Date post: | 21-Feb-2015 |
Category: |
Documents |
Upload: | timoteo-corral |
View: | 3 times |
Download: | 0 times |
5º Curso de Evaluación y Selección de Medicamentos
Sevilla, 15-18 mayo 2007
Evaluación de la Evaluación de la Equivalencia TerapéuticaEquivalencia Terapéutica
Dr. Manel Pinteño
Hospital Comarcal d’Inca (Mallorca)
16 de mayo de 2007
Equivalencia terapéutica
Equivalencia NO ES igualdad
Equivalencia NO ES Intercambio Terapéutico
Equivalencia NO ES Bioequivalencia
Equivalencia Terapéutica:
La diferencia entre los tratamientos está dentro de un margen preestablecido que se considera clínicamente irrelevante.
Disponible Nada Tratamiento Buen tratamiento
Objetivo Eficacia Mejor eficacia/seguridad
Eficacia similar
y mejor en otros aspectos
Comparador Placebo Otros tratamientos Tratamiento estándar
Ensayos Superioridad Superioridad Equivalencia/
No-inferioridad
¿Cuándo se realizan estudios de equivalencia / no-inferioridad?
1. Se espera eficacia equivalente pero mejor perfil de seguridad
2. Eficacia difícil superar, se busca demostrar mejora de otros aspectos: mayor comodidad, menor duración, adherencia, coste
3. Tratamientos alternativos o segundas líneas
De la superioridad a la equivalencia terapéutica
Comparación gráfica de tipos estudios
Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior
No-Superior
-% +%
Equivalencia
Superior
Inferior No-Inferior
Superioridad
Equivalencia
No-inferioridad
0
Equivalencia, No-inferioridad
JAMA, July 14, 2004 (292)No.2
Metodología para el diseño de ensayos de equivalencia
Hipótesis estadística
Objetivo
Delta
IC 95%
p
Tamaño muestral
Análisis de variables
Eficacia (sensibilidad del ensayo)
Calidad
Aspectos éticos
Hipótesis estadística ¿Cómo se plantean los ensayos de equivalencia?
Estadística clásica Test Hipótesis:
No es posible demostrar la hipótesis, sino rechazar hipótesis nula.
HIPÓTESIS NULA H(o)
HIPÓTESIS ALTERNATIVA H(a)
SUPERIORIDAD C=ESon iguales
E<>CSon diferentes
Ensayos de equivalencia
Ensayos no inferioridad
EQUIVALENCIA C<>ESon diferentes
C~E Son equivalentes
x
x
Dunnett CW, Gent M. Biometrics 1977; 33: 593-602.
Blackwelder WC. Control Clin Trials 1982; 3: 345-53.
Hipótesis
Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Calidad
Ética
Objetivo
• Se define en base a su finalidad, al inicio del diseño
• Debe constar en el estudio explícitamente.
• Objetivos mixtos: conjugar objetivos de equivalencia/no-inferioridad y superioridad en el mismo ensayo
Full Text=L|S.sh.15 Copyright © 2004 by the American College of Chest Physicians
Volume 125(3) March 2004 pp 811-813
No More Equivalence Trials for Antibiotics in Exacerbations of COPD, Please
[Editorials]Miravitlles, Marc MD; Torres, Antoni MD, FCCP
• La utilización exclusiva de estos ensayos permite poner en el mercado medicamentos que no presentan ninguna ventaja adicional
Hipótesis
Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Calidad
Ética
El valor delta
Máxima diferencia entre los tratamientos que vamos a considerar clínicamente irrelevante
Es un intervalo definido entre dos límites: 1 y 2
Se establece al inicio del estudio.
