the protein b-amyloid, as well as neuronal degeneration with neurofibrillary tangles, and leads to progressive impairment of memory and cognition. Many different brain regions are affected, but there is particularly severe degeneration of cholinergic neurons in the basal forebrain. Most current therapies are based on augmenting cholinergic transmission through inhibition of acetylcholinesterase. This approach is modestly effective, producing partial improvement in memory and behavioral symptoms that may improve the quality of life of affected patients significantly.
HD is an autosomal dominant disorder caused by a mutation in the protein huntingtin. The defect leads to progressive motor and cognitive symptoms. At present there is no effective treatment for the primary disorder, although antidepressant and antipsychotic medications may be useful to control specific symptoms.
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HD is an autosomal dominant disorder caused by a mutation in the protein huntingtin. The defect leads to progressive motor and cognitive symptoms. At present there is no effective treatment for the primary disorder, although antidepressant and antipsychotic medications may be useful to control specific symptoms.
ALS (or Lou Gehrig's disease) is a progressive degenerative disease of spinal motor neurons leading to weakness and eventually paralysis. It is the most rapidly progressive of the common neurodegenerative disorders and often is fatal within 2 to 3 years of onset. The only therapy established to alter the course of ALS is the drug riluzole, which acts through inhibition of glutamate release as well as other mechanisms. The effect of this treatment is modest, prolonging survival by about 3 months.
An important goal of much current research in the pharmacology of neurodegenerative disorders is identification of drugs that can slow the underlying degenerative process. A number of candidate mechanisms have been identified that are shared among these disease, and there are clinical trials currently in progress seeking evidence of efficacy.
8080
FAMACOTERAPIA DE LA ESPASTICIDAD FAMACOTERAPIA DE LA ESPASTICIDAD 1. 1.
RELAJANTES MUSCULARES DE ACCION RELAJANTES MUSCULARES DE ACCION CENTRALCENTRAL
Modifican el arco reflejo tensorModifican el arco reflejo tensor
Modulan excitación e inhibición Modulan excitación e inhibición
A) Diacepan y Baclofen: A) Diacepan y Baclofen: inhibición presinaptica inhibición presinaptica de la moto neurona a través del GABAde la moto neurona a través del GABA
B) Clorfenesina, carisoprodol, carbamato, B) Clorfenesina, carisoprodol, carbamato, clorzoxasona, mefenesinaclorzoxasona, mefenesina
Son depresores inespecíficos de arcos Son depresores inespecíficos de arcos reflejos poli sinápticos (excitatorios e reflejos poli sinápticos (excitatorios e inhibitorios)inhibitorios)
8181
FAMACOTERAPIA DE LA ESPASTICIDAD FAMACOTERAPIA DE LA ESPASTICIDAD IIII
Diazepan Diazepan Facilita la acción del GABA en la medula Facilita la acción del GABA en la medula
espinalespinalIndicaciones: espasmos por sección medular, Indicaciones: espasmos por sección medular,
traumáticos y otras etiologías.traumáticos y otras etiologías.BACLOFEN BACLOFEN Agonista GABA-B: hiperpolarizacion----->inhib Agonista GABA-B: hiperpolarizacion----->inhib presin-presin-neurotransmisores excitatorios neurotransmisores excitatorios (glutama, sust.P)(glutama, sust.P) dolor. dolor.
