Abordaje endoscópico endonasal para el tratamiento de tumoresde la base del cráneo
Fernando López, Vanessa Suárez, María Costales, Juan P. Rodrigo, Carlos Suárezy José Luis Llorente ∗
Servicio de Otorrinolaringología, Unidad de Base de Cráneo, Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias,Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, Asturias, Espana
Recibido el 11 de febrero de 2012; aceptado el 21 de febrero de 2012Disponible en Internet el 10 de abril de 2012
PALABRAS CLAVEEndoscopia de la basedel cráneo;Reseccióncraneofacial;Adenocarcinoma;Angiofibroma;Cirugía de la base delcráneo;Tumoresnasosinusales
AbstractIntroduction: The increasing expertise of transnasal endoscopic surgery has recently expandedits indications to include the management of tumours affecting the skull base. We report ourexperience with endoscopic management of these tumours, emphasising the indications andsurgical technique used.
∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: [email protected] (J.L. Llorente).
p(l24-48 h antes de la cirugía con la intención de realizar
ntroducción
l tratamiento de los tumores que afectan a la base del crá-eo siguen siendo un desafío para los otorrinolaringólogosebido a su localización centrofacial y a la proximidad destructuras neurovasculares vitales, la órbita y el sistemaervioso central.
Existen una amplia variedad de neoplasias benignas yalignas que pueden afectar a la base del cráneo. El
ratamiento de la mayor parte de los tumores que afectan asta localización se basa en la resección quirúrgica seguidae radioterapia postoperatoria, obteniéndose una supervi-encia global del 50-60% a los 10 anos1. No obstante, enlgunas variedades histológicas el tratamiento inicial con-iste en quimiorradioterapia, reservando la cirugía para elratamiento de rescate tras recurrencias.
La resección quirúrgica de estas neoplasias es compleja yequiere de un alto grado de especialización. Los abordajesraneofaciales abiertos introducidos por Ketcham et al.2
ermitieron la resección en monobloc de un sector delacizo facial realizada a través de un abordaje combinado
ranscraneal y transfacial. La filosofía de este abordaje seasó en que la resección transfacial pura de tumores deos senos paranasales que afectaban el techo etmoidal eransuficiente para asegurar la radicalidad del tratamiento. Elesarrollo de amplios abordajes anteriores y laterales hanermitido la resección quirúrgica de tumores que afectana base del cráneo ventral. Aunque en manos experimen-adas estos abordajes tienen unas tasas aceptables deorbimortalidad, Ganly et al.3 refieren tasas de mortalidadostoperatoria y de complicaciones mayores en el 4,7 y el6,3% de los pacientes, respectivamente. Además, en unstudio realizado por Fukuda et al.4 todos los pacientesefirieron una disminución de su calidad de vida tras cirugían relación a aspectos estéticos y funcionales.
Desde que a finales de los 90 Jho y Carrau5, entre otros,escribieran la utilización de la cirugía endoscópica para laesección de tumores hipofisarios y nasosinusales, sus indica-iones han ido aumentando progresivamente y han superadoos límites establecidos en los inicios de la técnica6,7. Losbordajes endoscópicos endonasales (AEE) proporcionan un
cceso quirúrgico a la base del cráneo ventral para el trata-iento de una amplia variedad de afecciones intradurales
extradurales y permiten la reconstrucción del defecto
ucm
esultante8---12. La evolución de estas técnicas se ha vistonfluenciada por el incremento en las habilidades quirúrgi-as y por el mejor conocimiento de la compleja anatomíae la base del cráneo13. Según se ha establecido en nume-osos estudios10, los AEE permiten la resección de lesionesue afectan a la base del cráneo de forma mínimamentenvasiva, con una menor morbilidad en comparación conos abordajes abiertos sin perder eficacia y la radicalidadncológica.
