ACTUALIZACIÓN del TRATAMIENTO HORMONAL ADYUVANTE en
CÁNCER de MAMA
Idoia Morilla Ruiz
Sº de Oncología Médica
Unidad de Mama
ICO Hospitalet
INTRODUCCIÓN
- Es el cáncer más diagnosticado en la mujer y la primera causa de muerte. - Es una enfermedad de la edad, siendo la edad media de aparición: 60 años.
- Enfermedad heterogénea, fenotípicamente diversa, compuesta de distintos subtipos biológicos que tienen distinto comportamiento y respuesta al tratamiento. - El 75% de las pacientes tiene RH +.
- El tratamiento endocrino es la terapia más antigua en el tratamiento del CM. - Es el primer tratamiento utilizado, dirigido a diana. - Constituye el tratamiento clave en las pacientes con CM con RH+.
3.200 nuevos casos de cáncer de mama en
Catalunya
2.200 mujeres inician tratamiento hormonal anualmente en Catalunya
INTRODUCCIÓN LA HORMONOTERAPIA
TRATAMIENTO ENDOCRINO ADYUVANTE en POSTMENOPAUSICAS
El TAMOXIFENO ERA el GOLD-STANDART en el tto adyuvante en postm RH+
INTRODUCCIÓN INHIBIDORES de la AROMATASA
Gonadotropinas
(FSH + LH) ACTH
SR
Grasa
Músculo
Hígado
AROMATASA
Conversion
PERIFÉRICA
AROMATASA
ANDROGENOS ESTRÓGENOS
PREMENOPAÚSICA POSTMENOPAÚSICA
SÍNTESIS de ESTRÓGENOS en POSTMENOPAÚSICAS
Ta
mo
xif
en
o
Inh
ibid
or
de la
aro
mata
sa
5 años en total 10 años en total > 10 años
ATAC
BIG 1-98
IES
ARNO95/ITA
BIG 1-98 (4 brazos)
ABCSG8
TEAM
MA.17
NSABP B33
ABCSG-6a
ESTUDIOS de TRATAMIENTO HORMONAL en POSTMENOPAUSICA
El desarrollo de los IA de 3ª gen con superior eficacia en enfermedad avanzada dio lugar al inicio de una serie de estudios en adyuvancia q comparaban IA con TAM.
SWITCH
SECUENCIALIDAD
MONOTERAPIA
Tras 2-3 años de TAM Tras 5 a de TAM o IA > 10 años
MO
Tam
oxif
en
o
Inh
ibid
or
de la
aro
mata
sa
5 años en total 10 años en total > 10 años
ATAC
BIG 1-98
ESTUDIOS de TRATAMIENTO HORMONAL en POSTMENOPAUSICA
MONOTERAPIA
Tras 2-3 años de TAM Tras 5 a de TAM o IA > 10 años
Julio/96 – Marzo/00
m F-up: 120 m
84% RH+
61% N-
Tamoxifeno
20 mg/día
(n = 3116)
Cirugía ±
RT ±
Quimioterapia
Anastrozol
1 mg/día
(n = 3125)
Análisis interino
a los 5 a
Anastrozol
1 mg/day
+ Tamoxifeno
20 mg/day
(n = 3215) Discontinuado
precozmente
2002 -33 m f-up
Análisis a
los 10 a
Postmenopaúsicas
Ca de mama invasivo
(N = 9366)
x= 72 a
ATAC 1`
OBJETIVO 1º: DFS OBJETIVO 2º: TTR, TTDR BC contralat OS
Mejoría significativa en DFS, TTR y TTDR, para el tto con anastrozol. En RH+: Mejoría discreta * de la OS.
ANASTROZOL > TAM en monoterapia
4,3% 2,6%
1,7%
BIG 1-98. LETROZOL
Objetivo1ª:DFS
Objetivos 2º:OS, DRFI, BCFI
MONOTERAPIA
SECUENCIALIDAD
2005: resultados de L>T en DFS. Cross-over de ptes (25%) de T a L
DRF
DFS
BCH
OS
LETROZOL> TAM
Análisis ITT MONOTERAPIA
BIG 1-98 . Analisis a los 8 años de seguimiento
MONOTERAPIA. Análisis ITT vs IPCW
Significación en los objetivos comentados pero mayor magnitud del efecto con análisis IPCW
BIG 1-98 . Análisis a los 8 años de seguimiento TRATAMIENTO SECUENCIAL
Ninguna secuencia de tto, mostró diferencias en OS,DRFI o BCFI respecto a letrozol.. L->T parece tener similar OS y DFS que el L
*
*
*
A QUE SUBGRUPOS PUEDE BENEFICIAR MAS
Bajo risk Alto risk
BIG 1-98. SABCS 2013
BIG 1-98. SABCS 2013
HISTOLOGÍA
Beneficio estadísticamente significativo del tratamiento de carcinoma lobulillar con letrozol tanto en supervivencia global como en supervivencia libre de enfermedad.