Tolerancia a efecto terapéutico. VO, T1/2=4hTolerancia a efecto terapéutico. VO, T1/2=4h
IndicacionesIndicaciones: esclerosis múltiple, distonia : esclerosis múltiple, distonia focal, traumatismosfocal, traumatismos
8282
8383
FAMACOTERAPIA DE LA ESPASTICIDAD FAMACOTERAPIA DE LA ESPASTICIDAD III III (mecanismo periferico)(mecanismo periferico)
DANTROLENODANTROLENOBloquea aclopamiento de excitación-Bloquea aclopamiento de excitación-contraccioncontraccion Inhib. Contraccion al disminuir Ca liberado Inhib. Contraccion al disminuir Ca liberado de reticulo sarcoplasmicode reticulo sarcoplasmicoAccion preferencial sobre fibras rapidasAccion preferencial sobre fibras rapidasProduce debilidad muscularProduce debilidad muscularAdministracion : vo e ivAdministracion : vo e ivIndicaciones: paraplejicos, hemiplejicos, Indicaciones: paraplejicos, hemiplejicos, clonus, paralisis cerebral, casos de clonus, paralisis cerebral, casos de esclerosis multipleesclerosis multipleHipertermia maligna Hipertermia maligna Toxicidad: hepatitis fatal (0,1%), hepatitis Toxicidad: hepatitis fatal (0,1%), hepatitis sintomatica (0,5%)sintomatica (0,5%)
Que les sea de UtilidadQue les sea de Utilidad
Buena SuerteBuena Suerte
8484
8585
8686
MECANISMO DE ACCIÓN Y OBJETIVOS DE LOS MECANISMO DE ACCIÓN Y OBJETIVOS DE LOS FÁRMACOS EN EL TRATAMIENTO DEL FÁRMACOS EN EL TRATAMIENTO DEL
PARKINSONPARKINSON
Aumentar la actividad DOPAMINÉRGICA Aumentar la actividad DOPAMINÉRGICA NIGROESTRIATALNIGROESTRIATAL
2 Disminuir actividad COLINÉRGICA en 2 Disminuir actividad COLINÉRGICA en estriadoestriado
3. producir aumento I GABAERGICO a SNpr3. producir aumento I GABAERGICO a SNpr
4. Disminucion E GLuTamatergica a SNpr4. Disminucion E GLuTamatergica a SNpr
5. Disminucio de I Gaba que va a talamo5. Disminucio de I Gaba que va a talamo
6. aumento estimulos excitatorios a corteza6. aumento estimulos excitatorios a corteza
7. Todos estos cambios conducen a una 7. Todos estos cambios conducen a una aumento de la actividad motora que sale de aumento de la actividad motora que sale de CORTEZA y va a la neurona motora en CORTEZA y va a la neurona motora en medula medula mejoanando la motri alterada en mejoanando la motri alterada en EP EP GEMGEM
8787
Por que no darDopamina?
8888
8989
FÁRMACOS USADOS EN LA FÁRMACOS USADOS EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSONENFERMEDAD DE PARKINSON
11..Agonistas y precursores dopaminergicosAgonistas y precursores dopaminergicos:: LEVODOPA (LEVODOPA (+ inhibidor DD)+ inhibidor DD) APORFINAS, ERGOLINASAPORFINAS, ERGOLINAS Nueva generación de A: Nueva generación de A: Pramipexol y RopinirolPramipexol y Ropinirol 2.Agonistas indirectos2.Agonistas indirectos (estimulan liberación (estimulan liberación DA)DA) AMANTIDINA AMANTIDINA PIRIBEDIL PIRIBEDIL 3.Bloquean metabolismo de DA3.Bloquean metabolismo de DA IMAO: Deprenil, selegilinaIMAO: Deprenil, selegilina ICOMT: Entacapone, tolcaponeICOMT: Entacapone, tolcapone 4.Anticolinérgicas4.Anticolinérgicas Trihexifenidilo Trihexifenidilo GEMGEM
9090
9191
FÁRMACOS USADOS EN LA FÁRMACOS USADOS EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSONENFERMEDAD DE PARKINSON
11..Agonistas y precursores dopaminergicosAgonistas y precursores dopaminergicos:: LEVODOPA (LEVODOPA (+ inhibidor DD)+ inhibidor DD) APORFINAS, ERGOLINASAPORFINAS, ERGOLINAS Nueva generación de A: Nueva generación de A: Pramipexol y RopinirolPramipexol y Ropinirol 2.Agonistas indirectos2.Agonistas indirectos (estimulan liberación (estimulan liberación DA)DA) AMANTIDINA AMANTIDINA PIRIBEDIL PIRIBEDIL 3.Bloquean metabolismo de DA3.Bloquean metabolismo de DA IMAO: Deprenil, selegilinaIMAO: Deprenil, selegilina ICOMT: Entacapone, tolcaponeICOMT: Entacapone, tolcapone 4.Anticolinérgicas4.Anticolinérgicas Trihexifenidilo Trihexifenidilo GEMGEM