El propósito de este estudio es presentar nuestra expe-iencia en el tratamiento de tumores nasosinusales y de laase del cráneo mediante un AEE.
aterial y método
e revisó el registro quirúrgico del Servicio de Otorrino-aringología desde 2004 hasta junio de 2011, recogiendoatos de las historias clínicas concernientes a 63 pacienteson tumores que afectaban a la base del cráneo anterior
que fueron intervenidos quirúrgicamente medianteEE. Veintinueve de los pacientes (46%) fueron remitidosesde centros hospitalarios de otras comunidades. Sencluyeron en el estudio a los pacientes con un mínimo de
meses de seguimiento. Se excluyeron casos aisladosealizados previamente a la fecha de inicio del estudio y aquellos pacientes que fueron sometidos a un AEE para elratamiento de papilomas invertidos14 y fístulas de líquidoefalorraquídeo (FLCR), dado que la filosofía y los objetivose esta cirugía son distintos a los de la cirugía oncológica.ampoco se incluyen adenomas hipofisarios.
La recogida de datos se basó en la revisión de historiaslínicas registrando datos sobre su edad, sexo, diagnós-ico anatomopatológico, realización de tratamiento previo,xtensión y estadificación tumoral, abordaje quirúrgico,omplicaciones, días de hospitalización, tratamientos com-lementarios, estado actual y seguimiento.
Se realizó a todos los pacientes una tomografía com-utarizada (TC) con contraste y una resonancia magnéticaRM) previa a la intervención quirúrgica para estudiara extensión tumoral. Así mismo, se realizó una angiografía
na embolización tumoral preoperatoria en los pacienteson lesiones con hipervascularización (p. ej. angiofibromas,eningiomas).
ores de la base del cráneo 341
Tabla 1 Tratamientos previos de los pacientes intervenidosmediante AEE
Tratamientos previos N.◦ pacientes (%)
Cirugía 10 (16)Cirugía y radioterapia 3 (5)Cirugía, radioterapia y quimioterapia 1 (2)Quimiorradioterapia 2 (3)Radioterapia 1 (2)Quimioterapia 1 (2)
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Abordaje endoscópico endonasal para el tratamiento de tum
En todos los casos los pacientes fueron advertidos dela posibilidad de tener que realizar un abordaje abiertoen función de los hallazgos quirúrgicos para conseguir unaresección oncológicamente segura.
El seguimiento medio fue de 26 meses (rango: 6 a84 meses). Aquellos pacientes que presentaron tumoresmalignos, salvo que presentaran nueva sintomatología,fueron explorados mediante endoscopia nasal y RM cada6 meses durante los primeros 3 anos, y cada 12 meses pos-teriormente. En los casos de tumores benignos, se realizóun control endoscópico y mediante RM a los 6 meses de lacirugía y posteriormente una vez cada 12 meses.
Para el análisis de los datos se empleó el programa SPSS18.0.
Abordajes quirúrgicos. Definición e indicaciones
Las indicaciones para la realización de AEE en nuestro ser-vicio se han ido modificando durante los últimos anos.Inicialmente solo aquellos pacientes con tumoraciones naso-sinusales que no infiltraban los límites externos del etmoides(p. ej. lámina papirácea, lámina cribosa y techo de etmoi-des), con mínima afectación maxilar y/o frontal y sinextensión lateral (p. ej. fosa pterigopalatina) eran consi-derados candidatos a un AEE. Posteriormente y, hasta laactualidad, las indicaciones de este tipo de abordaje sehan ido extendiendo progresivamente, primero con tumoresbenignos (p. ej. AN y papilomas invertidos) y posteriormentecon los tumores malignos. Actualmente, en nuestro servicio,se considera el AEE como la vía de elección en la mayor partede tumores nasosinusales, incluyendo aquellas lesiones encontacto con la dura o con pequena invasión intradural, ytumores de la región clival y con extensión lateral a las fosaspterigopalatina y/o infratemporal.
Se han utilizado 4 tipos de AEE que han sido elegidos enfunción de la localización de la tumoración, para conseguiruna buena exposición y control de estructuras anatómicasclave:
• Resección craneofacial endoscópica (RCE)15: fue utilizadaen tumores con extensa afectación nasosinusal, de lalámina cribosa/techo etmoidal y/o papirácea y/o exten-sión lateral a la fosa pterigopalatina y/o infratemporal.Mediante este abordaje se realiza la resección de un sec-tor del macizo facial y de la base del cráneo anterior.
• AEE ampliado16: fue utilizado en grandes tumores del áreanasosinusal (sin afectación de la lámina cribosa/techoetmoidal) y en aquellos con afectación de la fosa pterigo-palatina y/o infratemporal, el cavum o el clivus superior.
