DIAGNOSTICO Vol. 49(1) Enero - Marzo 2010 . Atrofia multisistémica . Torres Ramírez, L. y cols.

Temas Originales

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Luis TorresRamírez J, Erick Alberto Guevara Silva 2, Carlos Cosentino Esquerre 1

Resumen

Introducción: La Atrofia Multisistémica (AMS) es una enfennedad neurodegenerativa caracterizada por parkinsonismo(AMS-P), disfunción cerebelosa (AMS-C) e insuficiencia autonómica en varias combinaciones. El objetivo de este estudio fuedescribir las características clínicas de esta enfennedad en un centro de neurológico de referencia. Población y métodos: Estudiodescriptivo, longitudinal y retrospectivo de pacientes con AMS atendidos desde 1998 al 2008, según la base de datos delDepartamento de Enfennedades Neurodegenerativas del Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas. Resultados: Diecisietepacientes cumplieron los criterios diagnósticos. La edad promedio de inicio de enfennedad fue 58.5 años. Encontramos unpredominio del sexo masculino (M:F = 2.4:1) y del subtipoAMS-P (76.4%). Los hallazgos iniciales más frecuentes fueron lossignos parkinsonianos o cerebelosos. Los estudios de neuroimagen se realizaron en 12 pacientes, de los cuales 10 mostraronalteraciones. La mayoría de los pacientes presentaron síntomas autonómicos (58.8%), pero solo un paciente fue sometido a un testde función autonómica, encontrándose ortostatismo. En 3 pacientes se realizaron EMG de esfínter anal, mostraron denervacióndel núcleo de Onuf. Conclusiones: Se encontró un predominio del sexo masculino y de la fonna AMS-P que concuerdan con laliteratura. Nuestra investigación se basó estrictamente en los últimos criterios establecidos; sin embargo, puede no haberseincluido algunos pacientes con síntomas iniciales y sin diagnóstico preciso; en ningún caso se tuvo confinnación neuropatológica.A pesar de estas limitaciones, es la primera vez que se describen las características clínicas de pacientes con AMS en un centroneurológico de referencia en Perú.

Palabras clave: Atrofia multisistémica, atrofia olivopontocerebelosa, degeneración estrionígrica, disfunciónautonómica, parkinsonismo.

Abstract

Introduction: Multiple System Atrophy (MSA) is a neurodegenerative disease characterized by a combination ofparkinsonism (MSA -P), cerebellar dysfunction (MSA-C), and autonomic failure. Our study aimed to describe the clinical featuresof multiple system atrophy (MSA) in a neurological referral setting. Population and methods: A descriptive, longitudinal andretrospective study was designed, which included every patient diagnosed as AMS since 1998 at 2008 from NeurodegenerativeDisease Department databas e of the Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas. Results: Seventeen patients fulfilled thediagnostic criteria. The mean age at onset ofthe disease was 58.5 years. We found a predominance ofmales (M:F = 2.4: 1) as well asAMS-P cases (76.4%). The most common initial presenting features were parkinsonism or cerebe11ar signs. Neuroimaging wasdone in 12patients, 10of which were abnonnal. Most of patients documented autonomic symptoms (58.8%); however, autonomicfunction testing was perfonned only in one patient in whom orthostatism was recorded. Anal sphincter electromyogram was donein 3 patients, all of them indicated denervation of Onuf' s nucleus in the sacral cord. Conclusions: A predominance of male as we11as MSA-P was found, these fíndings coincide with literature data. As our study strictly adhered to the last consensus criteria.However, missed cases can occur as a result of the early cases misdiagnosed as other types of parkinsonism; also, not a11ourpatients had MRI ofthe brain perfonned and no neuropathological confinnation was available. Despite these limitations, this is thefirst review ofthe clinical characteristics ofMSA patients in a neurological referral setting in Pern.

