Actualització en HTA resistent.
Estratègies terapèutiques farmacològiques i no farmacològiques
Anna Oliveras
Unitat d’HTA i Risc Vascular.
S. Nefrologia. Hospital del Mar. Barcelona
Barcelona, 18 d’abril de 2012
I. Tractament farmacològic:
Combinacions. Necessitat d’utilitzar-les. Fàrmacs de 1ª línea: Tipus de combinacions i evidències que les suporten
Fàrmacs de 2ª línea: classes i el seu paper en el control de la HTA
II. Estratègies terapèutiques no farmacològiques
III. Conclusions
I. Tractament farmacològic:
Combinacions. Necessitat d’utilitzar-les. Fàrmacs de 1ª línea: Tipus de combinacions i evidències que les suporten
Fàrmacs de 2ª línea: classes i el seu paper en el control de la HTA
II. Estratègies terapèutiques no farmacològiques
III. Conclusions
Pac
ien
ts q
ue
aco
nse
gue
ixe
n e
l co
ntr
ol d
e P
A
(%)
Nom estudi (% pacients que prenen ≥ 2 fàrmacs al final de l’ estudi)
Control de PA (<140/<90 mmHg)
Adaptat de Expert Rev Cardiovasc Therapy 2009.
ACCOMPLISH INVEST CONVINCE VALUE ASCOT ALLHAT LIFE 100% 83% 70% 69% 78% 90% 90%
Estratègies combinades
Benazeprilo + Aml
Benazeprilo + HCTZ
Verapamilo COER
Verapamilo SR
Losartan
Atenolol
Amlodipino
Valsartan
Clortalidona
Lisinopril
COMBINACIONS: TIPUS I EVIDÈNCIES
fa algunes dècades, els primers estudis que van demostrar la utilitat del tractament antihipertensiu en la prevenció de la malaltia CV es basaven en la combinació de reserpina + hidralazina + hidroclorotiazida
principal problema: la tolerabilitat
segle XXI: alguns d’aquests fàrmacs han estat superats per altres de ≥ eficàcia, però millor tolerats.
Reappraisal of the ESH-ESC guidelines. J Hypertens 2009;27:2121-2158.
I. Tractament farmacològic:
Combinacions. Necessitat d’utilitzar-les. Fàrmacs de 1ª línea: Tipus de combinacions i evidències que les suporten
Fàrmacs de 2ª línea: classes i el seu paper en el control de la HTA
II. Estratègies terapèutiques no farmacològiques
III. Conclusions
Diürètics
tiazídics
β-blocadors
α- Blocadors
Antagonistes de
receptors AT II
Antagonistes
del Calci
IECAs
Combinacions entre diferents grups farmacològics
ADVANCE PROGRESS HYVET
INVEST HOT ACCOMPLISH ASCOT
ELSA VALUE FEVER
LIFE SCOPE RENAAL VALUE
ONTARGET
ASCOT
RENAAL
INCONVENIENTS d’ algunes combinacions d’
antihipertensius
Diürètics
tiazídics
Antagonistes de
receptors AT II
Antagonistes
del Calci
IECAs
ESH-ESC guidelines. J Hypertens 2007;25:1105-1187
Combinació Diürètic + -blocador: INCONVENIENTS
β-blocadors
Atenolol tiazida ( n 9.639 )
Amlodipino perindopril ( n 9.618 )
Anys
Diabetis de novo
30 %
Dahlöf B, et al. Lancet 2005;366:895-906.
ASCOT (hipertensos amb 3 FRCV):
Diürètics
tiazídics
Antagonistes de
receptors AT II
Antagonistes
del Calci
IECAs
ESH-ESC guidelines. J Hypertens 2007;25:1105-1187
Combinació IECA + ARA II: INCONVENIENTS
Mann JFE, et al. Lancet 2008;372:547-553.
ONTARGET (pacients ≥55a amb m. vascular ateroscleròtica o diabetis amb dany orgànic):
Ramipril Telmisartan Ramipril
+
Telmis.
Ram. + Telm.
vs. Ramipril
HR (IC 95%)
p
Diàlisi,
dobl.creat.,
mort
13.4%
13.4%
14.5%
1.09 (1.01-1.18)
0.037
Diàlisi,
dobl.creat.