• Abordaje transpterigoideo17: fue utilizado en tumoracio-nes con afectación exclusiva de la fosa pterigopalatinay/o infratemporal.
• Abordaje transclival18: fue utilizado para el abordaje detumores del clivus medio y bajo.
Resultados
La muestra se compuso de 63 pacientes, 50 varones (79%)y 13 mujeres (21%), cuya edad media en el momento deldiagnóstico fue de 49 anos (rango: 12-88 anos). Cuarenta ycinco pacientes (71%) no habían sido tratados previamente,
ciys
Total 18/63 (29)
ientras que 18 (29%) habían sido tratados con anteriori-ad y presentaban persistencia o recidiva tumoral (tabla 1).l estudio anatomopatológico de los tumores mostró unamplia variedad de subtipos histológicos, correspondiendon 23 casos (37%) a tumoraciones benignas y en 40 (63%) aumores malignos. Los angiofibromas nasofaríngeos (AN) fue-on los tumores benignos más frecuentes (fig. 1) (15 casos,4% del total) y, entre los malignos, los adenocarcinomasfig. 2) (19 casos, 30% del total) fueron los tumores más fre-uentes. En la tabla 2 se enumeran los diversos subtiposistológicos y los abordajes empleados en cada caso.
Según el sistema de clasificación TNM de la UICC7.a edición)19, la distribución de los adenocarcinomas paraa categoría de tumor (T) fue la siguiente: 2 (11%) T3, 1368%) T4a y 4 (21%) T4b. La clasificación de los AN se realizón base a la clasificación de Andrews20, según la cual 3 AN20%) pertenecía al grupo i; 9 (60%) al ii y 3 (20%) al IIIa. Elnico caso de estesioneuroblastoma de nuestra serie perte-ecía al estadio B de Kadish21, y 3 cordomas pertenecían alrupo ii y otro al grupo iii según la clasificación de Al-Mefty yorba22.
En la tabla 3 se resume la afectación de la base delráneo, estratificada por el tipo de abordaje quirúrgico uti-izado. Como puede apreciarse el tipo de abordaje más utili-ado fue la RCE (51%) (fig. 3) seguido del AEE ampliado (35%).n un caso de una paciente con un cordoma fue precisosociar una cervicotomía, en 2 casos (un adenocarcinoma
el paciente con un craniofaringioma) se realizó tambiénna craniectomía para la exéresis completa del tumor. Enn paciente con una recidiva de un carcinoma de cavum sesoció un vaciamiento cervicoganglionar funcional.
La estancia media de hospitalización fue de 8 días (rango, a 28 días). Un paciente intervenido de un adenocarcinomatmoidal falleció en el postoperatorio inmediato debido
una cerebritis que, provocó un cuadro de hipertensiónntracraneal. Solo se produjeron complicaciones destacablesn 2 casos (3%). Una meningitis en un paciente intervenidoe un adenocarcinoma se resolvió con tratamiento médico,o mismo que un hematoma periorbitario que desarrolló unaciente con una tumoración inflamatoria localizada en laosa pterigopalatina. No se produjeron FLCR que requiriesena colocación de drenaje lumbar ni tratamiento quirúrgico.
La resección de la tumoración fue completa en 56 casos89%). De los restantes 7 casos en que se constató persisten-ia de la tumoración, un caso (cordoma) falleció por causas
ntercurrentes antes de recibir tratamiento complementario
otro (meningioma atípico) falleció por la una progre-ión intracraneal del tumor. Cinco pacientes recibieron
342 F. López et al
F iofib( a.
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igura 1 RMN preoperatoria sagital (A) y coronal (B) de un angC) y axial (D), tras ser resecado a través de cirugía endoscópic
ratamiento adyuvante. En todos ellos, dada la estirpe tumo-al, la cirugía había sido indicada como un primer paso enl tratamiento y, tras el tratamiento adyuvante, permane-en vivos y con presencia de tumor residual estable en lasroximidades del seno cavernoso (tabla 4).
Se administró tratamiento complementario en9 pacientes (46%). Veintisiete pacientes recibieronadioterapia únicamente, un paciente radiocirugía y otrouimiorradioterapia concomitante. El criterio para ladministración de tratamiento coadyuvante fue la pre-encia de enfermedad residual, una histología agresiva ya proximidad al tumor de estructuras vitales (p. ej. ojo,
erebro, seno cavernoso, arteria carótida interna).