Key words: Autonomic dysfunction, multiple system atrophy, olivopontocerebellar atrophy, parkinsonism, striatonigraldegeneration.

J Jefe del Departamento de Enfermedades Neurodegenerativas del Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas. Lima, Perú.2 Médico Neurólogo. Universidad Nacional Mayor de San Marcos (UNMSM). Lima, Perú. 3 Jefe de la Unidad de Movimientos

Involuntarios del Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas. Lima, Perú.

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DIAGNOSTICO Vol. 49(1) Enero - Marzo 2010 . Atrofia multisistémica . TorresRamírez,L. y cols.

Indroducción

La Atrofia Multisistémica (AMS) es una enfermedadneurodegenerativa que ha sido descrita durante décadas condiferentes nombres de acuerdo a las características clínicas

predominantes; así, la atrofia olivopontocerebelosa (OPCA),por tener prímordialmente manifestaciones cerebelosas, fuedescrita por primera vez por Dejerine y Thomas en el año1900. La forma con predominio de disautonomía fuereportada por Shy y Drager en 1960; finalmente la que cursacon características parkinsonianas, degeneración estrioní-grica (SND), fue comunicada por van der Eecken en 1960 ypor Adams en 1964 (1-4).Pero fue en el año 1969 cuando seintroduce el término AMS, para denominar a los cuadrosneurodegenerativos progresivos que ocurren esporádicamen-te y se caracterizan por parkinsonismo, disfunción cerebelosae insuficiencia autonómica en diferentes proporciones (5). Elcuadro parkinsoniano incluye a la bradiquinesia con rigidez,inestabilidad postural, temblor, pobre respuesta a levodopa obuena respuesta pero solo al inicio. La disfunción cerebelosaconsiste en ataxia de la marcha y de extremidades, compro-miso del habla y de los movimientos extraoculares. Lainsuficiencia autonómica se manifiesta como hipotensiónortostática, disfunción eréctil, constipación y disminución dela sudoración; así también, incontinencia urinaria y nicturia(6). Sin embargo, actualmente se simplifica en dos subtiposclínicos: AMS-P y AMS-C de acuerdo a si el trastorno motores predominantemente parkinsoniano o cerebeloso (7). Estetrastorno afecta a ambos sexos, inicia frecuentemente en laedad adulta y tiene un promedio de supervivencia de 9 añosdesde la aparicióndelprimer síntoma(8).

De etiología incierta se caracteriza a la histopatologíapor la presencia de inclusiones citoplasmáticas gliales (ICG)(9),y hace algunos años se descubrió mediante técnicas deinmunotinción a la {l-sinucleína como marcador patológicode esta entidad por lo que actualmente se la clasifica comouna alfasinucleopatía junto con la enfermedad de Parkinson,demenciapor cuerposdeLewy y otros (10).

Según estudios epidemiológicos la prevalencia es de1.94-4.5 por 100000 habitantes y con una incidenciapromedio de 3 nuevos casos por 100 OOO/año(11-13).Han sidopropuestos muchos criterios diagnósticos pero recién en1998 se acordó por consenso las guías diagnósticas (Tabla 1 y2)(7).

Estas características clínicas que fueron establecidasutilizando los consensos actuales sobre el diagnóstico deAMS no han sido evaluadas en Sudamérica,particularmenteno existen publicaciones sobre esta enfermedad en nuestropaís, constituido por una población étnica y culturalmentediversa, es por ello que nosotros analizamos el espectroclínico y las características de la AMS en pacientes queacudieron a nuestra institución.

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Material y método

Este estudio descriptivo de corte longitudinal yretrospectivo incluyó a todos los pacientes identificados ytratados como AMS desde 1998 al 2008 en el Departamentode Enfermedades Neurodegenerativas del Instituto Nacionalde Ciencias Neurológicas. Se revisaron las historias clínicasde cada paciente para obtener las características clínicas,demográficas y resultados de exámenes auxiliares los cualesfueron anotados en una ficha estructurada y precodificada. Lacategoría diagnóstica se determinó de acuerdo a los criteriosdiagnósticos publicados en 1999 (Tablas 1y 2).

