Actualización en el Tratamiento del Mesotelioma Pleural MalignoMesotelioma Pleural Maligno
B MassutíB.MassutíHospital Universitario Alicante
ContenidoContenido• Datos epidemiológicosDatos epidemiológicos
• Etiopatogenia
• Diagnóstico
• Estadificación y pronóstico• Estadificación y pronóstico
• Tratamiento quirurgico
• Tratamiento radioterápico
• Tratamiento quimioterápico• Tratamiento quimioterápico
• Tratamientos combinación
• Perspectivas
Antecedentes epidemiológicosAntecedentes epidemiológicos
Tumores torácicos infrecuentesRARECANCER working group EU
EJC 2012;48:949‐960
• Mesotelioma:Mesotelioma:– 19/1.000.000/a
– 7 964 casos anuales7.964 casos anuales pleura
– 617 casos anuales perit.p
• Traquea: 2008:Traquea:– 1.3/1.000.000/a
670 casos anuales
2008:Cáncer Pulmón EU:– 670 casos anuales
• Timo:/ 000 000/
Cáncer Pulmón EU:- 390.900 casos
– 1.7/1.000.000/a
– 829 casos anuales - 342.100 muertes
The Europeanmesotheliomamesothelioma epidemic (Peto BJC 1999)(Peto, BJC, 1999)
Methodology:• British mesothelioma• British mesothelioma
register and male death rates for cancer of the pleura from p6 European countries
• Statistical modeling taking into account asbestos legislation and long latency period
ContenidoContenido• Datos epidemiológicosDatos epidemiológicos
• Etiopatogenia
• Diagnóstico
• Estadificación y pronóstico• Estadificación y pronóstico
• Tratamiento quirurgico
• Tratamiento radioterápico
• Tratamiento quimioterápico• Tratamiento quimioterápico
• Tratamientos combinación
• Perspectivas
AsbestoAsbesto• Amianto o asbesto: conjunto de minerales fibrosos muy resistentes al calor, tracción y abrasión
• Silicatos complejos constituidos por haces de fibrasfibras
• Dos tipos de fibras: – Serpentinas (magnesio): crisotilo o amianto blancoblanco
– Anfiboles (hierro y magnesio): crocidolita (amianto azul); amosita (amianto marrón)(amianto azul); amosita (amianto marrón), tremolita, antofilita, actinolita
Comportamiento diferencial fibras asbesto
Molecular biologyMolecular biologyMULTISTEP CARCINOGENESIS OF PLEURAL MESOTHELIOMA
Risk factorsHealthy
mesotheliumMalignant
transformationPreneoplastic
lesions
30-40 years
ASBESTOS
Latency
lti
ASBESTOS
SV40 VIRUS ???multiSV40 VIRUS
RADIATIONS
???EPITHELIAL
MESOTHELIOMA
RADIATIONS
MESOTHELIUM
Testa JR. Molecular Biology (2000)
Factores riesgo carcinogenético exposición laboralFactores riesgo carcinogenético exposición laboral British Journal of Cancer (2012) 107, S56 – S70
Efectos de la regulación del asbesto
World Asbestos Production from 1900 through 2003 (Virta, 2006)
ContenidoContenido• Datos epidemiológicosDatos epidemiológicos
• Etiopatogenia
• Diagnóstico
• Estadificación y pronóstico• Estadificación y pronóstico
• Tratamiento quirurgico
• Tratamiento radioterápico
• Tratamiento quimioterápico• Tratamiento quimioterápico
• Tratamientos combinación
• Perspectivas
Poblaciones de riesgo: cribajePoblaciones de riesgo: cribaje• Exposición laboral
• Dificultad diagnóstica
• Potencial diagnóstico biomarcadores:Potencial diagnóstico biomarcadores:– Mesotelina: alta especificidad, baja sensibilidad (J Clin Oncol 2012;30:1541‐1549) ; )