Durante el seguimiento de los pacientes, 3 (5%) pre-entaron una recidiva. Todos ellos habían sido intervenidose un adenocarcinoma. Uno de ellos fue un paciente (T3)
lpfc
igura 2 TC preoperatorio de un adenocarcinoma de etmoides
esección craneofacial endoscópica (B).
roma estadio ii. TC postoperatorio del mismo paciente, coronal
escatado quirúrgicamente a los 18 meses mediante un abor-aje craneofacial abierto, falleciendo posteriormente porna causa intercurrente (neumonía). Otro (T4a) presentóna recidiva masiva intra y extracraneal a los 6 meses yalleció posteriormente. Por último, un paciente (T4a) pre-entó una gran recidiva centrofacial que fue tratada conadioterapia y permanece vivo con tumor.
Al final del seguimiento, 49 pacientes (78%) permane-ían vivos y sin tumor, 4 (6%) fallecieron a causa del tumorun paciente con un carcinoma indiferenciado por disemi-ación en el canal medular, otro con un adenocarcinomaebido a metástasis a distancia, otro debido a la recidiva
ocal masiva de su adenocarcinoma y el cuarto paciente porrogresión intracraneal de su meningioma atípico), 3 (5%)allecieron por causas intercurrentes (un paciente con unordoma y 2 con adenocarcinomas) y 6 (9%) permanecen
(T4a) (A) y RMN postoperatoria del mismo paciente tras una
Abordaje endoscópico endonasal para el tratamiento de tumores de la base del cráneo 343
Tabla 2 Histología definitiva de los pacientes intervenidos
AEE: abordaje endoscópico endonasal; M: muerto por tumor; MOC: muerto por otra causa; QT: quimioterapia; RT: radioterapia; VCT:
vivo con tumor.
344 F. López et al
Figura 3 Visión endoscópica intraoperatoria de una resección craneofacial. (A) La duramadre de la base del cráneo anterior esabierta y resecada junto con los bulbos olfatorios. (B) Fractura y extirpación de la crista galli (flecha) de forma separada al restod o de
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e la lámina cribosa. (C) Colocación intradural de un fragmenta línea media que facilita su colocación.
ivos con tumor (2 pacientes con carcinomas indiferencia-os, 2 con adenoides quísticos, uno con meningioma y unoon un adenocarcinoma).
La supervivencia global para todos los pacientes conumores malignos fue del 71% a los 5 anos y la supervivenciaibre de enfermedad fue del 85% a los 5 anos (fig. 4). Debido
la heterogeneidad de la muestra estudiada la superviven-ia específica de enfermedad solo fue calculada para elrupo de pacientes más numeroso que fueron los adenocar-inomas de etmoides, obteniéndose cifras del 88% a los 4nos de seguimiento y, una supervivencia libre de enferme-ad del 78% a los 4 anos. Entre los tumores benignos, lafectividad del tratamiento fue del 100% en todos los casos,in apreciarse persistencia ni recidiva tumoral en ningúnaciente.
iscusión
urante las últimas décadas el manejo de los tumores quefectan a la base del cráneo ha evolucionado de manera
ignificativa11,12 y progresivamente el manejo endoscópicoe los mismos se ha convertido en el abordaje de elección,onsiguiendo cifras de seguridad y eficacia similares a lase los abordajes externos si la indicación es la correcta23.
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igura 4 Gráfica Kaplan-Meier de la supervivencia media de los 40e enfermedad (B).