El estudio incluyó a todo paciente con diagnóstico deAMS, hecho por dos neurólogos con experiencia enenfermedades neurodegenerativas y en base a los criteriosdiagnósticos mencionados arriba.

No se incluyeron aquellas historias clínicas con datoso estudios incompletos.

Análisis estadístico

Se utilizó el programa estadístico SPSS 15.0. Losresultados son expresados de manera estratificada o globalsin identificación de personas.

Resultados

Revisamos los registros médicos de 17 pacientes condiagnóstico deAMS en base a los criterios de consenso, todosfueron diagnosticados y tratados por neurólogos con expe-riencia en enfermedades neurodegenerativas. Del total depacientes, 10 cumplieron los criterios paraAMS probable y 7se catalogaron como AMS posible.

El promedio de edad de inicio de los síntomas fue de58.5 años (rango, 36 a 79 años; DS=11.3) y al momento deldiagnóstico, 62.1 años (rango, 39 a 80 años; DS= 11.1).

Las principales características clínicas ydemográficas se describen en la tabla 3, la mayoría de lospacientes fueron varones, así mismo el 76.4% pertenecieronal tipoAMS-P.

Cuatro pacientes no presentaron ningunacomorbilidad, del resto (76.4%) las condiciones comórbidasmás comunes fueron: HTA (4), ictus isquémico (2),hipertrofia prostática (8), distonía cervical primaria (1),depresión (1), bronquitis crónica (1), asma (1) y fibrilaciónauricular (1). .

Los síntomas de inicio de la enfermedad fueron soloparkinsonianos o cerebelosos en un 64.7% (10 pacientesparkinsonianos y 1 cerebeloso); 4 pacientes iniciaron la

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1-Disfunción autonómica y urinaria

A. Características urinarias y autonómicas.

...

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l. Hipotensión ortostática (20 mmHg en la sistólica o 10 mmHg en la diastólica).2. Incontinencia urinaria o vaciamiento vesical incompleto.

B. Criterios para insuficiencia autonómica o disfunción urinaria en AMS.

Caída ortostática de la presión arterial (30 mmHg en la sistólica or 15 f1)f1)Hg diastólica), o incontinencia urinaria

(persistente, vaciamiento vesical involuntario parcial o total, acompañado de disfunción eréctil), o ambos.

11.Parkinsonismo

A. Características parkinsonianas.

I. Braquinesia (enlentecimiento de los movimientos voluntarios con reducción progresiva en la velocidad y amplituddurante acciones repetitivas.

2. Rigidez.3. Inestabilidad postural (no causada por disfunción visual primaria, vestibular, cerebelosa o propioceptiva.4. Temblor (postural, de reposo, o ambos).

B. Criterios para parkinsonismo de AMS.Bradiquinesia más al menos uno de los ítems 2 al 4.

111.Disfunción cerebelosa

A. Características cerebelosas.

l. Ataxia de la marcha (ampliación de la base de sustentación con pasos de longitud y dirección irregulares).2. Disartria atáxica.3. Incoordinación de miembros.

4. Nistagmus evocado por la mirada fija.

B. Criterios para la disfunción cerebelosa en AMS.Ataxia para la marcha más al menos uno de los ítems 2 al 4.

IV. Disfunción del tracto córticoespinal

A. Características del tracto córticoespinal.

l. Respuesta extensora plantar con hiperreflexia.

B. Disfunción del tracto córticoespinal en AM5: ninguna característica del tracto córticoespinal es utilizada para definir

el diagnóstico de AMS.

enfennedad con compromiso de más de un sistema y 2pacientes debutaron solo con síntomas autonómicos (Figura1). Si se toma en cuenta la última vez que el paciente fueevaluado en el Instituto, el 100% de pacientes ya teníansíntomas parkinsonianos, el 58.8% (10 pacientes) síntomasautonómicos, 47% (8 pacientes) se objetivaban síntomascerebelosos y el 35.2% (6 pacientes) ya habían desarrolladopiramidalismo.