– Osteopontina: superior precisión que mesotelina (Lung Cancer 74 (2011) 55–60)
– miR‐625‐3p: niveles plasmáticos elevados y desregulado en tejido (J Thorac Oncol. 2012;7: 1184–1191)
– Fibulina‐3: sensibilidad 96.7%, especificidad 95.5% (N Engl J Med 2012;367:1417‐27. DOI: 10.1056/NEJMoa1115050)
Guidelines for Pathologic Diagnosis of Malignant Mesothelioma
2012 Update of the Consensus Statement from IMIG2012 Update of the Consensus Statement from IMIG
Arch Pathol Lab Med. 2012;136:1–21; doi: 10.5858/ arpa.2012‐0214‐OA
ContenidoContenido• Datos epidemiológicosDatos epidemiológicos
• Etiopatogenia
• Diagnóstico
• Estadificación y pronóstico• Estadificación y pronóstico
• Tratamiento quirurgico
• Tratamiento radioterápico
• Tratamiento quimioterápico• Tratamiento quimioterápico
• Tratamientos combinación
• Perspectivas
Estadificación: TNM/IMIG/IASLCEstadificación: TNM/IMIG/IASLC
Factores pronósticospEuropean Journal of Cardio‐thoracic Surgery 33 (2008) 307—313
J Thorac Oncol. 2012;7: 1631–1639
Fig. 2. Kaplan—Meier survival curves according to tumor cell t ype (n = 366).Cell type could not be determined in 28 pat ients.
Grupos pronósticos en Mesotelioma
ContenidoContenido• Datos epidemiológicosDatos epidemiológicos
• Etiopatogenia
• Diagnóstico
• Estadificación y pronóstico• Estadificación y pronóstico
• Tratamiento quirurgico
• Tratamiento radioterápico
• Tratamiento quimioterápico• Tratamiento quimioterápico
• Tratamientos combinación
• Perspectivas
Stages I / II / III / IV = 11 / 21 / 48 / 20%
EPP 51 4% P/D 12 9%EPP 51.4%, P/D 12.9%
Correlation between cTNM and pTNM:Correlation between cTNM and pTNM:<30% for stages I / II, >65% for stages III / IV
Rusch ‐ IASLC, Amsterdam 2011
Impacto de la cirugíaJ Thorac Oncol. 2010;5: 1649–1654
Estadificación para eventual cirugía: Guidelines ERS‐ESTS
Eur Respir J 2010; 35: 479–495
Procedimientos quirúrgicos en MMPJ Thorac Oncol 2011;6: 1304 1312J Thorac Oncol. 2011;6: 1304–1312
• EPP:enbloc resection of the parietal and visceral pleura with the ipsilateral lung, pericardium, and diaphragm. In cases where the pericardium and/or diaphragm are not involved by tumor, these structures may be left intact.
• Extended P/D: parietal and visceral pleurectomy to remove all gross tumor with resection of the diaphragm and/or pericardium. The IASLC Mesothelioma Domain suggests use of the
“ d d” h h “ di l” i hi i h l i li l fterm “extended” rather than “radical” in this instance as the latter implies a completeness of resection with added therapeutic benefit. There is currently insufficient evidence that resection of the pericardium and diaphragm provides either.
• P/D: parietal and visceral pleurectomy to remove all gross tumor without diaphragm or• P/D: parietal and visceral pleurectomy to remove all gross tumor without diaphragm or pericardial resection.
• Partial pleurectomy: partial removal of parietal and/or visceral pleura for diagnostic or palliative purposes but leaving gross tumor behind. p p p g g
Procedimientos quirurgicos en MPMProcedimientos quirurgicos en MPM
• Paliativos: Drenaje pleural / ¿Pleurodesis?
