ANÁLISIS DE LA PENETRANCIA Y EXPRESIVIDAD
DEL SÍNDROME DE LYNCH
EN LA COMUNIDAD VALENCIANA
Dra. Adela Castillejo
Hospital General Universitario de Elche
• SÍNDROME DE LYNCH
37%
33%
19%
7%
3% 1% MLH1
MSH2
MSH6 P
MS
2
EP
CA
M
ML
H1 m
et
n= 150
08/2014
ELCHE
EXPRESIVIDAD
Grado o intensidad de expresión del genotipo en un individuo • Tipo de tumor, localización, agresividad, etc.
Riesgo a desarrollar cáncer en portadores de mutación
• Síndrome de Lynch: 70-80%
PENETRANCIA
Introduction to Genetic Analysis, Tenth Edition, W.H. Freeman and Company,
2012
EXPRESIVIDAD
Grado o intensidad de expresión del genotipo en un individuo • Tipo de tumor, localización, agresividad, etc.
Riesgo a desarrollar cáncer en portadores de mutación
• Síndrome de Lynch: 70-80%
PENETRANCIA
Introduction to Genetic Analysis, Tenth Edition, W.H. Freeman and Company,
2012
EXPRESIVIDAD
Grado o intensidad de expresión del genotipo en un individuo • Tipo de tumor, localización, agresividad, etc.
Riesgo a desarrollar cáncer en portadores de mutación
• Síndrome de Lynch: 70-80%
PENETRANCIA
Introduction to Genetic Analysis, Tenth Edition, W.H. Freeman and Company,
2012
HIPÓTESIS
El SL es un síndrome hereditario heterogéneo tanto genética como clínicamente. Se han observado diferencias en la frecuencia de mutaciones en los genes MMR y en las manifestaciones del síndrome en las distintas poblaciones.
Una caracterización más precisa de la penetrancia y la expresividad en nuestro entorno más cercano puede tener repercusiones en la práctica clínica, tanto en el diagnóstico, como en el seguimiento de los pacientes afectados y de los portadores sanos de mutación de los genes MMR.
OBJETIVOS
Conocer la penetrancia y el espectro de tumores asociados al síndrome de Lynch en nuestro medio.
• Analizar comparativamente la penetrancia según gen MMR mutado y tipo de mutación. • Analizar comparativavamente la expresividad según gen MMR mutado y tipo de mutación.
209 individuos
35 familias con diagnóstico en SL en las UCGCs de la CV (2005-2013)
Mutaciones recurrentes en al menos 3 familias
SUJETOS A ESTUDIO
Sexo, edad, portador (o no), sano/afecto. Gen MMR, tipo mutación, criterio diagnóstico.
Edad diagnóstico, número y tipo tumores.
Variables clínicas, patológicas y moleculares
209 individuos
35 familias con diagnóstico en SL en las UCGCs de la CV (2005-2013)
Mutaciones recurrentes en al menos 3 familias
209 35
SUJETOS A ESTUDIO
Sexo, edad, portador (o no), sano/afecto. Gen MMR, tipo mutación, criterio diagnóstico.
Edad diagnóstico, número y tipo tumores.
Variables clínicas, patológicas y moleculares
Criterios de Ámsterdam II
Criterios de Bethesda
SUJETOS A ESTUDIO
Sexo, edad, portador (o no), sano/afecto. Gen MMR, tipo mutación, criterio diagnóstico.
Edad diagnóstico, número y tipo tumores.
Variables clínicas, patológicas y moleculares
General
Por gen MMR
• MLH1 51,1%
• MSH2 47,5%
• MSH6 44,4%
Por tipo de mutación
• Nonsense 68,7%
• Splicing 54,5%
• Frameshift 38,9%
48,5%
• PENETRANCIA
• FRECUENCIA DE PORTADORES DE MUTACIÓN
General
Por gen MMR
• MLH1 51,1%
• MSH2 47,5%
• MSH6 44,4%
Por tipo de mutación
• Nonsense 68,7%
• Splicing 54,5%
• Frameshift 38,9%
51,9
48,5%
• PENETRANCIA
• FRECUENCIA DE PORTADORES DE MUTACIÓN
83%
43,4
39,6
General
Por gen MMR
• MLH1 51,1%
• MSH2 47,5%
• MSH6 44,4%
Por tipo de mutación
• Nonsense 68,7%
• Splicing 54,5%
• Frameshift 38,9%
51,9
48,5%
• PENETRANCIA
• FRECUENCIA DE PORTADORES DE MUTACIÓN
83%
43,4
39,6
Frameshift vs splicing (p=0,048)
Por sexos (p=0,162) Por gen MMR (p=0,164)
Mayor
penetrancia para
las mutaciones
de tipo splicing
No diferencias
significativas de
penetrancia en SL
en función del sexo
ni gen MMR mutado
Por tipo de mutación (p=0,067)
PENETRANCIA
41,7%
59,5% MLH1
MSH2
MSH6
Nonsense
Frameshift
Splicing
Frameshift
Splicing
PENETRANCIA EN SÍNDROME DE LYNCH Riesgo acumulado de CCR a los 70 años
Escocia
Dunlop et al., 1997
74%
30%
GeneReviews, 2014 52-82% CCR
51,2%
22,6% España
Comunidad Valenciana, 2014
Finlandia
Aarnio et al., 1999
82%
Finlandia
Hampel et al., 2005
69% 52%
Paises bajos
Quehenberger et al., 2005
27% 22%
Australia
Jenkins et al., 2006
45% 38%