2.03%
2.21%
2.49%
1.24 (1.01-1.51)
0.038
Diàlisi
aguda
0.15%
0.23%
0.33%
1.24 (1.01-1.51)
0.020
Dis
min
uci
ó d
el F
G e
stim
at
Període de temps
• n = 25.620
• tractament:
• Ramipril 10 mg/dia o
• Telmisartán 80 mg/dia o
• Ram. 10 + Telmis. 80
• seguiment: 56 mesos
AVANTATGES d’ algunes combinacions d’ antihipertensius
Diürètics
tiazídics
Antagonistes de
receptors AT II
Antagonistes
del Calci
IECAs
ESH-ESC guidelines. J Hypertens 2007;25:1105-1187
Combinació Diürètic TZ + ARA II: AVANTATGES
LIFE: pacients 55 - 80a + HTA + HVE (ECG)
90 % combinació
Variable principal combinada
Per protocol, el 2on. fàrmac a afegir era HCTZ
Diürètics
tiazídics
Antagonistes de
receptors AT II
Antagonistes
del Calci
IECAs
ESH-ESC guidelines. J Hypertens 2007;25:1105-1187
Combinació IECA + calci-antagonista: AVANTATGES
* Mort de causa cardiovascular, IAM no mortal, ictus no mortal, hospitalització per angina, procediments de revascularització coronària i reanimació després d’aturada cardíaca.
Incidència del 1er episodi de la variable principal (%) *
Mes
Benazepril + HCTZ ( n= 5.483 ) HR 0.80 IC 95% 0.72-0.90 p<0.001
Jamerson K, et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428.
Benazepril + amlodipino ( n= 5.512 )
20 %
ACCOMPLISH pacients d’ alt risc (>60% diabètics):
100 % combinació
Corbes d’ incidència acumulada
Ictus letal i no letal Total d’ episodis cardiovasculars i procediments
Mortalitat cardiovascular Mortalitat total
Años Años
Años Años
Atenolol ± tiazida ( n= 9.639 )
Amlodipino ± perindopril ( n= 9.618 )
Dahlöf B, et al. Lancet 2005;366:895-906.
11 %
16 %
24 %
23 %
ASCOT (hipertensos amb 3 FRCV):
78 % combinació
27%
50%
17%
32%
26%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
Adaptat d’ Epstein BJ et al. Expert Opin Pharmacother 2010;11:2011-2026.
Malalts amb requeriment de ≥ 3 antihipertensius per a controlar la PA
COMBINACIONS TRIPLES
15-20% de malalts hipertensos, no aconsegueixen el control de la PA amb una combinació de 2 fàrmacs
quan calen 3 fàrmacs, la combinació més raonable sembla ser
• un blocador del sistema renina-angiotensina (BSRA), • un calci antagonista (CA) i • un diürètic (D) a dosis efectives
Reappraisal of the ESH-ESC guidelines. J Hypertens 2009;27:2121-2158.
58%
54%
45%
71%
0% 50% 100%
53%
53%
41%
70%
0% 20% 40% 60% 80%
Oparil S et al. Clinical Therapeutics 2010 Calhoun DA et al. Hypertension 2009
ARA-II + calci-antagonista + diürètic tiazídic
I. Tractament farmacològic:
Combinacions. Necessitat d’utilitzar-les. Fàrmacs de 1ª línea: Tipus de combinacions i evidències que les suporten
Fàrmacs de 2ª línea: classes i el seu paper en el control de la HTA
II. Estratègies terapèutiques no farmacològiques
III. Conclusions
FÀRMACS DE 2ª LÍNEA
-blocadors 1-blocadors (doxazosina)
vasodilatadors directes (minoxidil, hidralazina)
agents simpaticolítics (clonidina, moxonidina, metildopa) inhibidors directes de la renina (aliskiren) antagonistes dels receptors d’endotelina (darusentan) blocadors dels receptors d’ aldosterona (BRA): espironolactona, eplerenona
-9
-5
-17
-10
-18
-10
-18
-11
placebo darusentan 50 darusentan 100 darusentan 300
PAS PAD
(mm Hg)
• n = 379 • pacients amb PAS > 140 mmHg (>130 si diabètics o insuf.renal) malgrat tractament amb 3 fàrmacs antihipertensius
Weber MA. et al. Lancet 2009;374:1423-1431.