• Pleurectomia / Decorticación (P/D):Pleurectomia / Decorticación (P/D):– P/D extendida vs tto soporte (14.5 vs. 4.5 m)
P/D did P/D (15 3 7 1 )– P/D extendida vs P/D (15.3 vs. 7.1 m)
– P/D extendida mortalidad 9.1%, morbilidad 30%, EM 12 días , Sup 1‐a 65% Sup 3‐a 0–24
– MesoVATS CT (UK): 196 p P/D vs Pleurodesis( ) p /
• Neumonectomia extrapleural (EPP) (Butchart Thorax 1976; 31: 15 24)Thorax 1976; 31: 15–24)– MARS trial
Extensión de la Cirugía
Extrapleural pneumonectomy versus pleurectomy/decortication in the surgical management of malignantpleural mesothelioma: Results in 663 patients
Stage I: 8%, Stage II: 21%Stage III: 62% Stage IV: 9%Stage III: 62%, Stage IV: 9%
Flores – J Thorac and Card Surg 2008
Patrón de recaídas y extension de la cirugíay g
Flores – J Thorac and Card Surg 2008
EC MARSLancet Oncol 2011; 12: 763–72
EC MARSlLancet Oncol 2011; 12: 763–72
Impacto tipo cirugía en CDVLung Cancer 77 (2012) 151–155
ContenidoContenido• Datos epidemiológicosDatos epidemiológicos
• Etiopatogenia
• Diagnóstico
• Estadificación y pronóstico• Estadificación y pronóstico
• Tratamiento quirurgico
• Tratamiento radioterápico
• Tratamiento quimioterápico• Tratamiento quimioterápico
• Tratamientos combinación
• Perspectivas
Evolución de la RT en el Mesotelioma
• EPP + EBRT, con mediana superv. 17 m (Est I‐II 34m, Est III‐IV 10 m), con 4% recidiva local y 55% recaída a distancia. (Rusch – J Thor Cardiovasc Surg 2001)
• P/D + EBRT (retrospectivo), con mediana superv. 13.5 m, con 33% recidiva local y 24% recaida a distancia. Elevada neumotoxicidad (1 6% G5) (Gupta I J Radiot Oncol Biol Phys 2005)(1.6% G5) (Gupta – I J Radiot Oncol Biol Phys 2005)
• EPP + IMRT, obtiene mediana superv. 14m, 4% recidiva local. (Rice –, p , (Ann T Surg 2007), con excesiva neumotoxicidad (Rice – I J Radiat Oncol Biol Phys 2007).
• EPP seguida de IMRT, reduce recidiva local comparada con EPP seguida de EBRT (14% vs 42%, p=0.03). (Buduhan – Ann Thorac Surg 2009).
ContenidoContenido• Datos epidemiológicosDatos epidemiológicos
• Etiopatogenia
• Diagnóstico
• Estadificación y pronóstico• Estadificación y pronóstico
• Tratamiento quirurgico
• Tratamiento radioterápico
• Tratamiento quimioterápico• Tratamiento quimioterápico
• Tratamientos combinación
• Perspectivas
Quimioterapia en mesotelioma:Quimioterapia en mesotelioma: el pasado
(Tiong y Vogelzang JCO 1997)(Tiong y Vogelzang, JCO 1997)
• Pequeños estudios Fase II, habitualmente < 40 p
• Antraciclinas (Doxorrubicina y Epirrubicina): RG 5%‐15%
• Platinos (Cisplatino y carboplatino): RG 7%‐16%p y p
• Antifolatos (methotrexate, edatrexate, trimetrexate): RG 12‐37%
• Esquemas de combinación– Agentes alquilantes y antraciclinas: RG 11‐30%– Cisplatino y antraciclinas: RG 14‐22%
QT inicial o diferidaAnnals of Oncology 17: 270–275, 2006 doi:10.1093/annonc/mdj073
Mejoría síntomas en mesotelioma: experienciaMejoría síntomas en mesotelioma: experiencia con MVP
(Middleton Ann Oncol 1998; Andreopoulou Ann Oncol 2004)(Middleton, Ann Oncol 1998; Andreopoulou, Ann Oncol 2004)
• 150 pacientes
( )• RG 15% (95% i.c. 9%‐21%)
• Mejoría sintomática 69%– Disnea 50%
– Tos 62%
– Dolor 71%
– Astenia 39%
• Mediana supervivencia 7 meses
• Prob Superv 1 y 2 años : 31% y 11%• Prob. Superv. 1 y 2 años : 31% y 11%
Impacto sintomático de QT en Mesotelioma / Lancet 2008
Control de síntomas:Tto sintomatico activo (ASC) vs ASC + MVP (7% vs. 11%, P 0 0017)P=0.0017)
Ttto sintomático activo ASC vs ASC + Vinorelbina (4% vs. 7%,
P=0.047).