Francia
Alarcon et al., 2007
47% 33%
Inglaterra
Barrow et al., 2009
54% 46%
Estados Unidos
Stoffel et al., 2009
66%
43%
Canadá
Choi et al., 2009
60% 47%
Francia
Bonadona et al., 2011
38% 31%
Hombres
Mujeres
MLH1 y MSH2
MLH1, MSH2 y MSH6
MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2
PENETRANCIA EN SÍNDROME DE LYNCH Riesgo acumulado de CCR a los 70 años
Escocia
Dunlop et al., 1997
74%
30%
GeneReviews, 2014 52-82% CCR
51,2%
22,6% España
Comunidad Valenciana, 2014
Finlandia
Aarnio et al., 1999
82%
Finlandia
Hampel et al., 2005
69% 52%
Paises bajos
Quehenberger et al., 2005
27% 22%
Australia
Jenkins et al., 2006
45% 38%
Francia
Alarcon et al., 2007
47% 33%
Inglaterra
Barrow et al., 2009
54% 46%
Estados Unidos
Stoffel et al., 2009
66%
43%
Canadá
Choi et al., 2009
60% 47%
Francia
Bonadona et al., 2011
38% 31%
Hombres
Mujeres
MLH1 y MSH2
MLH1, MSH2 y MSH6
MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2
PENETRANCIA EN SÍNDROME DE LYNCH Riesgo acumulado de CCR a los 70 años
Escocia
Dunlop et al., 1997
74%
30%
GeneReviews, 2014 52-82% CCR
51,2%
22,6% España
Comunidad Valenciana, 2014
Finlandia
Aarnio et al., 1999
82%
Finlandia
Hampel et al., 2005
69% 52%
Paises bajos
Quehenberger et al., 2005
27% 22%
Australia
Jenkins et al., 2006
45% 38%
Francia
Alarcon et al., 2007
47% 33%
Inglaterra
Barrow et al., 2009
54% 46%
Estados Unidos
Stoffel et al., 2009
66%
43%
Canadá
Choi et al., 2009
60% 47%
Francia
Bonadona et al., 2011
38% 31%
Hombres
Mujeres
MLH1 y MSH2
MLH1, MSH2 y MSH6
MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2
PENETRANCIA EN SÍNDROME DE LYNCH Riesgo acumulado de CCR a los 70 años
Escocia
Dunlop et al., 1997
74%
30%
GeneReviews, 2014 52-82% CCR
51,2%
22,6% España
Comunidad Valenciana, 2014
Finlandia
Aarnio et al., 1999
82%
Finlandia
Hampel et al., 2005
69% 52%
Paises bajos
Quehenberger et al., 2005
27% 22%
Australia
Jenkins et al., 2006
45% 38%
Francia
Alarcon et al., 2007
47% 33%
Inglaterra
Barrow et al., 2009
54% 46%
Estados Unidos
Stoffel et al., 2009
66%
43%
Canadá
Choi et al., 2009
60% 47%
Francia
Bonadona et al., 2011
38% 31%
Hombres
Mujeres
MLH1 y MSH2
MLH1, MSH2 y MSH6
MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
nonsense frameshift splicing
Por tipo de mutación
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
MLH1 MSH2 MSH6
CM
CSN
CP
CTU
CID
CO
CG
CE
CCR
Por gen MMR mutado
0
10
20
30
40
50
60
70
CCR CE CG CO CID CTU CP CSN CM
Fre
cue
nci
a re
lati
va (
%)
Tipo de tumor
62,3%
21,7%
No diferencias significativas
de expresividad
en SL
CCR Cáncer colorrectal CE Cáncer de endometrio CG Cáncer gástrico CO Cáncer de ovario CID Cáncer de intestino delgado CTU Cáncer de tracto urinario CP Cáncer de páncreas CSN Cáncer de Sistema Nervioso Central CM Cáncer de mama
EXPRESIVIDAD
p>0,05
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
CCR CE CG CO CID CTU CP CSN CM
Fre
cue
nci
a re
lati
va (
%)
Tipo de tumor
Varones
Mujeres
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
MLH1 MSH2 MSH6
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
MLH1 MSH2 MSH6
CM
CSN
CP
CTU
CID
CO
CG
CE
CCR
Por gen MMR mutado
EXPRESIVIDAD
p>0,05 91,6%
46,7%
33,3%
CONCLUSIONES
Una mejor caracterización de la asociación genotipo-fenotipo permite un manejo más eficiente de los individuos a riesgo en familias con SL.
1. Existe una mayor penetrancia en el SL para las mutaciones de splicing en comparación con las de frameshift en nuestra serie de pacientes. 2. En mujeres los tumores extracolónicos son más frecuentes que el cáncer colorrectal.
Riesgo individualizado
Protocolos de seguimiento y/o tratamiento personalizados
Disminuir la mortalidad por cáncer
CONCLUSIONES
Una mejor caracterización de la asociación genotipo-fenotipo permite un manejo más eficiente de los individuos a riesgo en familias con SL.
1. Existe una mayor penetrancia en el SL para las mutaciones de splicing en comparación con las de frameshift en nuestra serie de pacientes. 2. En mujeres los tumores extracolónicos son más frecuentes que el cáncer colorrectal.
Dra. Adela Castillejo Hospital General Universitario de Elche Laboratorio de Genética Molecular [email protected]