DORADO
FÀRMACS DE 2ª LÍNEA
-blocadors 1-blocadors (doxazosina)
vasodilatadors directes (minoxidil, hidralazina)
agents simpaticolítics (clonidina, moxonidina, metildopa) inhibidors directes de la renina (aliskiren) antagonistes dels receptors d’endotelina (darusentan) blocadors dels receptors d’ aldosterona (BRA): espironolactona, eplerenona
-24
-28
-25
-21,9
-10
-13 -12
-9,5
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
PAS
PAD
FÀRMACS DE 2ª LÍNEA
Adaptat de Pimenta E. et al. Arq Bras Cardiol 2007; 88: 683-692.
Reims Dublin Birmingham ASCOT
Reducció de PA al afegir espironolactona en pacients amb HTA resistent
Red
ucc
ió d
e P
A (
mm
Hg)
ASPIRANT
PA sistòlica
PA diastòlica
Espironolactona (n=55)
Placebo (n=56)
Diferències entre grups
Václavik J. et al. Hypertension 2011;57:1069-1075.
I. Tractament farmacològic:
Combinacions. Necessitat d’utilitzar-les. Fàrmacs de 1ª línea: Tipus de combinacions i evidències que les suporten
Fàrmacs de 2ª línea: classes i el seu paper en el control de la HTA
II. Estratègies terapèutiques no farmacològiques
III. Conclusions
TERÀPIES NO FARMACOLÒGIQUES
ablació del sistema nerviós simpàtic renal mitjançant radiofreqüència estimulació dels baroreceptors carotidis
Mesures higiènic-dietètiques:
consum sal pes
Noves perspectives terapèutiques:
Esquema dels efectes adversos cardiovasculars i metabòlics de l’ activació
simpàtica en la HTA.
Grassi – Exp Physiol – 2010
Fisher – Exp Physiol – 2010
Estratègies terapèutiques per a abordar l’ excés d’
activitat del SNS en la HTA.
Simpatolítics centrals
Simpatolítics centrals
Exercici aeròbic
Pèrdua de pes
Estimulació crònica de baroreflexes carotidis
Denervació renal
Òxid nítric / Espècies reactives d’oxigen
Estatines
Reducció de l’estrès
Estimulació cerebral profunda
6
Spacing of e.g. 5 mm.
• de 4 – 6 tractaments de 2-min. • generador de RF adequat: - automàtic - baixa potència - algoritmes de seguretat
First-in-Man (AU)
Series of Pilot
Studies
(EU, US & AU)
Symplicity HTN-2
Initial RCT (EU & AU)
SYMPLICITY HTN-3
US Pivotal Trial (US)
Global SYMPLICITY
Registry
(Approved Regions)
Expand HTN
Indication (Approved Regions)
Post-Market Registry (US)
SYMPLICITY HF
Symplicity HTN-1
Pilot Studies in
New Indications (Approved Regions)
Assajos en marxa
Programa d’assajos clínics Symplicity HTN
Symplicity HTN-1: denervació simpàtica renal per catèter
Adaptat de Krum H. et al. Hypertension 2011.
• n = 153 pacients amb HTA resistent • manteniment de la reducció de PAS als 24 mesos del procediment
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
PAS
PAD
1M 3M 6M 12M 18M 24M (n=138) (n=135) (n=86) (n=64) (n=36) (n=18)
Temps (mesos) després del procediment
Red
ucc
ió d
e P
A (
mm
Hg)
Symplicity HTN-1: denervación simpática renal por catéter
Krum H. et al. Hypertension 2011
Distribució de la PAS clínica basal, als 12 mesos i als 24 mesos
12 mesos (n=64)
24 mesos (n=18)
Basal (n=150)
Symplicity HTN-1: denervació simpàtica renal per catèter
Sobotka PA. comunicat a l’ACC – 2012.
• n = 153 pacients amb HTA resistent • manteniment de la reducció de PAS als 36 mesos del procediment
Temps (mesos) després del procediment
-23
-33 -33
-11
-14
-19
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
PAS
PAD
12M 24M 36M (n=59) (n=24)
Red
ucc
ió d
e P
A (
mm
Hg)
Symplicity HTN-1: denervació simpàtica renal per catèter
Sobotka PA. comunicat a l’ACC – 2012.