Impacto sintomático de QT en Mesotelioma / Lancet 2008
Q i i i li ú iQuimioterapia en mesotelioma: agente únicoRG MST
Vi lbiVinorelbina:‐ Steele, JCO 2000 21% 10.6 meses(mejoría sintomatica)
G it biGemcitabina:‐ Bischoff, ASCO 1998 31% n/a ‐ v. Meerbeck, Cancer 1999 7% 8.0 meses‐ Kinder, Lung Cancer 2001 0% 4.1 mesesKinder, Lung Cancer 2001 0% 4.1 meses
Edatrexate:‐ Kindler, Cancer 1999 25% 9.6 meses
R ltit dRaltitrexed‐ Baas, EJC 2003 21% n/a
Pemetrexed:Scagliotti JCO 2003 14% 10 7 meses‐ Scagliotti, JCO 2003 14% 10.7 meses
Taxanos:4 estudios con RG 0%‐10%
Campthotecinas:Topotecan y CPT‐11 inactivos
Temozolamida: Inactiva
Quimioterapia en mesotelioma:combinaciones platino y gemcitabina
ByrneJCO 1999
NowakBJC 2002
v. Haarst BCJ 2002
Favaretto Cancer 2002
Pacientes 21 53 25 501000Gemcitabina 1000
d1,8,151000
d1,8,151250d1,8
1000 d1,8,15
Pl ti Ci 100 Ci 100 Ci 80 C bPlatino Cis 100 Cis 100 Cis 80 Carbo (AUC 5)
Respuesta 48% 33% 16% 26%
Superv. (mediana)
9.5 ms 11.2 ms 9.6 ms 15 ms
EC Fase III en mesotelioma:EC Fase III en mesotelioma:
• Pemetrexed + cisplatino vs cisplatino(Vogelzang, JCO 2003)
MST 12.1 vs 9.3 meses (p<0.001)
R ltit d i l ti i l ti• Raltitrexed + cisplatino vs cisplatino(v. Meerbeeck, JCO 2005)
( )MST 11.2 vs 8,8 meses (p=0.048)
EC Fase III Cisplatino‐Pemetrexed vs Cisplatino Respuesta y Supervivencia
Vogelzang et al. J Clin Oncol 21: 2636, 2003
EC Fase III Cisplatino +/‐ Raltitrexed. EORTC‐NCIC / JCO 05
EC Fase III Cisplatino +/‐ Raltitrexed. EORTC‐NCIC / JCO 05
EC Fase III Cisplatino +/‐ Raltitrexed. EORTC‐NCIC / JCO 05
ContenidoContenido• Datos epidemiológicosDatos epidemiológicos
• Etiopatogenia
• Diagnóstico
• Estadificación y pronóstico• Estadificación y pronóstico
• Tratamiento quirurgico
• Tratamiento radioterápico
• Tratamiento quimioterápico• Tratamiento quimioterápico
• Tratamientos combinación
• Perspectivas
Rusch ‐ IASLC, Amsterdam 2011
TMT en MPM con QT adyuvanteTMT en MPM con QT adyuvante1980-1995 Post-op OS
NMortalidadMorbilidad
QT
OS
(m)
OS EPP
FP Negat.