Seis pacientes no regresaron a sus controles luego derecibir el diagnóstico de AMS, los 11 restantes fueronseguidos en un tiempo que varió de 1 a 4 años con unpromedio de 2.5 años, en todos ellos el cuadro fue progresivo,

dos pacientes fallecieron durante el internamiento en fasesavanzadas de la enfennedad, en ningún caso se realizóestudio anatomopatológico.

Catorce (82.3%) pacientes recibieron levodopa, delos cuales 11pertenecieron al subtipo AMS- P, llegando a unadosis máxima de 1000mg/día. Algún grado de mejoríasubjetiva al inicio de la enfennedad fue reportado en 9pacientes del subtipo AMS-P y en 2 pacientes del subtipoAMS-C. Otros fánnacos utilizados fueron: selegilina,pergolida, ácido valproico, pramipexol y entacapone, sineficacia considerable.

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I. AMSposible: un criterio más dos características de otros dos campos.Cuando el criterio es parkinsonismo. una pobre respuesta a levodopacuenta como una característica (por lo tanto se requiere solo unacaracterística más).

11.AMS probable: criterios para insuficienciaautonómica/disfunción.urinaria más parkinsonismo con pobre respuesta a levodopa o disfuncióncerebelosa.

111.AMS definitivo: confirmación patológica por la presencia de una altadensidad de inclusiones gliales citoplasmáticas en asociación COI}cambios

degenerativos en las vias nigroestriadas y olivopontocerebelosas.

. . ."...Variable AMS-P

n = 13AMS-C

n=4Total

n = 17

MasculinoFemenino

Edad de inicioen años (media)Edad de diagnóstico en años (media)

n = 10n = 3

57.661.0

n=2n=261.264.7

n = 12n=558.562.1

Disfunción urinaria y autonómica

Hipotensión ortostáticaIncontinencia urinaria

Disfunción eréctil

662

222

884

Parkinsonismo

Bradicinesia

Rigidez

Inestabilidad posturalTemblor

(postural/reposo)

9129

101512

8 9

Disfunción cerebe/osa

Ataxia de la marchaDisartriaIncoordinación demiembrosNistagmus

28

32

510

3I

4O

71

PK: parkinsonismo

SC: signos cerebelososAU: disfunción autonómica

iniciales.

8

Las manifestaciones de disfunción autonómica enalgún momento de la enfermedad se presentaron en 10pacientes (58.8%): constipación en 2 y disminución de lasudoración en 2. Solo en un caso se realizó la prueba de lamesa basculante donde se evidenció hipo tensión ortostática.

Los signos piramidales se hallaron en 6 pacientes(35.2%). Un paciente presentó nistagmus y dos pacientesmostraron lentitud de los movimientos oculares verticales.

Dos pacientes manifestaron alteración del sueño (insomniocon excesivo sueño en el día) por hipo persistente o sensaciónde atragantarse con la saliva.

La electromiografia del esfinter anal se realizó en 3pacientes y en todos ellos los hallazgos fueron sugestivos dedenervación del núcleo de Onuf.

Los estudios por neuroimágenes fueron realizados en12 pacientes (70.5%), de los cuales 5 fueron por resonanciamagnética (RM) y 7, por tomografia cerebral (TC). De lospacientes que se hicieron RM, una fue normal y en las otras seinformaron: incipiente compromiso trófico de cortezacerebelosa (mujer, AMS-C), atrofia cortical cerebelosasimétrica con hiposeñal de ambos globus pallidum yputamen (varón, AMS-C), leve atrofia olivopontocere-belosa (mujer, AMS-P) y atrofia córtico-subcortical apredominio temporal bilateral (varón, AMS-P). Loshallazgos por TC fueron: leve atrofia cortical, nóduloscalcificados y otras lesiones inespecíficas, un pacientemostró TC normal.