fascia lata. Se observa una cintilla de duramadre (estrella) en
sta técnica puede ser utilizada aisladamente o junto a losradicionales abordajes abiertos, los cuales siguen teniendous indicaciones24. En este contexto evolutivo de cambion el tratamiento de los tumores que afectan a la baseel cráneo, se presenta nuestra experiencia en el trata-iento mediante AEE de los tumores que afectan la baseel cráneo anterior. Aunque el número de casos no es muylevado, la serie que presentamos es, para nuestro conoci-iento, la mayor serie monoinstitucional publicada por un
rupo espanol de otorrinolaringología. Por ello no pretende-os analizar exhaustivamente los resultados de los distintos
ubtipos histológicos.Si bien la cirugía de la base del cráneo es el escenario
dóneo para la cooperación entre otorrinolaringólogo y neu-ocirujano, dicha colaboración en ocasiones es complicada
el otorrinolaringólogo debe adquirir cierta experiencian el manejo de la patología intracraneal. En nuestroaso, la experiencia previa en la realización de abordajesbiertos25---30 y la adquisición progresiva de experiencia qui-úrgica en cirugía endoscópica, de acuerdo con el modeloecuencial propuesto por el grupo de Pittsburgh13, ha permi-
ido llegar a establecer el AEE como abordaje de elección enl tratamiento de gran parte de los tumores que afectan a laase del cráneo anterior. Desde el punto de vista de la otorri-olaringología la base de cráneo anterior es la región más
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pacientes con tumores malignos (A) y de la supervivencia libre
Abordaje endoscópico endonasal para el tratamiento de tumores
Tabla 5 Infiltración de estructuras que contraindican larealización exclusiva de un abordaje endonasal
A. Absolutas • Piel y partes blandas faciales• Paladar duro
B. Relativas • Porción lateral del seno frontal• Infiltración cerebral extensa• Seno cavernoso• Órbita• Huesos nasales• Pared anterior maxilar y superior
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lateral a V2• Vía lacrimal
frecuentemente afectada por neoplasias extracraneales. Lamayoría de las veces consisten en neoplasias originadas en lafosa nasal o los senos paranasales. No obstante, una ampliavariedad de neoplasias benignas y malignas de la esferaotorrinolaringológica pueden afectar a la base de cráneoanterior, tal como se muestra en nuestra serie.
Las indicaciones y las limitaciones de esta técnica qui-rúrgica se han ido definiendo a medida que este tipo deabordaje ha ido evolucionando31. Diversos factores pue-den suponer ciertas limitaciones para lograr una resecciónsegura. Algunos de estos incluyen restricciones anatómicas,la histopatología del tumor, las dificultades en la técnica qui-rúrgica, la experiencia del equipo quirúrgico y los recursostécnicos disponibles. Aunque los AEE se consideran den-tro de la cirugía mínimamente invasiva se debe tener encuenta que solo el abordaje puede considerarse como talya que desde el punto de vista oncológico son, y deben ser,abordajes radicales. Las cavidades de resección deben serequivalentes a las de los abordajes abiertos. Por tanto, losprincipios quirúrgicos cuando se realiza la indicación de unAEE deben ser iguales a los que se plantearían medianteun abordaje abierto y con, al menos, igual morbilidad. Porotra parte se ha demostrado que la escisión del tumor enmonobloc no es necesaria y su fragmentación no viola losprincipios oncológicos, ya que el fin último es lograr már-genes negativos11. Solo es deseable resecar en una solapieza el área de implantación del tumor y de invasión dela base del cráneo7. Frecuentemente cuando, medianteendoscopia no pueden lograrse márgenes de seguridad, esdifícil que estos se obtengan mediante la conversión encirugía abierta, sin morbilidad31. Aunque es recomendableconseguir la resección completa de los tumores, ya seanbenignos o malignos, cuando afectan estructuras vitales, sise genera una elevada morbilidad, es preferible dejar tumoren dichas áreas y administrar tratamiento adyuvante conquimio/radioterapia, ya que los resultados oncológicos sonsimilares32. Si bien las indicaciones y contraindicaciones delos AEE varían según los autores, como se ha mencionado,creemos que no tienen sentido la realización de un abor-daje endoscópico si es preciso incluir piel y tejidos blandos,en caso de tumores exteriorizados (tabla 5A). Las contra-indicaciones relativas (tabla 5B) no impedirían realizar unAEE pero, un abordaje abierto, uno combinado o dejar algún
resto tumoral para el tratamiento adyuvante, podría ser unaalternativa. La necesidad de realizar una exenteración orbi-taria no creemos que contraindique un AEE ya que aquellapuede hacerse por una mínima incisión transconjuntival.
e
fú
de la base del cráneo 345
La técnica quirúrgica empleada por nuestro grupo esimilar a la descrita por otros grupos previamente7,8,11,15,31.ctualmente pueden ser tratados mediante AEE tumoresue afecten desde la pared posterior del frontal hasta elsfenoides posteriormente y entre ambas órbitas. Tumoresue afecten el clivus, el cavum o las fosas pterigopalatina enfratemporal pueden ser abordados por esta técnica. Tanton los adenocarcinomas como en los estesioneuroblastomase realiza una RCE siendo necesario extirpar el techo etmoi-al y los filetes olfatorios, lo cual se debe tener en cuentaara tener preparado el método de reconstrucción y evitara FLCR. Dentro de los tumores benignos los AN suponen unesafío quirúrgico por su hipervascularización y la invasióne la base del cráneo. Sin embargo, estos tumores hastastadios IIIA pueden ser resecados por endoscopia33.