Sugarbaker 183 3.8% ‐ 50%CAP
Cb/taxol21 m
HistolR1N+
Riesgo relativo muerte:S bti it li l (OR 3 0 0001)-Subtipo no epitelial (OR 3, p < 0.0001)
-Márgenes positivos (OR 1.7, p=0.0082)-Ganglios positivos (OR 2 p=0 0026)-Ganglios positivos (OR 2, p=0.0026)
Pacientes con las 3 variables pronósticas favorables conMediana superv. 51 mesesSugarbaker – J Thorac Cardiovasc S 1999 * Sugarbaker – Ann of Surgery 1996
TMT en MPM con QT adyuvante
NEPP
(%)
Post-opMortalidadMorbilidad
RT (%)
QT
Compl
TMT
(%)
OS
(m)FP
Neg(%) Compl. (%)OS EPP
Neg.
Batirel20
80%5% ‐ 55%
54GyCis/PemCis/Gem 60
17.2N+*
T1-3 N0-220
R1:70%5% 55%
75%Cis/Gem75%
6023.9
N+
Pagan54 81% 4.5% ‐ 36%
50Gy Cb/Taxol57
20**T1-3 N0-2
54 81% 4.5% 36%74% 70%
575y:50%**
HasaniT1 3 N0 1
36 74% 11% / ‐‐ 88% 80% 39 19***T1-3 N0-1
OkuboII-IV
16 100% ‐‐ 93% 88% 8128.1sIII: 38II-IV sIII: 38
*Batirel: OS N+ vs N0: 13m vs 24 m, p=0.052**5yOS=50% en Epitelial, N0‐1, con resección completa
Batirel – JTO 2008 * Pagan –J Cardiovasc S 2006 * Hasani – JTO 2009 * Okubo – Gen T CV s 2009
***Hasani (análisis retrospectivo), OS EPP vs no EPP: 20.4 vs 20,7, p=NS
TMT con P/D en MPMP/D, adjuvant chemotherapy, and adjuvant radiation
A th Y N St d D i P/D Ch XRT OS di ( ) l ti ll
/
Author Year N StudyDesign P/D Chemo XRT OSmedian(mos.) completingall
Bolukbas[26] 2009 35 Prospective 35/35 35/35 33/35 30 94%
Maggi[29] 2001 32 Retrospective 32/32 32/32 27/30 not reported 84%Maggi[29] 2001 32 Retrospective 32/32 32/32 27/30 not reported 84%
Mediana supervivencia elevada:‐Estadio patológico: 75% pT1a‐3 N0 5% N1 9% N2/‐Estadio patológico: 75% pT1a‐3 N0, 5% N1, 9% N2/‐Sv 2a 51%‐ Sv 3a 31% * no diferencias est I vs III/ 36% recidiva local y 24% a distancia‐ Pacientes tratados con P/D mantienen mejor PS a la progresión Posible 2ª L QT
Zauderer – Curr Treat Options Oncol 2011 * Bolukbas – Lung Cancer 2011
Quimioterapia Platino/Gem
N QTRR a NEO
EPP
(%)
Post-opMortalidad
RT (%) TMT
(%)
OS
(m)
OS
FP
Negat(%)
(%) Morbilidad (%) OS EPP
Negat.