• n = 45 pacients inicialment no-responedors • d’aquests, després van respondre ( PAS ≥ 10 mmHg):
Temps (mesos) després del procediment
58% 64%
82%
100%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
3 M 12 M 24 M 36 M
Responedors
Symplicity HTN-2: DSR amb grup control
• n = 52 pacients sotmesos a DSR + medicació antihipertensiva habitual • n = 54 pacients mantinguts amb la medicació antihipertensiva habitual
DSR (n=52)
Control (n=54)
p
Edat 58 ± 12 58 ± 12 0.97
Sexe (% dones) 35 50 0.12
DM-2 (%) 40 28 0.22
PAS 178 ± 18 178 ± 16 0.97
PAD 97 ± 16 96 ± 17 0.80
nº antihipertensius 5.2 ± 1.5 5.3 ± 1.8 0.75
Symplicity HTN-2 Investigators. Lancet 2010; 376: 1903-9.
Symplicity HTN-2: DSR amb grup control
Adaptat de Symplicity HTN-2 Investigators. Lancet 2010; 376: 1903-9.
-20
-7
-24
-8
-32
-12
-28
-12
0 0
-4 -2
1 0
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
PAS - DSR
PAS - control
Esler M. comunicat a l’ACC – 2012.
PAD – DSR PAD – control
Red
ucc
ió d
e P
A (
mm
Hg)
Symplicity HTN-2: DSR amb grup control
Esler M. comunicat a l’ACC – 2012.
En el grup sotmès a DSR (n=43):
6 mesos
12 mesos
nº o dosi d’ antihipertensius
20.9 %
27.9%
nº o dosi d’ antihipertensius
11.6%
18.6%
Brandt – JACC– 2012
Efecte de la DSR sobre la PA RD = 46 C = 18
PAS PAD
Brandt – JACC– 2012
Efecte de la DSR sobre la massa VE
de l’IMVE
Adaptat de Bisognano J. et al. Presentat en ACC, New Orleans, 2011. Ng MM. et al. Cardiology in Review, 2011;19:52-57.
Teràpia d’ Activació Baroreflexa (BAT). El sistema Rheos®
Sistema Nerviós Autònom Inhibició Activitat Simpàtica
Estimulació Activitat Parasimpàtica
Estimulació Baroreceptors Carotidis
COR VASOS RONYONS
FC vasodilatació rigidesa
diüresi secreció renina
Sistema Rheos de estimulació del sinus carotidi
Adaptat de Bisognano J. et al. Presentat en ACC, New Orleans, 2011. Ng MM. et al. Cardiology in Review, 2011;19:52-57.
Estimulació dels baroreceptors carotidis, activitat simpàtica i PA en pacients amb HTA resistent
Heusser K. et al. Hypertension 2010; 55:619-626.
Resultats del Rheos Pivotal Trial
• n = 265 pacients amb HTA resistent (PAS ≥ 160, PAD ≥ 80, MAPA-24h ≥ 135, mmHg malgrat tractament amb ≥ 3 fàrmacs)
-26
-35 -40
-30
-20
-10
0
Mes-6 ON Mes-12 ON
Des
cen
so d
e P
AS
(m
m H
g)
43%
54%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
Mes-6 ON Mes-12 ON
% p
acie
nte
s co
n P
AS
ob
jeti
vo
Adaptat de Ng MM. et al. Cardiology in Review, 2011;19:52-57.
I. Tractament farmacològic:
Combinacions. Necessitat d’utilitzar-les. Fàrmacs de 1ª línea: Tipus de combinacions i evidències que les suporten
Fàrmacs de 2ª línea: classes i el seu paper en el control de la HTA
II. Estratègies terapèutiques no farmacològiques
III. Conclusions
CONCLUSIONS
la majoria de pacients hipertensos (>70%) necessiten combinar al menys 2 fàrmacs per a controlar la PA d’altra banda, especialment en subjectes d’ alt risc vascular, al voltant d’ un 25% requeriran ≥ 3 fàrmacs per a assolir l’objectiu de PA les dades que tenim suggereixen que quan calen 3 fàrmacs la combinació òptima seria IECA/ARA II + CA + diürètic
disposem de fàrmacs de 2ª línea que poden contribuir a assolir el control de la PA
quan aquest no és possible i s’ha descartat l’ incompliment terapèutic, les causes 2àries. I la pseudorefractarietat, algunes eines no farmacològiques com la denervació simpàtica renal podrien jugar un paper rellevant.