Treballs de la SCB. Vol. 44 (1993) 5-10
ARTRITIS REUMATOIDE: ETIOLOGIA I PATOGENESI
ANGELS FRANCH, MARGARIDA CASTELL I CARME PELEGRf
Unitat de Fisiologia. Facultat de Farntacia. Universitat de Barcelona
RESUM
L'artritis reumatoide es una malaltia cronica caracteritzada per ]a intlamacio de ]a membrana sinovial ique pot donar Iloc a deformacions i incapacitacio final de les articulacions afectades. La causa d'aquestamalaltia es encara desconeguda, si be la produccio d'autoanticossos i d'altres evidencies impliquen fenomensautoimmunitaris en ]a seva patogenesi. L'artritis reumatoide es produeix en individus geneticament suscep-tibles quan algun factor exogen o endogen provoca una resposta immunitiria i. per una scrie de factorsperpetuants endogens, esdeve cronica. Actualment es considera que alguns agents infecciosos i/o substanciesendogenes son possibles causes de I'artritis reumatoide. Es possible que la presencia de ]'agent etiologic anivell articular doni Iloc a la intlamacio sinovial cronica. Aixi, en els teixits alectats s'ha observat activaciode limfocits T. angiogenesi i migraciu de diferents tipus de leucocits. Tots aquests esdeveniments comportensinovitis i donen Iloc a un teixit invasiu anomenat pannus, capac d'envair el cartflag, els tendons i I'ossubcondral i, consequentment, de donar Hoc a lesions irreversibles. En aquest treball es recullen les teoriessobre els possibles agents etiologies de l'artritis reumatoide i es resumeixen les fases de la seva patogenesi.
Mors < LAU: arfritis reWmatoide, etiologic, palogenesi, sinovitis.
SUMMARY
Rheumatoid arthritis a chronic disease characterized by inflammation of the synovial membrane, whichcan produce deformations and final incapacity of the affected joints. The cause of this disease is still unknown,but autoantibody production and other evidence implicate autoimmune phenomena in its pathogenesis.Rheumatoid arthritis is produced in genetically susceptible individuals when some exogenous or endogenousfactor provokes an immune response and it becomes chronic due to several perpetuating endogenous factors.Some infectious agents, and/or endogenous substances are now considered possible antigens leading torheumatoid arthritis. It is possible that the presence ofetiological agent in thejoint produces chronic synovial
6 A. FRANCH, M. ('ASTEEI, i C. PEEEGRI
inflammation. Thus, activated T lymphocytes, angiogenesis and migration of additional leukocytes have beenobserved in affected tissues. All these events produce synovitis and give rise to an invasive tissue known aspunnus, which is able to invade the cartilage, the tendons and the subchondral bone, and consequently produceirreversible injury, in this paper, evidence for the possible etiologic agents of rheumatoid arthritis is compiledand the steps of it pathogenesis are summarized.
Ktv WORDS: rheumatoid arthritis, etiology, pathogenesis, synovitis.
L'artritis reumatoide es una malaltia cronica
caracteritzada per reactivitat inflamatoria
localitzada principalment en les petites
articulacions, ones producix infiltracio cellular
i inflamacio de la membrana sinovial, it mes de
degeneraci6 del cartilag i l'os, que origina
deformaci6 i incapacitacio final de les
articulacions. En fases avancades, tambe es
manifesten alteracions sistemiques (Arnett etal.,1988).
S'ha definit l'artritis reurnatoide corn una
malaltia immunitaria, ates que existeix una
susceptibilitat genetica associada a molecul•les
del complex majord'histocompatibilitat (MHC)
(Gregersen eta!., 1987), que la sinovia artritica
mostra un teixit fortament infiltrat de limfocits i
de cel•lules plasmatiques (Harris, 1990), i que
diverses terapies que actuen sobre els limfbcits
T han resultat ser efectives per al tractament de
l'artritisreumatoide(Strober etal., 1985).Ames,
una serie d'evidencies, corn son lit reactivitat
detectada contra components propis, laproducci6
d'autoanticossos i I'efectivitat en la transferencia
d'artritis en models animals amb cel•lules o
serums immunes en absencia d' antigens externs,
dernostren que lit resposta es de tipus auto-
immunitari (Harris, 1990).
La presencia d'artritis reumatoide esta
influ'ida per factors ambientals, peI sexe i per la
dotacid genetica. S'ha demostrat una certa
associacio entre I'artritis reumatoide i algunes
molecules de clase ii del MHC, ja que lit majoria
de malalts presenten les molecules HLA-DR4
i/o HLA-DRI (McDermott i McDevitt, 1988).