Weder19
C/Gem32 84 0% / -- 30-60Gy 68 23(T1-3 N0-2) 19
(95%)32 84 0% / -- 30-60Gy 68 23
Weder(T1-3 N0-2) 61
C/Gem(95%)
-- 74 2.2% / -- 50-60Gy 5919.823
Histol*EORTC( )
Rea(I-III) 21
Cb/Gem(50%)
PR 33SD 67
81 0% / 52.4% 45+10Gy 7125.527.5
Flores(II-IV)
21C/Gem(53%)
PR 26SD 32
42 0% / -- 54Gy 4219
33.5No S**
Bille Cis/G 54GyBilleT1-3 N0-1
25Cis/G
Cis/Pem -- 92 4% / 60%54Gy81%
81 12.8
* OS Epitelial vs Sarcomatoide/mixto 21 9 m vs 11 1m p=0 259
Weder – JCO 2004 * Weder – Ann Oncol 2007 * Rea ‐ Lung Cancer 2007 * Flores – J T Oncol 2006 * Bille – GTCVS 2012
OS Epitelial vs Sarcomatoide/mixto 21.9 m vs 11.1m, p 0.259** OS Tumores resecables vs no resecables: 33.5 mo vs 9 mo, p=0.01
Combinaciones platinos con antifolatos
OS
N QTRR a NEO
(%)
EPP
(%)
Post-opMortalidadMorbilidad
RT (%) TMT
(%)(m)
OS EPP
FP
NegatEPP
Estudios retrospectivosC/Pem
EBRT 63 pN2Buduhan 55 CMV
C/GemNR 84 4.3% / 80%
EBRT 63IMRT 34*
69 24pN2R1
C/V noTM
De Perrot 60C/PemC/RaltiC/Gem**
nNR 75 6.7% / --EBRTIMRT
50 14T
pN2Histol
* Incidencia recidiva loca IMRT vs EBRT: 14.3% vs 41.7%, p=0.03, pero diferentes dosis 50Gy+24Gy vs 30 Gy** El esquema de QT en induccion NO muestra impacto significativo en superv: C/P 16 C/Vi lbi 14 ( 0 2)C/Pem 16 m vs C/Vinorelbine 14m, (p=0.2)
Buduhan – Ann Thorac Surg 2009 * de Perrot – J Clin Oncol 2009
Platinum doublets with modern antifolate regimens
pN0/N1: Completion of TMT vs no TMT completion: 59 mo vs 8 mo, p<,0.0001pN2: Completion of TMT vs no TMT completion: 12 mo vs 14mo, p=0.9
Histology: Epithelial vs Biphasic: 18 mo vs 12 mo, p=0.002Stage, age and T status no prognostic factors
de Perrot – J Clin Oncol 2009
Combinaciones Cisplatino‐Pemetrexed
N QT(Compl)
RR a NEO
EPP
(%)
Post-opMortalidad
RT (%) TMT
(%)
OS /
OS
FP
Negat( p )
(%)(%)
Morbilidad(%) OS
TMT
Negat.
Prospective TrialsProspective Trials
Krug(cT1-3 N0-2)
77C/Pem(83%)
PR 31pCR 5%
SD 4770.1 4% EBRT54Gy 52
16.829.1 No RR
SD 47
Van Schil(cT1-3 N0-1)
58C/Pem(93%)
CR 5PR 43SD 42
74 6.5% / 83% EBRT54Gy(65%)
6518.433( ) SD 42
Rea(cT1-3 N0-2)
54C/Pem(96%)
PR 30SD 57 83.3 -- EBRT54Gy 41 15.5
Krug Trial:‐OS correlacion con respuesta radiologica: PR/CR 26m vs SD/PD 13.9mo (p=0.05)‐pCR 5% Sv 2 a 37%
Krug – J Clin Oncol 2009 * van Schil – Eur Resp J 2010 * Rea – ASCO 2011 (Abst 7090)
‐pCR 5% Sv 2 a 37%‐No diferencias en OS segun: status gangl, histología, sexo, estadio clinico inicial
TMT with EPP in MPMA. EPP, adjuvant chemotherapy, and adjuvant radiation
Author Year N Study Design EPP Chemo XRT OS median (mos ) complete allAuthor Year N Study Design EPP Chemo XRT OS median (mos.) complete all
Pagan[20] 2006 54 Prospective 44/54 31/42 31/42 20 57%
Hasani[17] 2009 36 Retrospective 18/22 15/16 14/16 19 39%