BIG 1-98. SABCS 2013
Estudios tras 2-3 años de tamoxife seguidos de IA hasta completar 5 años
Tam
oxif
en
o
Inh
ibid
or
de la
aro
mata
sa
5 años en total 10 años en total > 10 años
IES (exemestano)
ABCGS8/ARNO95/ITA
(metaanal anastrozol)
ESTUDIOS de TRATAMIENTO HORMONAL en POSTMENOPAUSICA
SWITCH
Estudios tras 2-3 años de tamoxifeno seguidos de IA hasta completar 5 años
Tras 2-3 a de TAM Tras 5 a de TAM o IA > 10 años
IES
Exemestane
Tamoxifen
Tamoxifen
(N = 4724)
2-3 a 2-3 a
randomización
5 a de tratamiento hormonal
Postmen (x= 64,2 a) Cirugía ER+ (86%) ER desc (12%)
OBJETIVOS: 1º.- DFS 2º.- BCFS OS Tiempo a la rec contralat
1998-2003
44,3% N+ / 32,6% QT ady
m F-up: 91 m
IES. RESULTADOS a 91 meses de seguimiento
DFS: Beneficio mantenido y persistente. Diferencia absoluta de un 4,5% BCFS: Reducción del riesgo de eventos en relación al CM del 19% Reducción de un 40% del riesgo de eventos de BC durante el tto. 4,2% de beneficio en cifras absolutas a 8 años por el cambio a exemestano.
DFS
IES. RESULTADOS
OS
OS: Modesto pero estadística/ significativo aumento en supervivencia, con un 14% en la reducción del riesgo de muerte en el cambio a E que se traduce en una diferencia absoluta de 2,4% en resultados de supervivencia.
Mejoría significativa de la OS y de la DFS con el cambio a exemestano.
METAANÁLISIS ARNO95/ABSG-8/ITA
ARNO 95
2 years of previous
tamoxifen
(N = 979)
Jonat W, et al. Lancet Oncol. 2006;7:991-996.
Tamoxifen
(n = 490)
Anastrozole
(n = 489)
ABCSG 8
2 years of previous
tamoxifen
(N = 2579)
Tamoxifen
(n = 1282)
Anastrozole
(n = 1297)
ITA
2-3 years of previous
tamoxifen
(N = 448)
Tamoxifen 2-3 years
(n = 225)
Anastrozole 2-3 years
(n = 223)
5 años
the meta-analysis of all 3 trials indicates a significant overall survival benefit to switching to anastrozole.
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
ARNO 95
ITA
Meta-analysis
ABCSG 8
1.2 1.4 1.6
.726
.026
.094
.038
P value
0.93
0.48
0.50
0.71
HR
Favors anastrozole Favors tamoxifen
HR and 95%CI
RESULTADOS. Metaanálisis de estudios con ANASTROZOL
OS: Anastrozol vs Tamoxifeno (ITT)
*
*
El meta-análisis de los 3 EC indica un beneficio significativo en supervivencia con el cambio a anastrozol..
75% T1N0
N pequeña
Time to DFS Event (a)
Anastrozole
Tamoxifen
0 1 2 4 5 6 7 0
60
70
80
90
100
Even
t F
ree (
%)
HR: 0.59 (95% CI: 0.48-0.74)
P < .0001
3 8
RESULTADOS. Metaanálisis de estudios con ANASTROZOL
DFS: Anastrozol vs Tamoxifeno (ITT)
40% de beneficio estadíticamente significativo por el cambio a anastrozol en DFS
ABCSG8
Tam
oxif
en
o
Inh
ibid
or
de la
aro
mata
sa
5 años en total 10 años en total > 10 años
TEAM
BIG 1-98 (4 brazos)
ESTUDIOS de TRATAMIENTO HORMONAL en POSTMENOPAUSICA
ESTRATEGIA SECUENCIAL
Tras 2-3 a de TAM Tras 5 a de TAM o IA > 10 años
Postmen (x= 64 a) Cirugía RH+ N0-N3 RT QT ady
EXE x 5 a
TAM x 2-3 a EXE x 2-3 a
IES
Obj 1`-DFS Obj 2- OS, RFS tox
Estratificado - N - RP - QT ady
2001-06
m F-up- 5,1 a
No diferencias ni en DFS ni OS
ESTRATEGIAS EQUIVALENTES
N-1240
SIMILAR al RESULTADO Del BIG 1-98
PROLONGACIÓN DEL TRATAMIENTO ADYUVANTE con INHIBIDORES de la AROMATASA
Las pacientes RE+ tienen un riesgo del 2-3% mantenido de recidiva a largo plazo
Se han diseñado una serie de estudios que exploran la utilidad de prolongar el tto con IA más allá de 5 años. Hasta la fecha tenemos datos de 3 estudios q investigan la utilización de IA tras 5 a de TAM
Tam
oxif
en
o
Inh
ibid
or
de la
aro
mata
sa
5 años en total 10 años en total > 10 años
ATAC
BIG 1-98
IES
ABCSG8/ARNO95/ITA
TEAM
BIG 1-98
MA.17
NSABP B33
ABCSG-6a
ESTUDIOS de TRATAMIENTO HORMONAL en POSTMENOPAUSICA
Tras 2-3 a de TAM Tras 5 a de TAM o IA > 10 años
1998-2002
n=2593
TAM x 5 a
Rand (Disease-free)
Placebo x 5 a
Letrozol 2.5 mg x 5a
n = 5187
Objetivo 1ª: DFS
Objetivos 2º: OS/seguridad/QoL
Goss P, et al. N Engl J Med. 2003;349:1793-1802.