POSSIBLES FACTORS ETIOLOGICS
La naturalcsa exacta dels esdeveniments
etiologics iniciadors de I'artritis remnatoide es
desconeixen. L'artritis reuniatoide es produeix
en individus susceptibles geneticament quan
algun factor exogen o endogen <<dispara>> unitresposta immunitaria i, per una serie de factors
perpetuants endogens, esdeve cronica (Konttinen
i Honkanen, 1988). Com it possibles candidatsdell antigens que condueixcn it I'artritis
reumatoide, actualment es consideren agents
infecciosos i/o substancies endogenes, cone arales proteines del teixit connectiu o les immuno-globulines alterades.
Agents infecciosos
Actualntent es considers que el virus Epstcin-Barr (EBV), els parvovirus i els microbacterisson possibles agents causals de I'artritisreumatoide.
- Virus Epstein-Barr: El 80 "/c dels pacients
amb artritis reumatoide presenten anticossos
circulants contra antigens especifics de I'EBV,
que augmenten de manera paral•lela els
autojinticossos (Venables, 1988). S'ha establert
ARTRITIS REUMATOIDE... 7
que l'EBV es un activadorpoliclonal de limfocits
B i provoca la produccio d'autoanticossos
(Slaughter et al., 1978). S'ha observat ]a
presencia de limfocits B infectats per EBV en la
sinovia artritica i la seva absentia en teixits no
afectats (Vaughan et al., 1983). No obstant aixo,
s'ha suggerit que la infeccio per EBV es
secundaria it l'artritis reumatoide, ja que els
anticossos dirigits contra aquest virus no son
elevats it I'inici de ('artritis reurnatoide
(Silverman i Schumacher, 1981). Recentment,
peru, ha tornat it ressorgir la teoria que presenta
Cl virus EBV coin a agent causal mitjangant el
conccpte de mimetisme molecular entre una
glicoproteina viral i «les sequencies suscepti-
hles» descrites en la cadena 6 d'algunes
molecules de classe ii HLA-DR4 i -DR I (Roudier
et al.. 1988).
- Parvovirus : El parvovirus B 19 es el que
s'associa rues fregiientment a l'artritis reuma-
toide (Cohen et al., 1986, Naides i Field, 1988).
El mecanisme implicat podria ser la integracio
del DNA viric i Ia consequent expressio
d'antigen, que generaria una resposta
ini nunitaria.
- Microbacteris i heat shock protein: Hi
ha una relacio entre malalties microbacterianes
i I'artritis reumatoide. Malalts amb tuherculosi olepra presenten autoanticossos, coin perexemplefactor reumatoide i anticossos anticol•lagen(Shoenfeld i Isenberg, 1988) tambe presents al'artritis reumatoide, i s'ha demostrat que pacientsamb tuherculosi tenen un dcfecte en laglicosilacio de la IgG, que es caracteristic enmalalts amb artritis reumatoide (Parekh et al.,1989).
Hi ha limfocits T procedents de malalts amb
artritis reumatoide capagos de respondre a
antigens micobacterians. Aquesta resposta es
mes important per a limfocits T procedents de la
sinovia que per a cel•lules T sanguinies, i
s'observa, principalment, en una fase inicial de
la malaltia (Holoshit et al., 1986). S'ha vist,
tambe, que limfocits T que reaccionen contra
antigens microbacterians poden reconeixer
proteoglicansdelcartilag(Holoshitzetal., 1986).
La relacio entre microbacteris i l'artritis
reurnatoide queda tambe palesa en ('artritis
adjuvant, model experimental d'artritis
reurnatoide induft amb microbacteris (Pearson,
1956). L'estudi d'aquest model experimental ha
implicat com a agent causal de I'artritis una heat
.shock protein de 65 kD (HSP65) microbacteriana
(Van Eden et al., 1988). Les HSP o proteines
d'estres son proteines sintetitzades per les
cel•lules en conditions d'estres, i es poden pre-
sentar tant en bacteris corn en 1'home (Polla,
1988). Les HSP65 constitueixen la part
immunodominant dels microbacteris (Aguas et
al., 1991) i presenten una homologia, pel que fa
a aminoacids, al voltant del 50 % ambles HSP65
dels mamifers (Jindal etal., 1989). S'haobservat
que limfocits T procedents de fluid sinovial de
malalts amb artritis reumatoide proliferen davant
HSP65 de micobacteri (Gaston et al., 1989 i 1990)
i s'han pogut aillar del compartiment sinovial
limfocits T especffics a HSP65 (Holoshitz etal.,
1989). A mes, s'ha vist que alguns malalts amb
artritis reumatoide presenten nivells elevats
d'anticossos anti-HSP65 (Tsoulfa et al., 1989).
D'altra banda, anticossos anti-HSP bacteriana
es fixen a tails sinovials d'artritis reumatoide,
pero no a sinovia d'individus sans (Karlsson-
Parra et al.. 1990), fet que suggereix que els
anticossos reconeixen arees conservades de les
HSPendogenesque s6n expressades percel•lules
sinovials durant la inflamacio (Van Eden, 1990).