Elección complicada: valor distinto para cada tipo de fármacos requiere debate, consenso clínico y aprobación de las agencias reguladoras
La directrices de FDA y EMEA orientan pero no especifican un valor predefinido
Hipótesis
Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Calidad
Ética
Delta no deriva de una regla matemática,
se basa en el razonamiento clínicoy características estudio
Superioridad
Equivalencia
0
011 22
Superioridad Control
C-E > 0
Superioridad Experimental
E-C > 0
Hipótesis
Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Calidad
Ética
Hipótesis
Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Calidad
Ética
Valores utilizados
FDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal: recomendó la mitad del efecto del tratamiento estándar como margen de no- inferioridad para nuevos trombolíticos
FDA Oct 2002: Guidance for Industry Antirretrovirales:
10-12% (RAR) del % pacientes con carga viral indetectable
FDA: Antiinfecciosos, delta modulable según la tasa de respuesta
Hipótesis
Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Calidad
Ética
IIA
15%
TIG50mg/12h
IMI500mg/6h
TIG-IMI
301 Evaluable 80,6
(75,1; 85,3)82,4
(77,1; 86,8)-1,8
(-9,0; 5,4)
301 ITTm75,5
(68,2; 78,3)78,2
(73,2; 82,7)-4,7
(-11,8; 2,2)
306 Evaluable 93,6
(89,9; 96,2)93,4
(89,7; 96,1)0,2
(-4,4; 4,8)
306 ITTm86,6
(82,4; 90,2)84,6
(80,2; 88,4)2,0
(-3,7; 7,7)
Hipótesis
Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Calidad
Ética
PPBc
15%
TIG50mg/12h
VANCO 1g+AZTREONAM
2g/12H
TIG-VANCO+AZT
300 Evaluable 82,9
(77,0; 87,9)82,3
(76,3; 87,4)0,6
(-7,4; 8,6)
300 ITTm75,5
(69,9; 80,4)76,9
(71,3; 81,9)-1,5
(-9,0; 6,1)
305 Evaluable 89,7
(84,9; 93,3)94,4
(90,4; 97,1)-4,7
(-10,2; 0,8)
305 ITTm84,3
(79,3; 88,5)86,9
(82,1; 90,7)-2,6
(-9,0; 3,8)
Hipótesis
Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Calidad
Ética
PPBc
10%
DAPT4mg/Kg/24h
VANCOOXACILLIN
CLOXACILLINNAFCILLIN
FLUCLOXCILLIN(+AZT; +METRO)
DAPT-Comparador
9801 547 pac Evaluable
75% 75% -8,2; 8,0
9801ITTm 67% 67% -9,0; 9,0
9901 571 pacEvaluable 88,6% 89,7% -4,3; 6,5
9901 ITTm 84,5% 83,9% -7,2; 6,0
Hipótesis
Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Calidad
Ética
IC 95%
El valor medio de una medida no es el real
Resultados: valor medio + IC 95%
Equivalencia: todos los valores que engloba el IC95% de la diferencia deben estar POR ENTERO, dentro de los límites de delta
El IC es la llave que nos permite
salir del ensayo clínico
Hipótesis
Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Calidad
Ética
Valor IC95%
-30 -20 -10 0 10 20 30
Experimental mejorControl mejor EQUIVALENTES-12 12
O%
IC 95%
4%
Hipótesis
Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Calidad
Ética
Significación de p en la equivalencia
Ensayos diferencia: “p” es definitivo en la interpretación
Ensayos equivalencia: p no tiene valor, - p>0,05 no indica que haya equivalencia- p<0,05 no indica ausencia de equivalencia
La interpretación se hace por el IC95%
Puede haber valores estadísticamente significativos y equivalentes
Estudios de equivalencia no se valora p
sino IC95%
Hipótesis
Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Calidad
Ética
Superioridad
Equivalencia
0
011 22
Superioridad Control
C-E > 0
Superioridad Experimental
E-C > 0
p<0.05
p ICx
Hipótesis
Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Calidad
Ética
JAMA, July 14, 2004 (292)No.2
Hipótesis
Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Calidad
Ética
-% 0% + %
Significación estadística
Interpretación
A Si No equivalentes
B Si No concluyente
C No Equivalentes
D Si Equivalentes
E No No concluyente
F Si No equivalentes
A
B
C
D
E
F
Equivalencia
Significación de p en la equivalencia
Hipótesis
Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Calidad
Ética
Tamaño muestral en ensayos equivalencia
“Los ensayos de equivalencia proliferan porque son más baratos ya que requieren menor tamaño muestral”.