1er anal (agost/03) -> f-up: 2,7 a - DFS y DDFS a favor de L - OS *N+
Desenmascaramiento
60% de P cross-over a Letrozol
¿¿¿beneficio en supervivencia ( OS) ???? PREGUNTA difícil de responder debido al cross-over de pacientes
n= 2594
Estratificacion: N
1998-2002
1er anal (agost/03) -> f-up: 30 m - DFS a favor de L y > OS en N+
2` anal (post desemascaram) -> f-up: 64 m - DFS a favor de L - No diferencias en OS ni DDFS
Letrozol x 5 a en adyuvancia prolongada tras 5 a de tamoxifeno es estadisticamente superior a placebo en DFS, OS y DDFS
Aproximacion estadistica ajustando x cross-over
* *
* *
* *
Postmenopausal
RE+
adequately excised,
primary breast cancer
N = 7576 (x=64,1 a)
5 years
Exemestane
25 mg/day
N=3789
Anastrozole
1 mg/day
N=3787 CIR
RT ±
chemo-
therapy
Ran
do
miz
ati
on
Junio/03-julio/08 m F-up: 4 años
Objetivo 1º: event-free survival Objetivo 2º:
OS. time to distant recurrence, incidence of contralateral breast cancer, safety
Pobre COMPLIANCE: 70%
2/3 N- No QT: 69% Pacientes de buen px
INH. NO ESTEROIDEO
INH.ESTEROIDEO
MA-27. RESULTADOS
No diferencias entre Anastrozol y exemestano. Diferente perfil de toxicidad, en particular la acción del exemestano sobre la salud ósea.
MONOTERAPIA
SECUENCIALIDAD
IA vs TAM
Reducción de la recurrencia (ambas cohortes) , 3% sig
Efectos adicionales en la mortalidad por BC: 1% a 5 a del dx (ambas cohortes)
F-up: 6a
Tam
oxif
en
o
Inh
ibid
or
de la
aro
mata
sa
5 años en total 10 años en total > 10 años
ATAC
BIG 1-98
IES
ABCSG8/ARNO95/ITA
TEAM
BIG 1-98
MA.17
NSABP B33
ABCSG-6a
ESTUDIOS de TRATAMIENTO HORMONAL en POSTMENOPAUSICA
MA 17R SALSA LEAD DATA SOLE NSABP B-42
Estos estudios en curso brindarán nuevos datos sobre
Tras 2-3 a de TAM Tras 5 a de TAM o IA > 10 años
> de 10 años ESTUDIOS
Estudios que aportarán información ulterior sobre el papel de la hormonoterapia extendida:
MA 17R: Extensión del MA17 ( 5 vs 10 a de IA)
SALSA: 2 vs 5 años de tto extendido con A
LEAD: 2-3 a de TAM -> 2-3 a de L vs 5 a de L
DATA: 2-3 a de TAM -> 3 a de A vs 6 a de A
SOLE: 5 a de L extendido ( continuo vs intermitente)
NSABP B-42: L x 5 a (IA x 5 o 3 a previo)
TAMOXIFENO IA
Síntomas ginecológicos
-Tnos endomettriales
-Tnos tromboembólicos
-HTA
-Hiperlipidemia
-Tnos cardiovasculares
- Tnos msculoesqueleticos
(mialgias, artralgias, fracturas)
-Osteoporosis
-Sequedad vaginal
TOXICIDADES PRINCIPALES POR FAMILIA DE FCOS
IA
IA TAM
-La terapia endocrina constituye el eje central del tto de la pacientes afectas de CM con RH+. -El tratamiento adyuvante hormonal, mejora la supervivencia. -Se han de incluir IA en el tratamiento hormonal de la mujer postmen., ya sea de modo iniciial, utilizando las pautas de secuencialidad o como ady extendida. -Esquemas secuenciales similares a monoterapia ( L y E). Elegibilidad del esquema según ccas del paciente y toxicidad. -En pacientes de alto riesgo introducir ( N+, >T) los IA inicialmente. -Letrozol más eficaz en CL y subtipos moleculares más agresivos del C. ductal. -Dado el riesgo prolongado de recidiva a largo plazo de RH+, los esquemas de adyuvancia prolongada son de particular relevancia. -Necesidad de investigacion traslacional, determinación de marcadores biologicos q ayuden a definir las mejores estrategias de tto y sus poblaciones diana.
CONCLUSIONES
CUESTIONES NO CONTESTADAS
- Duración del tratamiento con inhibidores de aromatasa - Secuencia optima de IA y tamoxifeno - ¿Tratamiento más allá de 10 años ? - Toxicidad a largo plazo - ¿Son todos los IA iguales?---- FACE
GRACIAS