Secondary adenocarcinoma of the bladder. Two differentiated clinicopathologicalpatterns
Abstract Secondary adenocarcinoma of the urinary bladder is rare, representing less
Immunohistochemistry than 2% of all malignant bladder neoplasms. The most common origin of the primary
tumour is colorectal. The bladder may be affected either by direct invasion or metas-
tases. Secondary tumours present in the same way as primary bladder neoplasms andthe initial histopathological diagnosis can prove challenging. The present study analy-zes the clinicopathological features of both types of secondary bladder involvement andproposes the use of a basic immunohistochemical panel for their differential diagnosis.
∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: [email protected] (M. Gimeno Aránguez).
as neoplasias secundarias de vejiga urinaria suponen unanfiltración metastásica o por continuidad a partir de unumor maligno extravesical. Se trata de neoplasias clínica-ente insospechadas y poco frecuentes, que constituyen el
% de los tumores malignos de vejiga1. El origen más habituals colorrectal (CCR), seguido de próstata, cérvix y mama2.a afectación de vejiga urinaria por adenocarcinoma intes-inal no es excepcional, aunque constituye un hallazgonesperado, pues en los pacientes suele manifestarse coníntomas urinarios semejantes a los descritos en los tumoresroteliales primitivos3. Las características morfológicas sonn su mayor parte superponibles a las de los adenocarcino-as primarios, siendo imprescindible para la estadificación y
ratamiento adecuados del paciente, establecer con certezal diagnóstico etiológico diferencial entre ambas entidades.
En este estudio se procede a revisar la afectación vesicalecundaria en el adenocarcinoma colorrectal, y se anali-an las peculiaridades clínicas y morfológicas de este tipoe neoplasias en 5 pacientes. Se propone el uso de unanel reducido de anticuerpos para permitir establecer conerteza un diagnóstico fiable entre los adenocarcinomasesicales primitivos y secundarios.
aterial y métodos
ntre enero de 2008 y mayo de 2013 se recogieron enl Hospital Infanta Leonor (Madrid, Espana) 5 casos dedenocarcinoma vesical secundario con tumor primitivoolorrectal. Todos los casos fueron diagnosticados en varo-es, con una edad media de 63 anos (rango: 52-81 anos).n los 5 pacientes la enfermedad se manifestó con sin-omalogía urinaria: hematuria (5/5), infección de tractorinario (5/5), gases en orina (3/5) y fecaluria (2/5). En laaloración inicial de los pacientes por el servicio de uro-ogía, se realizó en todos los casos cistoscopia y, ante elallazgo de tumor vesical, resección transuretral y tomae biopsias en cada caso. El material obtenido fue fijadon formol al 10%, e incluido en parafina en su totalidad.e los bloques tisulares se obtuvieron secciones de 4 � despesor, que fueron tenidas con H-E. El estudio inmunohis-oquímico se realizó mediante método de peroxidasa coniaminobencidina, con sistema automático PT Link de Dako,utostainer Plus y visualización mediante EnVision Flex. Enodos los casos se aplicó el mismo panel de anticuerposonoclonales: anticitoqueratina 7 (clon OV-TL 12/3); anti-
Se consideró como resultado positivo de tinción para lasitoqueratinas 7 y 20, la presencia de inmunorreactividad
unoi
on patrón de membrana al menos en el 10% de la pobla-ión neoplásica. Para los anticuerpos CDX2 y �-catenina sevaluaron como positivos exclusivamente los patrones dearcación nucleares presentes en al menos el 10% de la celu-
aridad tumoral. En todos los casos la calidad de las técnicasnmunohistoquímicas fue contrastada con tejidos de controlxternos y/o internos.
esultados
os resultados se resumen en la tabla 1.
acientes
asos 1, 2 y 3. Los 3 primeros casos corresponden a 3acientes varones de 52, 71 y 55 anos de edad, sin ante-edentes oncológicos, que consultan por sintomatologíarinaria peculiar: hematuria, fecaluria y emisión de gasesor orina e infección del tracto urinario (ITU). Debido asta presentación, los 3 pacientes son valorados de formanicial por el servicio de urología. Ante la sospecha clí-ica de neoplasia vesical primitiva se realiza en todosos casos un examen cistoscópico, en el que se describea existencia de una gran masa polipoide y vellosa enared posterior vesical, que se reseca parcialmente en cadaaso mediante RTU, obteniéndose abundante material tisu-ar. Estos pacientes son diagnosticados en la biopsia deadenocarcinoma secundario de vejiga, con un probable ori-en colorrectal primitivo». Los pacientes son reevaluadosediante técnicas de imagen (TC) (fig. 1) en las que se des-
riben neoplasias en recto-sigma con infiltración transmuralesical. Finalmente estos 3 pacientes son interveni-os mediante cisto-prostato-rectosigmoidectomía radicalfig. 2). En todos los casos se confirma el origen colorrectalrimitivo de la infiltración vesical, con unos estadios finalesT4b.