Las fórmulas son similares, pero:
1. Concepto delta
Superioridad: buscamos un tamaño suficiente para que la diferencia sea significativa
Equivalencia: buscamos una diferencia suficientemente pequeña para que se considere equivalente
2. A menor IC mayor tamaño muestral
Hipótesis
Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Calidad
Ética
IC95% y tamaño muestral
-30 -20 -10 0 10 20 30
IC 95%
Tamaño muestral/
Tiempo seguimiento
El tamaño muestral es superior en
estudios de equivalencia
Hipótesis
Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Calidad
Ética
Análisis resultados
Ensayos de diferencias: Análisis intención tratar o según aleatorización:
- Garantiza la comparación de los grupos
- Dificulta las diferencias
Ensayos de equivalencia/no-inferioridad: Análisis por protocolo o de casos válidos:
- Aumenta las diferencias
- Dificulta la conclusión de que son equivalentes
Ambos y detectar causas de las diferencias si las hay
Hipótesis
Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Calidad
Ética
Medidas términos relativos
Puede ocurrir que sean equivalentes... pero ineficaces!
¡Equivalencia no es Eficacia!
- FDA retiró Betahistina en 1968 por falta eficacia consistente
Conocer el efecto del comparador y valorar datos absolutos
Eficacia (sensibilidad)
Hipótesis
Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Calidad
Ética
Volume 124(8) August 1998 pp 879-885
Homeopathic vs Conventional Treatment of Vertigo: A Randomized Double-blind Controlled Clinical StudyWeiser, Michael MBChB; Strosser, Wolfgang MD, MBChB; Klein, Peter MSc
Calidad
Hipótesis
Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Calidad
Ética
Aspectos éticos
1. Principio de incertidumbre
2. Beneficio para los participantes
3. Consentimiento informado
4. Tamaño muestral
5. Margen de equivalencia
6. Bioarrastre (Biocreep)
Hipótesis
Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Calidad
Ética
Superioridad Equivalencia
Objetivo Superior Equivalente
Delta No existe Fundamental
IC 95% Importante Base del análisis de los resultados
p Base de los resultados
No tiene importancia
Tamaño muestral Menor Mayor
Análisis IT PP / IT
Medida RAR RRR (RAR)
Eficacia Si No
Hipótesis
Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Calidad
Ética
Resumiendo...
• ¿Quién haría un estudio de equivalencia en vez de uno de no-inferioridad?
... si con el mismo tamaño muestral puedo demostrar algo más
... si, además, se demuestra no-inferioridad para demostrar que se es mejor en algo.
• Objetivos mixtos (varias variables primarias)
• Objetivos secuenciales
pero... ¿ quién haría hoy un estudio de equivalencia?
...la post-equivalencia...
Ensayos mixtos, objetivos mixtos
N Engl J Med 2006;354. 24 March.Oasis 5: Fondaparinux vs Enoxaparina en Síndromes Coronarios Adudos.
Variable principal eficacia: muerte, infarto miocardio, isquemia refractariaVariable principal seguridad: hemorragia mayorObjetivo: demostrar la no-inferioridad de FON al 9º día con superioridad en seguridad
Margen No-inferioridad: 1.185 RR
Eficacia: 5,8 frente 5,7
Hazard Ratio 1,01 (0.90-1.13)
Seguridad: 2,2% frente 4,1%Hazard Ratio 0,52 (0,44 a 0,61)
Objetivos secuenciales
N Engl J Med 2007;356:348-59. 25 January.Posaconazol vs Fluconazol o Itraconazol en profilaxis infección fúngica en paciente neutropénico.