9292
Neurona presinápticaNeurona presináptica
Liberación de dopaminaLiberación de dopamina
Señal neural
Señal neural
Neurona postsinápticaNeurona postsináptica
Dopamina uniéndose Dopamina uniéndose a su receptora su receptor
Captación de dopaminaCaptación de dopamina
9393
MECANISMO DE ACCIÓN Y OBJETIVOS DE LOS MECANISMO DE ACCIÓN Y OBJETIVOS DE LOS FÁRMACOS EN EL TRATAMIENTO DEL FÁRMACOS EN EL TRATAMIENTO DEL
PARKINSONPARKINSON
1. Aumentar la actividad 1. Aumentar la actividad
DOPAMINÉRGICA NIGROESTRIATALDOPAMINÉRGICA NIGROESTRIATAL2 Disminuir actividad COLINÉRGICA en 2 Disminuir actividad COLINÉRGICA en estriadoestriado3. Lo que produce aumento 3. Lo que produce aumento GABAERGICOGABAERGICO4. Todos estos cambios conducen a 4. Todos estos cambios conducen a una disminución de la hiperactividad una disminución de la hiperactividad motora que sale de CORTEZA y va a la motora que sale de CORTEZA y va a la neurona motora en medula neurona motora en medula controlando la hipertonicidad descrita controlando la hipertonicidad descrita en la EPen la EP GEMGEM
9494
FÁRMACOS USADOS EN LA FÁRMACOS USADOS EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSONENFERMEDAD DE PARKINSON
11..Agonistas y precursores dopaminergicosAgonistas y precursores dopaminergicos:: LEVODOPA (LEVODOPA (+ inhibidor DD)+ inhibidor DD) APORFINAS, ERGOLINASAPORFINAS, ERGOLINAS Nueva generación de A: Nueva generación de A: Pramipexol y Pramipexol y RopinirolRopinirol 2.Agonistas indirectos2.Agonistas indirectos (estimulan liberación (estimulan liberación DA)DA) AMANTIDINA AMANTIDINA PIRIBEDIL PIRIBEDIL 3.Bloquean metabolismo de DA3.Bloquean metabolismo de DA IMAO: Deprenil, selegilinaIMAO: Deprenil, selegilina ICOMT: Entacapone, tolcaponeICOMT: Entacapone, tolcapone 4.Anticolinérgicas4.Anticolinérgicas trihexifenidilotrihexifenidilo GEMGEM
9595
9696
9797
FÁRMACOS EN EL PARKINSON:FÁRMACOS EN EL PARKINSON:L-DOPA L-DOPA 11
L-DOPAL-DOPA----- --- DOPAMINA-DOPAMINA- HVAHVA---- COMTCOMT
dopadescarboxilasa (DD)*dopadescarboxilasa (DD)* --MAOMAO- - -- -- DOPAC DOPAC
(Piridoxina)(Piridoxina)
R- DR- D11, D, D22---------postsinaptico en---------postsinaptico en cuerpo estriado cuerpo estriado
------presinaptico en sustancia nigra pc.------presinaptico en sustancia nigra pc.Solo 1% de la L-DOPA pasa barrera hemato encefálica.Solo 1% de la L-DOPA pasa barrera hemato encefálica.Mayor parte de L-DOPA (95%) pasa a Dopamina en Mayor parte de L-DOPA (95%) pasa a Dopamina en periferiaperiferiaInhibidores de DD: carbidopa, benserazida Inhibidores de DD: carbidopa, benserazida Es la mas efectiva: 2-6 meses maximo efectoEs la mas efectiva: 2-6 meses maximo efectoSobre Bradicinesia y rigidez Sobre Bradicinesia y rigidez Fenómeno “wearing off” Fenómeno “wearing off” liberación prolongada liberación prolongadaPD tardía L-DOPA PD tardía L-DOPA “on-off” “on-off”
9898
FÁRMACOS EN EL PARKINSON:FÁRMACOS EN EL PARKINSON:L-DOPA L-DOPA 22
Efectos colateralesEfectos colaterales
a) al comienzo: anorexia, nauseas,vomitos a) al comienzo: anorexia, nauseas,vomitos domperidonadomperidonab), taquicardia, hipotensiónb), taquicardia, hipotensiónb) movimientos involuntarios, discinesias y b) movimientos involuntarios, discinesias y distonias distonias c) trastornos psiquiátricosc) trastornos psiquiátricosd) efectos simpático miméticos periféricosd) efectos simpático miméticos periféricose) fluctuaciones en la respuesta, a partir del 3er e) fluctuaciones en la respuesta, a partir del 3er año (on/off y wearing off) año (on/off y wearing off) f) Sind. Neuroleptico maligno: (susp. Abrupta)f) Sind. Neuroleptico maligno: (susp. Abrupta)