Casos 4 y 5. La presentación clínica en estos pacientes fuesencialmente urológica, aunque difería en parte a la de losasos anteriores (hematuria e ITU). Ambos pacientes eranarones de 81 y 60 anos de edad. Inicialmente, y debido aa sintomatología urinaria, los pacientes son valorados en elervicio de urología. El examen cistoscópico en ambos casosefiere lesiones solitarias y únicas, de pequeno tamano,n pared anterolateral izquierda (caso 4) y pared poste-ior izquierda (caso 5). Estas lesiones son resecadas por víaransuretral y enviadas al servicio de anatomía patológicaon sospecha de neoplasia vesical primitiva, obteniéndose
n material tisular más escaso. En ambos pacientes se diag-ostica un adenocarcinoma vesical secundario con probablerigen primitivo colorrectal tras el estudio morfológico enmunohistoquímico. El paciente 4 había sido diagnosticado
Adenocarcinoma secundario de vejiga 5
Tabla 1 Datos clinicopatológicos
Caso Edad/sexo Síntomas Tratamiento Estadio TNM Tipos de afectación
CTPRS: cisto-prostato-rectosigmoidectomía; F: fecaluria; G: emisión de
Figura 1 TC: tumoración estenosante e infiltrante en la uniónrecto-sigma con infiltración transmural hasta la pared vesical,
C
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sin visualizar plano graso de separación.
con anterioridad de un adenocarcinoma de colon en esta-dio pT3 pN1. Al paciente 5 le fue finalmente practicadauna colonoscopia en la que se confirmó el origen primitivocolónico de la neoplasia.
Figura 2 Pieza de cisto-prostato-rectosigmoidectomía radicalcon extensa afectación vesical en la pared posterior por tumorinfiltrante de recto-sigma.
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D
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gases por orina; H: hematuria; ITU: infección de tracto urinario.
aracterísticas histológicas
n el estudio histológico de estas neoplasias vesicales sebservaron similares características morfológicas consisten-es en carcinomas con patrón glandular entérico, tubular
cribiforme con áreas de tipo adenoma velloso en super-cie (fig. 3). Los tumores mostraban un patrón infiltranteon necrosis intraglandular y confluente, acompanadose marcado infiltrado inflamatorio crónico abscesificado,aracterísticas histológicas propias de adenocarcinomasual, de tipo «entérico». No se observó componente neo-lásico de tipo urotelial en ninguno de ellos. El materialnviado para diagnóstico en los 3 primeros casos (infiltraciónxtrínseca regional) era más abundante y con mayores árease necrosis que en los adenocarcinomas de origen metas-ásico, si bien en todos los casos la presencia de materialecrótico tubular y de patrones cribiformes de crecimientora patente, y senalaba neoplasias de origen secundario.
Se planteó el diagnóstico diferencial con adenocarcinomarimario vesical y se realizó estudio inmunohistoquímico,bservándose en todos ellos expresión positiva para citoque-atina 20, CDX2 (nuclear) y expresión nuclear de �-cateninafig. 4). En ningún caso se demostró en las células neoplási-as inmunorreactividad para citoqueratina 7.
Las características morfológicas e inmunohistoquími-as, fundamentalmente la expresión nuclear de �-cateninaueron los criterios utilizados para apoyar el diagnósticonatomopatológico de adenocarcinoma de tipo «entérico»ecundario.
El diagnóstico anatomopatológico de los 5 casos se basón la correlación clinicorradiológica, con los hallazgos his-ológicos, e inmunohistoquímicos, con especial relevancia aa expresión nuclear de CDX2 y �-catenina.
iscusión
as neoplasias secundarias de vejiga son poco frecuentes de difícil diagnóstico clínico por presentarse con síntomasrinarios que simulan tumores primarios vesicales1,3,4. Silver
Epstein3 describen 2 formas de afectación vesical secun-aria por un adenocarcinoma intestinal: extensión directaesde recto-sigma o metástasis a distancia.