Variable principal eficacia: incidencia infección fúngica invasora
Objetivo secuencial (en dos fases):
1. Demostrar la No-inferioridad de Posaconazol (=4%)
2. Demostrar la superioridad de Posaconazol
si se demuestra
4% 0%
Superior
Establecer equivalencia en la práctica clínica: niveles y grados de evidencia
Evidencia de Equivalencia
Ensayos directos de Equivalencia
Ensayos directos de No-inferioridad
En muchos casos la evidencia la vamos a estimar...
Ensayos directos de superioridad que muestran diferencias,
pero no se consideran importantes clínicamente
Fondaparinux
Eficacia. - Ha sido estudiada frente a enoxaparina
- Ha demostrado una eficacia superior a enoxaparina, en la variable intermedia de prevención de procesos tromboembólicos venográficos (NNT: 15).
- En eventos flebográficos proximales, produce una disminución absoluta del riesgo de 1,6 % ( NNT:64).
- Está por demostrar la eficacia preventiva en variables finales de relevancia clínica, como tromboembolismo clínico y mortalidad.
- Equivalente terapéutico
Ensayos que no resultan significativos
p > 0.05
Conceptualmente es erróneo: Todo es diferente si hay muestra suficiente
Ocurre si:
muestra pequeña (poder insuficiente)
diferencias menores de lo esperado
dispersión datos
subgrupos de pacientes
a b RAR RRR P
Depresión 52%(25/48) 37% (18/48) 15% 29% >0,05 Equivalentes
J Clin Psychopharmacol. 1995 Aug;15(4 Suppl 2):24S-30S. Moclobemide versus clomipramine in depressed patients in general practice. A randomized, double-blind, parallel, multicenter study.
El riesgo de no rechazar la hipótesis nula
La ausencia de diferencia no es evidencia de equivalencia
Altman DG. BMJ 1995; 311; 485.
0204060
Anti-TNF artritis reumatoide RAR
Etanercept+MTX (Weimblatl 1999) 35,65 (21,60-49,70)
Adalimunab+MTX (ARMADA) 45,70 (31,80-59,60)
Infliximab +MTX (Maini 1999) 21,70(11,20-32,30)
Ensayos diferentes frente a un comparador común
Poblaciones comparables, misma indicación
Respuesta del grupo control en cada ensayo (resultados homogéneos y superponibles)
Valoración subjetiva resultados
- Ensayos frente a comparadores diferentes- Mismo ensayo con varios grupos control
Short-term and Long-term Outcomes of
Moxifloxacin Compared to Standard
Antibiotic Treatment in Acute
Exacerbations of Chronic Bronchitis
Wilson R et al. Chest 2004;125(3):953-964)
Equivalencia
Control: tto estándar (amoxicilina, claritromicina, cefuroxima)
A Comparison of Gemifloxacin and Clarithromicyn in Acute Exacerbations of Chromic Bronchitis and Long-Term Clinical Outcomes
Wilson R et al. Clinical Therapeutics 2002; 24(4): 639-649.
Tabla 2: Tratamiento antibiótico empírico según GRUPOS DE RIESGO
Grupo de Riesgo Elección
GRUPO I Telitromicina
Levofloxacino
Moxifloxacino
GRUPO II Levofloxacino
Telitromicina
Moxifloxacino
¿Qué evidencia de equivalencia nos dan estos ensayos?¿es la misma para todos?