9999
FÁRMACOS EN EL PARKINSON:FÁRMACOS EN EL PARKINSON:L-DOPA 3L-DOPA 3
ContraindicacionesContraindicaciones en: psicosis, trastornos en: psicosis, trastornos afectivos, insuficiencia coronaria, arritmias, afectivos, insuficiencia coronaria, arritmias, ulceras, melanomasulceras, melanomas
InteraccionesInteracciones: IMAO inespecíficos, : IMAO inespecíficos, butirofenonas, fenotiacinas, metoclopramidabutirofenonas, fenotiacinas, metoclopramida
100100
101101
FÁRMACOS EN EL PARKINSON:FÁRMACOS EN EL PARKINSON: L-DOPA L-DOPA VENTAJAS DE SU USO CON VENTAJAS DE SU USO CON
INHIBIDORES DE LA DESCARBOXILASAINHIBIDORES DE LA DESCARBOXILASA
1. 1. Dosis de L-DOPA disminuye 75%Dosis de L-DOPA disminuye 75%
2. Aumenta la cantidad y proporción 2. Aumenta la cantidad y proporción de L-DOPA que entra a SNCde L-DOPA que entra a SNC
3. Disminuyen nauseas y vómitos 3. Disminuyen nauseas y vómitos
4. cardiovasculares4. cardiovasculares
5. Aumenta el # de pacientes que 5. Aumenta el # de pacientes que mejoramejora
Benserasida o carbidopaBenserasida o carbidopa
carbiD/levodopa carbiD/levodopa 25/100 25/100 sinemet sinemet (LP); benserazida(LP); benserazida /Madopar 4/1 o 10/1 /Madopar 4/1 o 10/1
102102
103103
FÁRMACOS EN EL PARKINSONFÁRMACOS EN EL PARKINSON
Ventajas de los Ventajas de los Agonistas dopaminergicosAgonistas dopaminergicos
1. No depende de capacidad funcional de 1. No depende de capacidad funcional de neuronas de la vía nigro estriatal neuronas de la vía nigro estriatal 2. Potencialmente son mas selectivas en 2. Potencialmente son mas selectivas en su acciónsu acción3. Duración de la acción mas prolongada3. Duración de la acción mas prolongadaUtil en manejo de fluctua. Relacionado a dosisUtil en manejo de fluctua. Relacionado a dosis
4. Podrían modificar el curso de la 4. Podrían modificar el curso de la enfermedad?...al disminuir la liberación enfermedad?...al disminuir la liberación de Da y el estrés oxidativode Da y el estrés oxidativo
104104
105105
FÁRMACOS EN EL PARKINSON:FÁRMACOS EN EL PARKINSON:AGONISTASAGONISTAS DOPAMINERGICOS DOPAMINERGICOS
Bromocriptina:Bromocriptina: 1. 1. Agon. DAgon. D2, 2, , P. agon , P. agon DD1 /V.O..1 /V.O..
(PARLODEL) Menor tendencia a (PARLODEL) Menor tendencia a discinesias, menor fluctuación on-offdiscinesias, menor fluctuación on-offFarmacocinéticaFarmacocinética:: 30% abs.vo, T 30% abs.vo, T1/2=3h1/2=3h
E. colateralesE. colaterales: hipertension, nauseas, : hipertension, nauseas, vómitos, hipotensión ortostatica, colapso vómitos, hipotensión ortostatica, colapso cardiovascular (1cardiovascular (1eraeradosis), alucinación, dosis), alucinación, intolerancia alcohol; trastornos intolerancia alcohol; trastornos psiquiátricos, discinesias, arritmiaspsiquiátricos, discinesias, arritmiasIndicacionesIndicaciones:: refractarios, en on-off refractarios, en on-offContraindicacionesContraindicaciones:: psicosis, úlcera psicosis, úlcera péptica, IM, enf vascular periféricapéptica, IM, enf vascular periférica
106106
FÁRMACOS EN EL PARKINSON:FÁRMACOS EN EL PARKINSON:
AGONISTASAGONISTAS DOPAMINÉRGICOS DOPAMINÉRGICOS
LisuridaLisurida: Agon. D: Agon. D2, 2, y 5HTy 5HT , antag D, antag D11
Administración parenteralAdministración parenteral
AlucinógenoAlucinógeno
PergolidePergolide Agon. D Agon. D1 1 y Dy D2, 2, V.O.V.O.