En la presente revisión hemos evidenciado que dichas for-as de afectación vesical se asocian con 2 patrones clínicosiferenciados. En los casos de extensión directa, los tumo-
es infiltrantes de recto-sigma a vejiga producen síntomaslínicos urinarios secundarios a la fistulización del ade-ocarcinoma, especialmente fecaluria y emisión de gasesor orina. En estos casos, desde el punto de vista clínico,
6 M. Gimeno Aránguez et al
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igura 3 Imágenes histológicas de adenocarcinomas con patróelloso en superficie vesical.
e plantea el diagnóstico diferencial entre tumor prima-io vesical infiltrante a recto o bien un tumor intestinalue infiltra la vejiga. Al establecer la correlación entre
l diagnóstico anatomopatológico de adenocarcinoma deipo «entérico» y la confirmación clínica de masa rectale determina el origen de la neoplasia. En estos casos elatólogo evalúa un material abundante que corresponde
etip
CK 20 +
CD-X2+
Figura 4 Inmunofenotipo: CK20+, CK7−, C
ndular entérico, tubular y cribiforme con áreas de tipo adenoma
un adenocarcinoma puro sin componente urotelial, deatrón entérico y con extensas áreas de necrosis e infla-ación parcialmente abscesificadas. La invasión estromal
s evidente y en los 3 casos se reconocía con facilidad infil-ración de la capa muscular propia. El panel de técnicasnmunohistoquímicas y el contraste con los datos clínicos delaciente permiten el diagnóstico anatomopatológico final de
CK 7 –
B-catenina +
DX2+ (nuclear) y �-catenina+ (nuclear).
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Adenocarcinoma secundario de vejiga
adenocarcinoma vesical secundario con un origen colorrec-tal primitivo.
En cuanto al patrón metastásico, la forma más habitualde presentación clínica es la tumoración vesical única enun paciente con hematuria aislada. Los hallazgos cistoscó-picos en estos casos son superponibles a los encontrados enlos carcinomas primitivos de vejiga1,3. El diagnóstico ana-tomopatológico de adenocarcinoma de tipo «entérico» hizoplantearse el diagnóstico diferencial entre adenocarcinomaprimario o secundario. En estos casos el patólogo valora unmaterial menos abundante que corresponde igualmente a unadenocarcinoma puro sin componente urotelial y de patrónentérico. Las áreas de necrosis están menos representadasy la invasión estromal es menos evidente, especialmenteen muestras superficiales. Las técnicas inmunohistoquímicasadicionales permiten al patólogo apuntar el diagnóstico deadenocarcinoma vesical secundario (CK7−, CK20+, CDX2+,�-catenina+), con objeto de que el clínico valore los ante-cedentes oncológicos del paciente o indique la realizaciónde exploraciones complementarias dirigidas a descartar unaneoplasia colorrectal primitiva.
Los adenocarcinomas primarios puros de vejiga son, almenos, tan poco frecuentes como los secundarios y repre-sentan solo el 2% de los tumores primarios malignos5,6.Se pueden desarrollar a partir del uraco o en vejigas nofuncionantes, así como a partir de cistitis glandular y meta-plasia intestinal, que pueden ser lesiones precursoras de losadenocarcinomas de vejiga no uracales. Estos cambios mor-fológicos preneoplásicos graduales pueden orientar hacia elorigen primario de la neoplasia6---8. No obstante, la exis-tencia de áreas de adenoma velloso han sido descritas enadenocarcinomas primarios de tipo entérico al igual que enlos adenocarcinomas secundarios. El patrón glandular cribi-forme y la presencia de extensa necrosis intraglandular sondatos que orientan más el diagnóstico morfológico hacia elorigen metastásico del adenocarcinoma7,8.
En el diagnóstico diferencial también se debe incluirel carcinoma urotelial con diferenciación vellosa y glan-dular que simula un adenocarcinoma de tipo «intestinal»9.En estos casos existe un componente tumoral urotelialrepresentado en mayor o menor proporción, que suelehacerse evidente en la inmunohistoquímica con anti-CK7.