Batirel[13] 2008 20 Prospective 16/20 12/12 12/16 17.2 60%
Okubo[19] 2009 16 Retrospective 16/16 14/16 13/14 28.1 81%
B. Neoadjuvant chemotherapy, EPP, and adjuvant radiation
Author Year N Study Design Chemo EPP XRT OS (mos.) complete all
Krug[18] 2009 77 Prospective 64/77 57/64 40/44 16.8 52%
dePerrot[15] 2009 67 Retrospective 56/60 45/60 30/45 14 67%dePerrot[15] 2009 67 Retrospective 56/60 45/60 30/45 14 67%
Weder[24] 2007 61 Prospective 58/61 45/61 24/36 19.8 39%
Van Schil[22] 2010 59 Prospective 55/58 42/58 37/38 18.4 63%
Buduhan[14] 2009 55 Retrospective 55/55 46/55 38/46 24 69%
Flores[16] 2006 21 Prospective 10/21 9/10 7/8 19 33%
Rea[21] 2007 21 Prospective 20/21 17/21 13/15 25.5 62%
Weder[23] 2004 19 Prospective 18/19 16/19 6/13 23 32%
Curr Treat Options Oncol. 2011
ContenidoContenido• Datos epidemiológicosDatos epidemiológicos
• Etiopatogenia
• Diagnóstico
• Estadificación y pronóstico• Estadificación y pronóstico
• Tratamiento quirurgico
• Tratamiento radioterápico
• Tratamiento quimioterápico• Tratamiento quimioterápico
• Tratamientos combinación
• Perspectivas
Tratamientos biológicosInhibidores HDAC : Vorinostat
Tratamientos biológicos•Agentes anti-mesotelina: MORAb009, SS1PInhibidores HDAC : Vorinostat,
PXD101Inhibidores IGF-1R : IMC-A12, OSI-906
Agentes anti mesotelina: MORAb009, SS1P•Inhibidores AXL: Foretinib, Amuvatinib, Bosutinib, BMS-777-607
OSI-906Inhibidores mTor : EverolimusInhibidores Src : Dasatinib
•Inhibidores BCL-2: ABT-263•Inhibidores CDK : CBP501•Anti EGFR: Cetuximab ErlotinibInhibidores TGF-B : GC1008
Inhibidores Flk1-KDR: Semaxinib
•Anti-EGFR: Cetuximab, Erlotinib, Gefitinib•Inhibidores HGF : AMG 102
Inhibidores RET, tRNA: RanpirnasaAntiangiogénicos:
•Inhibidores PDGF: Imatinib•Inhibidores proteosoma: BortezomibA i t t 2 CS 100Antiangiogénicos:
Bevacizumab, Cediranib, Pazopanib, Vatalanib, Sorafenib, Sunitinib,
•Agonistas receptor-2 : CS-100•Otras dianas potenciales: c-met, AKT, aurora -quinasas, efrinas, hedgehog, PARP…., ,
Vandetanibq , , g g,
Resultados fármacos biológicos en MPMResultados fármacos biológicos en MPM
• Vorinostat: EC Fase III: NS respecto placebo; 660 p; HR 0.86p
• Sunitinib: RP 12%, EE 65%, SLP 3.5 m, SG 6.1 mm
J Thorac Oncol. 2012;7: 1449–1456
• Bortezomib: RP 4 8% EE 4 8% SLP 2 1 m SG• Bortezomib: RP 4.8%, EE 4.8%, SLP 2.1 m, SG 5.8 J Thorac Oncol. 2012;7: 1466–1470
• Vatalanib: RP 6%, EE 72%, SLP 4.1 m, SG 10 m Lung Cancer 76 (2012) 393–396
• Cediranib: RP 10%, EE 34%, SLP 1.8 m, SG 4.4 m Lung Cancer 78 (2012) 76–80
Disrupted pathways in MPM, the relevance of the
•Precise control of cell number is
HIPPO signaling pathway
•Precise control of cell number is essential function of multicellular organims.