(Permax) Activa en pacientes insensibles a (Permax) Activa en pacientes insensibles a bromocriptinabromocriptina
Apomorfina Apomorfina terapia de rescate en Offterapia de rescate en OffContraindicado ondansetron, si con benzamida (tigan)Contraindicado ondansetron, si con benzamida (tigan)
107107
FÁRMACOS EN ELPARKINSON: FÁRMACOS EN ELPARKINSON: AGONISTAS AGONISTAS DOPAMINÉRGICOSDOPAMINÉRGICOS NUEVA GENERACIÓNNUEVA GENERACIÓN
Selectivos en DSelectivos en D2 / accion: 2 / accion: 8-24 h.8-24 h.
Buena absorción VO. TBuena absorción VO. T1/21/2 mayor que L-DOPA, mayor que L-DOPA, concentraciones terapéuticas rápidamente y concentraciones terapéuticas rápidamente y resp terap.resp terap.Efectivos en on-offEfectivos en on-offMayor tolerabilidad, menores Mayor tolerabilidad, menores efectosgastrointestinalesefectosgastrointestinalesProducen nauseas y fatigaProducen nauseas y fatigaTrastornos del sueño y somnolencia profundaTrastornos del sueño y somnolencia profundaPramipexol, RopinirolPramipexol, Ropinirol se puede comenzar y alcanzar niveles terapéuticos se puede comenzar y alcanzar niveles terapéuticos mas rápidamentemas rápidamenteFluctuaciones terapéuticas son menos frecuentesFluctuaciones terapéuticas son menos frecuentesMenores efectos colaterales, gi, cv.Menores efectos colaterales, gi, cv.Desordenes del sueño, nauseas y fatigaDesordenes del sueño, nauseas y fatiga
108108
FÁRMACOS EN EL PARKINSON:FÁRMACOS EN EL PARKINSON:AGONISTASAGONISTAS DOPAMINÉRGICOS DOPAMINÉRGICOS
ACCIONACCION INDIRECTAINDIRECTA
Libera D de terminales, algo anti-Libera D de terminales, algo anti-muscarínicomuscarínico
Útil en combinación con L-DOPAÚtil en combinación con L-DOPA
Mas efectivos que anticolinérgicosMas efectivos que anticolinérgicos
Efectivos por corto tiempoEfectivos por corto tiempo
Efectos colaterales: hiper-Efectos colaterales: hiper-excitabilidad, mareos, confusión, excitabilidad, mareos, confusión, somnolencia, insomnio, alucinacionessomnolencia, insomnio, alucinaciones
AmantidinaAmantidina Algún efecto bloqueante Algún efecto bloqueante de R. NMDA?de R. NMDA?
109109
FÁRMACOS EN EL PARKINSON:FÁRMACOS EN EL PARKINSON: INHIBIDORES INHIBIDORES DEL METABOLISMO DE LA DOPAMINA.DEL METABOLISMO DE LA DOPAMINA.
110110
FÁRMACOS EN EL PARKINSON:FÁRMACOS EN EL PARKINSON: INHIBIDORES INHIBIDORES DEL METABOLISMO DE LA DOPAMINA. IMAODEL METABOLISMO DE LA DOPAMINA. IMAO
1. IMAO-B1. IMAO-B:: A)A) Selegilina Selegilina ((eldepril) HVAeldepril) HVASinergismo con L-DOPA, buenos Sinergismo con L-DOPA, buenos resultados a largo plazo. resultados a largo plazo. Menor dosis de L-DOPAMenor dosis de L-DOPANo hay interacción con tiramina.No hay interacción con tiramina.Potencial protector neuronal al evitar Potencial protector neuronal al evitar producción de peróxidos y radicales producción de peróxidos y radicales libreslibresPreviene el Parkinson por MPTP, al Previene el Parkinson por MPTP, al bloquear su transformación a MPP(bloquear su transformación a MPP(metil metil phenyl pyridium)phenyl pyridium)interaccion: meperidina, ADT, Inh R 5HTinteraccion: meperidina, ADT, Inh R 5HT
111111
FÁRMACOS EN EL PARKINSON:FÁRMACOS EN EL PARKINSON: INHIBIDORES INHIBIDORES DEL METABOLISMO DE LA DOPAMINADEL METABOLISMO DE LA DOPAMINA
no dar mas de 10 mg (se hace no dar mas de 10 mg (se hace inespecifico)inespecifico)
Indicaciones: Indicaciones:
Estadios precoces de la enfEstadios precoces de la enf
Paliar fenomenos de perdida de Paliar fenomenos de perdida de respuesta con L-Doparespuesta con L-Dopa
Metabolitos: anfetamina y Metabolitos: anfetamina y metanfetamina qu producen ansiedad, metanfetamina qu producen ansiedad, insomnio. insomnio.