Por todo esto, el adenocarcinoma de tipo «entérico»de vejiga urinaria representa un reto diagnóstico. Se deberealizar estudio inmunohistoquímico para definir el inmuno-fenotipo de cada una de estas neoplasias. Tamboli et al.10
describen la utilización de ambos, CK20 y CK7, como marca-dores del origen urotelial, pero hay que tener en cuentaque los adenocarcinomas primarios de vejiga pueden serCK20+/CK7−, y mostrar por lo tanto un patrón de expresiónsimilar al de los adenocarcinomas intestinales secundarios.Además, se recomienda utilizar el antígeno CDX211, fac-tor de transcripción nuclear de diferenciación intestinal,positivo en adenocarcinomas de origen intestinal12, aun-que también se puede encontrar expresión positiva de estemarcador en otros adenocarcinomas de pulmón, ovario yvejiga13. La expresión positiva de este anticuerpo no es
específica de órgano y únicamente confirma que se trata deun adenocarcinoma con ese perfil entérico14. Su utilizaciónpuede ser útil en casos de biopsias vesicales, escasamentemuestreadas o con artefactos de electrocoagulación que
tym
7
ificulten la identificación del patrón morfológico glandu-ar. En este caso, su expresión positiva confirmaría que serata de un adenocarcinoma de tipo «intestinal».
Para poder establecer el diagnóstico diferencial, Wangt al.15 hacen un estudio comparativo entre casos de ade-ocarcinomas primarios, adenocarcinomas colorrectales yarcinomas uroteliales, utilizando un panel inmunohisto-uímico combinando diferentes anticuerpos monoclonales:K7, CK20 y �-catenina.
La �-catenina interacciona dentro del núcleo, regulandoa proliferación y diferenciación celular, y activando factorese transcripción. La expresión de �-catenina está reguladaor el gen APC (poliposis adenomatosa coli) y su desregula-ión es una aberración importante en la carcinogénesis deldenocarcinoma CCR. La mutación del gen APC produce acu-ulación de �-catenina nuclear y citoplásmica, por lo que
u expresión a este nivel es anormal. Wang et al.15 demues-ran positividad nuclear para �-catenina en el 81% de losdenocarcinomas colorrectales que afectaban secundaria-ente a la vejiga, pero en ninguno de los adenocarcinomasrimarios. La �-catenina no tiene un papel relevante en laatogenia del adenocarcinoma primario de vejiga, y excluyese diagnóstico15. Por ello, es crucial la expresión nucleare �-catenina en los adenocarcinomas para determinar elrigen metastásico intestinal5,15.
Desde el punto de vista morfológico también se debenncluir en el diagnóstico diferencial en pacientes varonesl adenocarcinoma mucinoso prostático y el adenocarci-oma ductal de próstata, con patrón papilar o cribiforme.a ausencia de necrosis sucia, la uniformidad nuclear, y elucléolo prominente son más indicativos de tumor pros-ático. La tinción inmunohistoquímica con PSA es decisivaara hacer el diagnóstico de adenocarcinoma prostático y,or otro lado, no es útil la combinación de CK7 y CK20,ues tienen una expresión variable en el adenocarcinoma deróstata. El adenocarcinoma de próstata con diferenciaciónucinosa puede expresar CDX216 pero es un tumor negativoara �-catenina17. Finalmente, en el diagnóstico diferencialue se plantea ante un adenocarcinoma de tipo «entérico»n vejiga no se debe descartar la posibilidad de tumoresincrónicos o metacrónicos. Por todo ello, puede ser nece-ario realizar un estudio inmunohistoquímico adicional conl panel de anticuerpos propuesto.
onclusiones
n este artículo se analizan las características morfológi-as e inmunohistoquímicas de 5 casos de adenocarcinomasecundarios de vejiga que simulan un carcinoma primarioesical. La presentación clínica se corresponde con 2 for-as de afectación vesical diferentes, por infiltración directa
por metástasis. Las manifestaciones clínicas urológicascultan el origen intestinal.
El patólogo debe sospechar un origen intestinal ante unaorfología clásica de tipo entérico. La utilización combi-
ada de estos anticuerpos en un panel inmunohistoquímicos útil para confirmar o indicar este diagnóstico.
En resumen, es fundamental la correlación clinicopa-ológica de estos casos para una correcta estadificación
tratamiento de la enfermedad neoplásica. La confir-ación del origen primario intestinal es esencial para el
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2005;22:88---104.
iagnóstico y tratamiento correctos, así como para el diag-óstico de neoplasias insospechadas.
esponsabilidades éticas
rotección de personas y animales. Los autores declaranue para esta investigación no se han realizado experimen-os en seres humanos ni en animales.
onfidencialidad de los datos. Los autores declaran que enste artículo no aparecen datos de pacientes.
erecho a la privacidad y consentimiento informado. Losutores declaran que en este artículo no aparecen datos deacientes.
onflicto de intereses
os autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
ibliografía
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