Discusión

Encontramos 17 pacientes que cumplieron con loscriterios clínicos probables (10 casos) o posible (7 casos)para AMS. Puede haber dificultades en el diagnóstico deAMS en parte porque lOa 20% de los casos se presentancomo un parkinsonismo relativamente puro incluso conrespuesta a levodopa (14). Mientras que el uso de los criteriosactuales para AMS puede mejorar la precisión deldiagnóstico en la primera visita, en la última entrevista estoscriterios no son más precisos que el diagnóstico final delneurólogo (15).La sensibilidad reportada para estos criteriosde consenso utilizando exámenes neuropatológicos se en-cuentraen un rango de 63% a88%.

Nuestro estudio mostró un evidente predominiomasculino (M:F, 2.4: 1), tal como se ha visto en otros estudios(B,16). También encontramos un predominio del subtipo AMS-P (76.4%), lo cual concuerda con estudios previos (B)ycon unmetanálisis de estudios realizados principalmente enpoblaciones norteamericanas y europeas (17);no obstante,investigaciones en países como Singapur (16\ Japón (1B) yAlemania (19) mostraron un predominio del subtipoAMS-C.

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La edad promedio de inicio de la enfennedad (58.5años) es ligeramente mayor al encontrado en el trabajo deWenning et al. (8)pero menor al encontrado por Jamora et al.(16).La menor edad hallada fue de 36 años.

Encontramos un mayor número de pacientespuramente parkinsonianos que cerebelosos al inicio de laenfennedad, mientras que en otro estudio asiático se encontróestos síndrome s en la misma proporción, pero en un trabajode 100 pacientes en Inglaterra, 48 tuvieron síntomasparkinsonianos de inicio y solo 9 fueron cerebelosos (8,16).Enténninos de características autonómicas encontramos igualnúmero de pacientes con disturbios urinarios y conhipotensión ortostática, mientras que en otros estudios lostranstomos urinarios fueron mayores (20,21\solo 4 de nuestrospacientes mostraron disfunción eréctil, a diferencia deltrabajo de Wenning et al. quienes tuvieron una población concasi la totalidad de varones con este problema (8).

Los tests de función autonómica y neuroimágenes noson parte de los criterios diagnósticos pero frecuentementeson utilizados para sustentar el diagnóstico y excluir otrascondiciones. La mayoría de nuestros pacientes tuvieron unestudio de imágenes, ya sea tomografia o resonancia, solo enun caso se encontró atrofia cerebelosa y anomalías delputamen. Un anillo hiperintenso en el borde lateral delputamen ha sido reportado en alrededor de un tercio depacientes con AMS en el estudio de Wenning et al. (8).Sinembargo, la resonancia magnética puede ser nonnal hasta enel 20% de los casos (22). Los tests de función autonómicapueden ayudar a corroborar los signos y síntomas del pacienteo a detectados cuando son asintomáticos mas no puedediferenciar entre AMS y otras enfennedades que tambiéncursan con transtomos autonómicos como la enfennedad deParkinson (23).En nuestro Instituto se cuenta con la mesabasculante a partir desde el año 2006 y desde entonces se hautilizado en varios pacientes con otros síndrome s pero denuestros pacientes solo uno pudo utilizada confinnando lasospecha de hipotensión ortotática. La electromiografia delesfinter anal indicó denervación de núcleo de Onuf en 42 de