RAsAgilina RAsAgilina no produce estos metabolitos no produce estos metabolitos
112112
113113
FÁRMACOS EN EL PARKINSONFÁRMACOS EN EL PARKINSON INHIBIDORES INHIBIDORES DEL METABOLISMO DE LA DOPAMINA. ICOMTDEL METABOLISMO DE LA DOPAMINA. ICOMT
I COMT:I COMT: Aumentan T Aumentan T1/2 1/2 de L- DOPA (L)de L- DOPA (L)
Entacapone y TolcaponeEntacapone y Tolcapone (snc) (snc)
Aumenta su Aumenta su % que pasa SNC% que pasa SNC
Disminuye síntomas de wearing-offDisminuye síntomas de wearing-off
Efectos colateralesEfectos colaterales: nauseas, hipotensión : nauseas, hipotensión ortostática, confusión, alucinaciones.ortostática, confusión, alucinaciones.
HepatotoxicidadHepatotoxicidad: tolcapone : tolcapone
Se administra con Levodopa/carbidopaSe administra con Levodopa/carbidopa
114114
FÁRMACOS EN EL PARKINSON:FÁRMACOS EN EL PARKINSON:ANTICOLINERGICOSANTICOLINERGICOS
BENZATROPINA; PROCICLIDINA, trihexifenidiloBENZATROPINA; PROCICLIDINA, trihexifenidilo
La base para su uso : La base para su uso : la deficiencia dela deficiencia de Da nigro-Da nigro-estriatalestriatal actividad colinérgica en estriadoactividad colinérgica en estriado
Mejora temblor y sialorreaMejora temblor y sialorrea Efectos colaterales Efectos colaterales atropino-similaresatropino-similares Indicaciones:Indicaciones: 1)sintomatología menor 2) no 1)sintomatología menor 2) no
toleran L-DOPA 3) no responden a L-DOPA 4) toleran L-DOPA 3) no responden a L-DOPA 4) Combinación conCombinación con
ContraindicacionesContraindicaciones glaucoma, hiperplasia glaucoma, hiperplasia prostatica, prostatica,
obstrucción g. i.obstrucción g. i.
115115
116116
CONTROVERSIAS Y NOVEDADES EN EL TRATAMIENTO CONTROVERSIAS Y NOVEDADES EN EL TRATAMIENTO
DEL PARKINSONDEL PARKINSON::1 Momento de comienzo de la terapia1 Momento de comienzo de la terapia2 Discinesias2 Discinesias2 Fluctuaciones en la respuesta: on-off y 2 Fluctuaciones en la respuesta: on-off y wearing offwearing off3 Desensibilización de R en tto crónicos: F 3 Desensibilización de R en tto crónicos: F de vacacionesde vacaciones4 Preocupación de que l-dopa-4 Preocupación de que l-dopa- estrés estrés oxidativooxidativo5 IMAO B Selegilina5 IMAO B Selegilina6 ICOMT6 ICOMT7 Tendencia al uso de nuevos agonistas: 7 Tendencia al uso de nuevos agonistas: menos on-off y discinesias menos on-off y discinesias 8 antagonistas de glutamato8 antagonistas de glutamato9 antioxidantes, Factores de crecimiento 9 antioxidantes, Factores de crecimiento neuronal 10 Tratamiento quirúrgiconeuronal 10 Tratamiento quirúrgico
117117
ENFERMEDAD DE HUTINGTONENFERMEDAD DE HUTINGTON
118118
ENFERMEDAD DE HUTINGTONENFERMEDAD DE HUTINGTON
Pérdida de neuronas gabaérgicas en Pérdida de neuronas gabaérgicas en corteza y estriado -corteza y estriado -globus pal globus pal externeexterne
Disminución de la actividad Disminución de la actividad gabaergica y colinergica gabaergica y colinergica
Hereditaria: autosomico dominanteHereditaria: autosomico dominante
Agonistas NMDA lo inducenAgonistas NMDA lo inducen
119119
ENFERMEDAD DE HUTINGTONENFERMEDAD DE HUTINGTON
TratamientoTratamiento: : 1) Bloqueantes D1) Bloqueantes D2 2 (depletores Da— (depletores Da—terabenazina)terabenazina)
2) Agonistas gabaérgicos 2) Agonistas gabaérgicos
3) sintomático (antidepresivos, 3) sintomático (antidepresivos, antipsicoticos)antipsicoticos)
4) NMDA ANTAGon.4) NMDA ANTAGon.