Los resultados obtenidos en nuestra serie, según nuestralosofía de tratamiento, son similares a los obtenidos portros autores, teniendo en cuenta, que en la mayoría de laseries existe gran diversidad histológica. Aunque el númeroe pacientes es limitado y la histología es heterogénea, laupervivencia y el índice de recidiva no fueron distintos de loublicado en la literatura. La supervivencia libre de enfer-edad del 85% a los 5 anos es comparable al 73% presentadoor Lund et al.34 y al 81% de Nicolai et al.11. Asimismo, laxtirpación fue completa en el 89% de los casos y en el 11%estante el resto tumoral se dejó en el seno cavernoso. Estasifras son ligeramente inferiores a las vistas en otras series,anto de cirugía endoscópica como de abordajes abiertos3,9.l tratamiento adyuvante es fundamental en los pacienteson tumor residual o de riesgo.
Dentro de los tumores nasosinusales de nuestra serie losdenocarcinomas constituyen el grupo más numeroso segui-os de los carcinomas indiferenciados. Bogaerts et al.35 enu serie de 44 adenocarcinomas, obtuvieron una superviven-ia a los 5 anos del 83%, similar al 88% de nuestra serie. Decuerdo con dicho autor creemos que en este tipo tumo-al la eliminación de todo el etmoides, bilateralmente, esmportante para prevenir recidivas. Los carcinomas indi-erenciados son tumores muy agresivos y su resecciónompleta es compleja ya que en el momento del diagnós-ico pueden afectar a estructuras vitales. Sin embargo, latilización de abordajes externos no mejoran los resultadose los AEE10. Por ello, el tratamiento adyuvante es funda-ental. Los resultados en el tratamiento endoscópico de
os AN son equiparables a los más favorables vistos en otraseries de pacientes8,10. Algunos autores defienden la utiliza-ión de AEE para el tratamiento de los cordomas de clivusa que permitiría obtener resecciones macroscópicamenteompletas con menor morbilidad que mediante abordajesbiertos36.
En nuestra serie la tasa de FLCR y otras complicacionesbservadas es escasa y es comparable a otras series publi-adas (8-11%)11,12,37. Según nuestra experiencia, el cierreulticapa con fascia lata heteróloga es un método seguroara la reconstrucción de la base del cráneo. Sin embargo,a estancia media sí es más elevada que en otras series8 días versus 3,7 días)11. Esto puede ser debido a que un ele-ado número de los pacientes provienen de otras regiones yl alta hospitalaria se suele demorar unos días.
La finalidad de este estudio no es recomendar el AEErente a las técnicas abiertas, las cuales continúan siendotiles y, en la mayor parte de las ocasiones sin dejar
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ecuelas estéticas ni funcionales destacables. Sin embargo,sta serie, junto con el resto de las publicadas, aportana evidencia de la utilidad de los AEE para el manejo deos tumores que afectan a la base del cráneo, siendo delección en casos seleccionados. Debido a que esta pato-ogía es poco frecuente, creemos recomendable que searatada en centros de referencia de cirugía de base de crá-eo para adquirir la experiencia y progresivamente ampliaras indicaciones, mejorar los resultados y disminuir las com-licaciones. Es fundamental, asimismo, tener experiencian abordajes abiertos antes de hacer AEE.
onclusiones
ste estudio monoinstitucional presenta la experiencia en latilización del AEE en el tratamiento de tumores que afectan
la base del cráneo. Los resultados obtenidos son similares atras series publicadas en relación a eficacia y seguridad. Poranto creemos que el AEE en casos seleccionados y, en manose cirujanos con experiencia en cirugía de la base de crá-eo, es una alternativa válida a los tradicionales abordajesbiertos.
onflicto de intereses
os autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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