46 pacientes estudiados con esta técnica en un estudio (8)y en44 de 52 pacientes en otro (24),nosotros encontramos que losúnicos tres pacientes que se hicieron dicho estudio mostraronesta anonnalidad. Por otro lado, en un trabajo retrospectivode Paviour et al; se encontró que de 30 pacientes con AMS aquienes se le realizó este examen solo uno fue nonnal, por ellosugieren que una EMG nonnal puede ser utilizado como unargumento en contra de este diagnóstico, pero los hallazgosanonnales deben ser tomados con cautela ya también puede

presentarse en la enfennedad de Parkinson y DegeneraciónCorticobasal (25).Este examenpodría ser devalor en pacientesen quienes se sospecha de AMS pero no presentanhipotensión ortostática. Finalmente, hasta que no tengamosvarios estudios prospectivos bien diseñados en relación a esteexamen auxiliar, su utilidad clínica continuará siendodebatida.

Existen además otras características clínicas comodisfonía, estridor laríngeo y distonía que presentaron algunosde nuestros pacientes pero que es más frecuente si se revisa laliteratura, así lo demuestra una investigación donde ladisartria ocurrió en la mayoría de los pacientes, alteración delos movimientos sacádicos (68%), estridor respiratorio(34%), antecollis (15%) Ymioclonías (31%) (8).

Es posible que durante la revisión no se hayanincluido muchos pacientes que aún están en estudio sin undiagnóstico definido o que son considerados comoenfennedad de Parkinson u otro tipo de parkinsonismo y queposterionnente la evolución nos confinne que se trata deAMS-P como sucedió inicialmente con varios de nuestrospacientes, siempre existirán casos en quienes sea dificildiferenciar entre estas dos patologías sin embargo un númerode investigadores han sugerido ciertas característicasclínicas que pueden ayudamos, como el inicio simétrico delos síntomas, la ausencia de temblor y la falta de respuesta alevodopa y la presencia de estridor laríngeo que apuntan máshacia unaAMS (8,26).

Este trabajo tiene las limitaciones propias de unestudio retrospectivo. Ningún paciente tuvo confinnaciónhispatológica. El seguimiento fue limitado en algunospacientes y los exámenes auxiliares así como el tratamientono fueron aplicados de fonna estandarizada. Además elpequeño número de pacientes de una sola institución nopennita establecer la verdadera prevalencia de estaenfennedad. Una evaluación prospectiva y multicéntricasería ideal para definir mejor la historia natural, respuesta altratamiento y pronóstico clínico de los pacientes con AMSen Perú, así como su incidencia y prevalencia.

A pesar de estas limitaciones, esta es la primeradescripción en nuestro país de un grupo de pacientes conAMS, evaluados en un centro neurológico de referencia,utilizando los criterios de consenso. Nuestro estudio revelóun predominio de pacientes con ASM-P en contraste conotras publicaciones; y un predominio masculino y edad deinicio similar a otras publicaciones.

Referencias bibliográficas

l.Dejerine J, Thomas A. L'atrophie olivopontocerebelleuse.Nouv Iconogr Sa!pet 1900;13:330-370.

2. Shy GM, Drager GA. A neurological syndrome associated withorthostatic hypotension: a clinical-pathological study. Arch

Neurol 1960;2:511-527,3.van der Eecken H, Adams RD, van Bogaert L. Striopallidal-

nigral degeneration. A hitherto undescribed lesion in paralysisagitans. JNeuropatholExp NeuroI1960;19: 159-161.

9

DIAGNOSTICO Vol. 49(1) Enero - Marzo 2010 . Atrofia multisistémica . Torres Ramírez, L. y cols.

4. Adams RD, van Bogaert L, van der Eecken H. Striato-nigraldegeneration. JNeuropathol Exp Neurol1964;23:584-608.

5. Graham JG, Oppenheimer DR. Orthostatic hypotension andnicotine sensitivity in a case of multiple system atrophy. JNeurol Neurosurg Psychiatry 1969;32:28-34.

6. Robertson D, Shannon J, Jordan J, et al. Multiple systematrophy: new developments in pathophysiology and therapy.Parkinsonism Relat Disord 2001;7 :257- 260.