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ENFERMEDAD DE ALZHEIMERENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Déficit cognitivo y de memoria, demencia sin Déficit cognitivo y de memoria, demencia sin antecedentesantecedentesAtrofia de cerebro, pérdida de neuronas Atrofia de cerebro, pérdida de neuronas ((colinérgicas) en cerebro anterior corticales y colinérgicas) en cerebro anterior corticales y subcorticales, y en hipocampo R. Nicotinicos subcorticales, y en hipocampo R. Nicotinicos Relacionado con péptido Relacionado con péptido -amiloide (42 AA) -amiloide (42 AA) agregan y precipitan extracelular agregan y precipitan extracelular “placas de “placas de amiloide”amiloide”péptido péptido -amiloide-amiloide su fosforilación su fosforilación alteración de alteración de neurofibrillasneurofibrillasTRATAMIENTOTRATAMIENTO: 1) precursores de ACH 2) I-ACHE: F,: 1) precursores de ACH 2) I-ACHE: F,
Tacrina*, donepezil,rivastigmina, galantaminaTacrina*, donepezil,rivastigmina, galantamina 3) 3) otros: antinflamatorios, Ant NMDA (otros: antinflamatorios, Ant NMDA (riluzol, riluzol, memantina)memantina)
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ENFERMEDAD DEENFERMEDAD DE ALZHEIMER ALZHEIMER
TRATAMIENTOTRATAMIENTO: :
1) precursores de ACH --lecitina 1) precursores de ACH --lecitina
2) I-ACHE: F,2) I-ACHE: F,
Mejoria cognitivaMejoria cognitiva
Tacrina* Tacrina* hepatopoxi0 hepatopoxi0
donepezil, ivastigmina, donepezil, ivastigmina, galantaminagalantamina
3) otros: antinflamatorios, 3) otros: antinflamatorios,
4) Ant NMDA (4) Ant NMDA (riluzol, memantina)riluzol, memantina)
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Esclerosis lateral amiotroficaEsclerosis lateral amiotrofica
RiluzolRiluzol
BaclofenBaclofen
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ESTRATEGIAS ESTRATEGIAS NEUROPROTECTORASNEUROPROTECTORAS
Compuestos reductores: ascorbato, Compuestos reductores: ascorbato, glutation, glutation, SODSOD y cofactores, y cofactores, tocoferoltocoferol..Inhibidores de proteasasInhibidores de proteasasAntagonistas del CaAntagonistas del Ca++++
Antagonistas de R. Glutamatergicos (NMDA, Antagonistas de R. Glutamatergicos (NMDA, Mglu)Mglu)AntinflamatoriosAntinflamatoriosFactores de crecimiento neuronal Factores de crecimiento neuronal GEMGEM
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The shared characteristic of all neurodegenerative disorders is the selective and progressive loss of neurons in specific brain structures. At the present time there are effective symptomatic therapies for several of the disorders, but few treatments that can substantially slow the underlying degenerative processes.
PD is characterized by the progressive loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta, producing abnormalities in the control of movement. The symptomatic therapy of PD is often very successful, producing effective control of many of the signs and symptoms. The single most effective therapy is levodopa, but long-term use of this agent is associated with undesirable side effects, wearing off, and dyskinesias. There also is uncertainty about the impact of levodopa on progression of the disease. An alternative to treatment with levodopa is the use of dopamine
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agonists such as pramipexole or ropinirole.
There are also useful adjunctive therapies for PD, including inhibitors of the enzyme COMT, that prolong the action of levodopa, as well as drugs acting at acetylcholine receptors and other sites.
AD is associated with accumulation of abnormal aggregates of the protein b-amyloid, as well as neuronal degeneration with neurofibrillary tangles, and leads to progressive impairment of memory and cognition. Many different brain regions are affected, but there is particularly severe degeneration of cholinergic neurons in the basal forebrain. Most current therapies are based on augmenting cholinergic transmission through inhibition of acetylcholinesterase. This approach is modestly effective, producing partial improvement in memory and behavioral symptoms that may improve the quality of life of affected patients significantly.