•Impairment of this function leads to human disease as cancer.
•Hippo pathway has been shown to have a critical role in controlling organ size by regulating both cell proliferation and egu at g bot ce p o e at o a dapoptosis
•Alterations in several components of the pHIPPO signaling pathway are found in MPMs, including mutations in NF2, LATS1 and increased expression of YAP and BMI-1.
Zhao et al 2008Kango-Singh 2009
BMI‐1 overexpressing cancer cell enhance YAP expression
•An 11-gene BMI signature has
A Ewing sarcoma cell
An 11 gene BMI signature has been identified as related with survival in many different primary tumors
line in wich BMI‐1 inhibition decreases
primary tumors
•In mesothelioma patients with positive BMI-1 signature
levels of YAPp gmedian survival was 16.4 months vs 39 months for negative BMI signature (P=.0002)
Glinsky 2005
Disrupted pathways in MPM, NF 2 pathway
• The neurofibromatosis type 2 gene (NF2) is mutated in more than 40% of MPMs The NF2than 40% of MPMs. The NF2 gene encodes a protein called Merlin (moesin‐ezrin‐radixin‐like protein)protein)
• The protein kinase C potentiated phosphatase inhibitor of 17 KDaphosphatase inhibitor of 17 KDa(CPI‐7) is overexpressed in several tumors and abrogates Merlin activity.y
• Integrin‐linked kinase (ILK) phosphorylates CPI‐17 leading
Cheng 1999S
to inhibition of downstream phosphatases including Merlin.
Sekido 2008Lopez-Lago 2009
Disrupted pathways in MPM, NF 2 pathway
•It has been shown that ILK is highly expressed in 90% of MPM samples, regardless of histological subtype, whereas healthy pleural and lung tissue does not express g pILK.
•The contribution of the ILKThe contribution of the ILK signaling pathway in loss of Merlin expression has been identified as conferring sensitivity to mTORconferring sensitivity to mTOR inhibitors such as rapamycin.
Hannigan 2011Watza 2011Cabodi 2010
Disrupted pathways in MPM, the relevance of the HIPPO signaling pathway: LATS 2
•MPM quite often harbors mutations and
HIPPO signaling pathway: LATS 2
MPM quite often harbors mutations and has loss of LATS2 expression. LATS2 deletions show negative or weak LATS2 staining and, by contrast, strong YAP staining in the y , g gnucleus.
•The HIPPO signaling pathway has recently g g p y ybeen shown to be central in mesothelioma and liver cancer.
•Upstream components of the HIPPO‐YAP pathway include the mammalian Ste20‐like kinase 1/2 (MST1/2) and LATS1/2 which phosphorylate and activate YAP.
Murakani 2011Yokoyama 2008
Disrupted pathways in MPM, the relevance of the HIPPO signaling pathwayHIPPO signaling pathway
•The HIPPO signaling pathway hasThe HIPPO signaling pathway has recently been shown to be central in mesothelioma and liver cancer.
•Of interest is the fact that AXL expression was observed to be stronger in mesothelioma than in other primarin mesothelioma than in other primary tumors. YAP nuclear translocation acts as a transcriptional coactivator increasing expression of genes including AXL
Nuevas estrategias: inhibición Mesotelina( ) d / lPLoS ONE 7(4): e33214. doi:10.1371/journal.pone.0033214
AgradecimientosAgradecimientos
• Rafael Rosell
• Enric CarcerenyEnric Carcereny
• Pilar Lianes
• Felipe Cardenal
• Rosana MontoyoRosana Montoyo
• Cristina Velasco
El futuro de los servicios públicos en 2012‐2013
Grupo de trabajo Mesotelioma GECP