7. Gilman S, Low PA, Quinn N, et al. Consensus statement onthe diagnosis of multiple system atrophy. J Neurol Sci1999;163:94-98.

8.Wenning GK, Ben-Shlomo Y, Magalaes M, et al. Clinicalfeatures and natural history of multiple system atrophy: ananalysis oflOOcases. Brain 1994;117:835-845.

9. Lantos PL. Multiple system atrophy. Brain Pathol1997;7:1293-1297.

10. Tu PH, Galvin JE, Baba M, et al. Glial cytoplasmicinclusions in white matter oligodendrocytes of multiple systematrophy brains contain insoluble alpha-synuclein. Ann Neurol1998;44:415-422.

11. Bower JH, Maraganore DM, McDonnell SK, et al.Incidence of progressive supranuclear palsy and multiplesystem atrophy in Olmsted County, Minnesota, 1976 to 1990.Neurology 1997;49:1284-1288.

12. Chrysostome V, Tison F, Yekhlef F, et al. Epidemiology ofmultiple systematrophy:a prevalenceand pilot risk factorstudy inAquitaine, France. Neuroepidemio12004;23 :201-208.

13. Schrag A, Ben-Shlomo Y, Quinn NP. Prevalence ofprogressive supranuclear pa1syand multiple system atrophy: across-sectional study.Lancet 1999;354:1771-1775.

14. Hughes AJ, Daniel SE, Ben-Shlomo Y, et al. The accuracy ofdiagnosis ofparkinsonian síndromes in a specialist movementdisorder service. Brain2002; 125:861-870.

15. Osaki Y,Wenning GK, Daniel SE, et al. Do published criteriaimprove clinical diagnostic accuracy in multiple systematrophy?Neurology 2002; 59:1486-1491.

10

16.Jamora RDG, Gupta A, Tan AKY, et al. Clinicalcharacteristics of patients with multiple system atrophy inSingapore.AnnAcad Med Singapore 2005;34:553-537.

17.Ben-Shlomo Y, Wenning GK, Tison F, et al. Survival ofpatients with pathologically proven multiple system atrophy: Ameta-analysis. Neurology 1997;48:384-393.

18.Watanabe H, Saito Y, Terao S, et al. Progression andprognosis in multiple system atrophy: an analysis of 230Japanese patients. Brain 2002; 125:1070-1083.

19. Schnlz JB, KlockgetherT, Petersen D, et al. Multiple systematrophy: natural history, MRI morphology, and dopaminereceptor imaging with 123IBZM-SPECT. J Neurol NeurosurgPsychiatry 1994;57:1047-1056.

20.Kaufmann H. Multiple system atrophy. CUITOpin Neurol1998;11:351-355.

21.Sakakibara R, Hattori T, Uchiyama T, et al. Urinarydysfunction and orthostatic hypotension in multiple systematrophy: which is the more common and earlier manifestation?JNeurol Neurosurg Psychiatry 2000;68:65-69.

22.Sandroni P, Ahlskog J, Fealey R, et al. Autonomicinvolvement in extrapyramidal and cerebellar disorders. ClinAuton Res 1991; 1:147-155.

23.Riley D, Chelimsky T. Autonomic nervous system testingmay not distinguish multiple system atrophy from Parkinson' sdisease. JNeurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:56-60.

24.Wang H. Relationship between the autonomic dysfunction ofmultiple system atrophy and external anal sphincterelectromyography. Clinical Neurophysiology 2006; 117:S 121-S336.

2S.Paviour D, Williams D, Fowler C, et al. Is SphincterElectromyography a Helpful lnvestigation in the Diagnosis ofMultiple System Atrophy? A Retrospective Study WithPathological Diagnosis. Mov Disord 2005;20: 1425-1430.

26. Hughes A, Daniel S, Ben-Shlomo Y, et al. The accuracy ofdiagnosis of parkinsonian syndromes in a specialist movement