HD is an autosomal dominant disorder caused by a mutation in the protein huntingtin. The defect leads to progressive motor and cognitive symptoms. At present there is no effective treatment for the primary disorder, although antidepressant and antipsychotic medications may be useful to control specific symptoms.
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HD is an autosomal dominant disorder caused by a mutation in the protein huntingtin. The defect leads to progressive motor and cognitive symptoms. At present there is no effective treatment for the primary disorder, although antidepressant and antipsychotic medications may be useful to control specific symptoms.
ALS (or Lou Gehrig's disease) is a progressive degenerative disease of spinal motor neurons leading to weakness and eventually paralysis. It is the most rapidly progressive of the common neurodegenerative disorders and often is fatal within 2 to 3 years of onset. The only therapy established to alter the course of ALS is the drug riluzole, which acts through inhibition of glutamate release as well as other mechanisms. The effect of this treatment is modest, prolonging survival by about 3 months.
An important goal of much current research in the pharmacology of neurodegenerative disorders is identification of drugs that can slow the underlying degenerative process. A number of candidate mechanisms have been identified that are shared among these disease, and there are clinical trials currently in progress seeking evidence of efficacy.
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FAMACOTERAPIA DE LA ESPASTICIDAD FAMACOTERAPIA DE LA ESPASTICIDAD 1. 1.
RELAJANTES MUSCULARES DE ACCION CENTRALRELAJANTES MUSCULARES DE ACCION CENTRAL
Modifican el arco reflejo tensorModifican el arco reflejo tensor
Modulan excitación e inhibición Modulan excitación e inhibición
A) Diacepan y Baclofen: A) Diacepan y Baclofen: inhibición presinaptica inhibición presinaptica de la moto neurona ade la moto neurona a
a través del GABAa través del GABA
B) Clorfenesina, carisoprodol, carbamato, B) Clorfenesina, carisoprodol, carbamato, clorzoxasona, mefenesinaclorzoxasona, mefenesina
Son depresores inespecíficos de arcos Son depresores inespecíficos de arcos reflejos poli sinápticos (excitatorios e reflejos poli sinápticos (excitatorios e inhibitorios)inhibitorios)
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FAMACOTERAPIA DE LA ESPASTICIDAD FAMACOTERAPIA DE LA ESPASTICIDAD IIII
Diazepan Diazepan Facilita la acción del GABA en la medula Facilita la acción del GABA en la medula
espinalespinalIndicaciones: espasmos por sección medular, Indicaciones: espasmos por sección medular,
traumáticos y otras etiologías.traumáticos y otras etiologías.BACLOFEN BACLOFEN Agonista GABA-B: hiperpolarizacion----->inhib Agonista GABA-B: hiperpolarizacion----->inhib pres-pres-
neurotransmisores excitatorios (glutama, neurotransmisores excitatorios (glutama, sust.P)sust.P) dolor. dolor.
Tolerancia a efecto terapéutico. VO, T1/2=4hTolerancia a efecto terapéutico. VO, T1/2=4hIndicaciones: esclerosi múltiple, distonia Indicaciones: esclerosi múltiple, distonia focal, traumatismosfocal, traumatismosNo disminuye fuerza muscularNo disminuye fuerza muscular
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FAMACOTERAPIA DE LA ESPASTICIDAD FAMACOTERAPIA DE LA ESPASTICIDAD III III (mecanismo periferico)(mecanismo periferico)
DANTROLENODANTROLENOBloquea aclopamiento de excitación-Bloquea aclopamiento de excitación-contraccioncontraccion Inhib. Contraccion al disminuir Ca liberado Inhib. Contraccion al disminuir Ca liberado de reticulo sarcoplasmicode reticulo sarcoplasmicoAccion preferencial sobre fibras rapidasAccion preferencial sobre fibras rapidasProduce debilidad muscularProduce debilidad muscularAdministracion : vo e ivAdministracion : vo e ivIndicaciones: paraplejicos, hemiplejicos, Indicaciones: paraplejicos, hemiplejicos, clonus, paralisis cerebral, casos de clonus, paralisis cerebral, casos de esclerosis multipleesclerosis multipleHipertermia maligna Hipertermia maligna Toxicidad: hepatitis fatal (0,1%), hepatitis Toxicidad: hepatitis fatal (0,1%), hepatitis sintomatica (0,5%)sintomatica (0,5%)