Estudios observacionales
Estudios No-inferioridad
Estudios Equivalencia
Estudios de superioridad sin relevancia
Estudios de superioridad sin significación
Distintos estudios frente al mismo comparador
Distintos estudios frente a diferentes comparadores
Grados de Evidencia de Equivalencia Terapéutica
Niveles de EvidenciaGrados EvidenciaCalidad elevada
Calidad moderada
Evidencia 1 ECAs de equivalencia y de No-inferioridad Muy elevado
Elevado
Estimación
2 ECAs de superioridad sin relevancia clínicaElevado Moderado
3 ECAs de superioridad sin significación estadística
4 ECAs frente a comparador común Moderado Bajo
5ECAs frente a comparadores diferentes
Bajo Muy bajoEstudios observacionales
SoporteRevisiones, GPC, recomendaciones, opinión expertos, juicio clínico
Soporte a niveles anteriores
Nivel de Evidencia
Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio)
Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC)
Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1)
Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria)
Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo)
Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia)
Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia)
Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante)
Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto)
Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor)
Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada(cáncer de mama metastásico)
Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV)
1 2 3 4 5
1
2
2
1 1
4
2
2
1
3
1 1 1
2
2
Equivalentes terapéuticos CFyT HUSDmayo 01 – marzo 06
Grado de evidencia
Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio) Muy elevado
Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC) Muy elevado
Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1) Moderado
Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria) Elevado
Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo) Elevado
Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia) Moderado
Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia) Muy elevado
Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante) Muy elevado
Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto) Moderado
Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor) Muy elevado
Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada(cáncer de mama metastásico)
Bajo
Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV) Muy elevado
Equivalentes terapéuticos CFyT HUSDmayo 01 – marzo 06
Equivalentes terapéuticos CFyT HUSDmayo 01 – marzo 06
Evidencia
Muy elevado;
50%
Moderado; 25%
Bajo; 8%
Elevado; 17%
Nivel de Evidencia
Grado de Evidencia
Estimación
•Consciente de las limitaciones que tenemos
•Evitar dar dosis tóxicas de conocimiento
•Dar una herramienta que luego puedan manejar
“porque los ensayos de No-inferioridad
han venido para quedarse”
Que dos medicamentos sean equivalentes no significa que sean intercambiables (posología, escalada terapéutica...)
Para que sean intercambiables no es necesario que sean equivalentes (normalmente presenta evidencias de superioridad)
Para que se consideren intercambiables deben pertenecer a una misma
clase farmacológica, pero para que sean equivalentes no es necesario.
IntercambioEquivalencia
Equivalente Terapéutico Equivalente Terapéutico Intercambio Terapéutico Intercambio Terapéutico
Condiciones para el Intercambio Terapéutico Condiciones para el Intercambio Terapéutico
PatologíaPatologíaPacienteMedicamento
Utilidad terapéutica
Grupo farmacológico
Indicaciones aprobadas
Eficacia y seguridad
Interacciones
Escalado de dosis
Yatrogenia
Edad
Embarazo
Control farmacólogico
Insuficiencia renal o hepática
Otras patológicas específicas
Algoritmo de decisión para el ITAlgoritmo de decisión para el IT
El medicamento, ¿tiene utilidad terapéutica?El medicamento, ¿tiene utilidad terapéutica?
En la GFT, ¿existe algún medicamento de la En la GFT, ¿existe algún medicamento de la misma clase o grupo terapéutico, con misma misma clase o grupo terapéutico, con misma indicación clínica, sin necesidad de escalado indicación clínica, sin necesidad de escalado gradual de dosis en inicio/discontinuación?gradual de dosis en inicio/discontinuación?
Los datos de eficacia y seguridad para cada Los datos de eficacia y seguridad para cada indicación, ¿son superiores al de la GFT?indicación, ¿son superiores al de la GFT?
¿Presenta diferencias en interacciones uso en IR ¿Presenta diferencias en interacciones uso en IR y/o IH, patología concomitante, edad…?y/o IH, patología concomitante, edad…?
Suspender
La patología a tratar, ¿desaconseja la La patología a tratar, ¿desaconseja la modificación del tratamiento?modificación del tratamiento?
VALORAR INTERCAMBIO TERAPÉUTICO
Introducir en GFT o mantener
Mantener
Mantener
IT restringido
SINO
SINO
SINO
SINO
SINO