Tenint en compte aquests resultats, es potconsiderar, per una part, que 1'expressi6 de les
HSP a Ia sinovia pot ser una consequencia delproces inflamatori o, d'altra banda, que unaresposta immunitaria dirigida inicialment cap a
un antigen exogen micobacteria, coin les HSP,pot portar al desenvolupament d'una malaltia
autoimmunitaria, causada peI mimetisme
molecular entre bacteri i proteines d'estres deI'hoste. Aquesta ultima alternative s'adiu amb cifet que la susceptibilitat genetica a 1'artritis
t{ A. FRANCH, M. CASTELL i C. PELEGRI
reumatoide es relacionada amb una forta
reactivitat anti mieobacteriana (Shoenfeld i
Isenberg, 1988; Van Eden et al., 1991).
Segons Rook i Stanford (1992), l'artritis
reumatoide es una infeccio bacteriana suau, cau-
sada per un microorganisme relacionat amb els
micobacteris, que migra cap a l'articulacio on
activaria els limfocits T, els quals provoquen la
inflamacio articular. Al mateix temps, i a traves
del' alliberament de l' IL-6, s' indueix la formacio
d'IgG deficientment glicosilada, que provoca la
desregulacio dels limfocits B autoreactius, els
quals. aleshores, poden produir autoanticossos i
actuar com a presentadors d'antigen per a
limfocits T autoreactius.
La relacio entre micobacteri i artritis
reumatoide es reforca en estudiar les cel•lules T
'y/S en malalts amb artritis reurnatoide. Els
limfocits T y/S s'han associat it antigens mico-
bacterians i HSP (Holoshitz etal., 1989; Born et
al., 1990). S'ha vist que les cel•lules de fluid
sinovial de malalts amb artritis reumatoide que
proliferen davant HSP65 son majoritariament
limfocits T 7/8 (Holoshitz et al., 1989) i s'ha
observat que la poblacio de cel-lules y/S es
elevada en sang periferica de malalts amb artri-
tis reumatoide (Burastero et al., 1988; Reme et
al., 1990). Tambe s'ha demostrat que el
creixement in vitro de cel•lules sinovials pot ser
inhibit per anticossos monoclonals anticadenes
y/S, i s'ha suggerit que els limfocits T y/S poden
ser importants en lit sinovia reumatoide (Strober
i Holoshitz, 1990).
Autoimmunitat
No hi ha cap dubte que I'autoimmunitat to un
paper important en la progressio de ('artritis
reumatoide , pero no es tan clar que I'autoim-
munitat en sigui la causa initial. Les proteines
endogenes implicades en aquestes hipotesis son
el collagen i la IgG.
- Anticossos anticol • lagen : El descobri-
ment quc el col-lagen tipus it, component del
cartilag articular, pot causar artritis en rates,
ratolins i primats, i que la malaltia pot ser trans-
ferida passivament per anticossos o limfocits
anticol•lagen (Trentham et al., 1978; Stuart et
al., 1982) va permetre postular que I'autoim-
munitat at collagen pot causar ('artritis
reumatoide.
La presencia d'anticossos anticol•lagen a
I'artritis reurnatoide es un fet establert (Rowley
et al., 1986; Terato et al., 1990) i la majoria de
malalts tenen limfocits B que reconeixen el
collagen tipus a nadiu i desnaturalitzat
(Tarkowski et al., 1989). En el cartilag de malalts
amb artritis reumatoide s'han observat diposits
d'anticossos anticol•lagen it, sobretot en els Iloes
on estava augmentada l'exposicio de determi-
nants del collagen it consequencia del proces
inflamatori (Klareskog et al., 1986).
No es Bens clar que I'autoimmunitat al
collagen estigui relacionada amh la genesi de
('artritis reumatoide, o be que sigui una reaccio
conseguent a la destruccio articularque compor-
tal'alliberament de fragments de collagen tipus
n en I'espai extracel•lular (Stuart i Kang, 1986).
Ja que I'aparicio d'anticossos anticol•lagen es
posterior a l'inici clinic de ('artritis reumatoide
(Mottonen et al., 1988), sembla que la presencia
dels anticossos anticol•lagen no es un fet primari
en la malaltia, si be els anticossos poden partici-
par en l'amplificacio de la sinovitis i, potser, en
lit propagaciode I'artritis ad'altres articulations.
-Anticossos anti-IgG ofactorreumatoide:
La consideracio que una resposta autoinunu-
nitaria contra la IgG pugui Causal- ]'Ifftl-itiS
reumatoide es fonamenta en el fet quc lit majoria
dels malalts arUitics presenten, en la sang,
anticossos contra la seva propia IgG, anomenats
factor re uniatoide. El factor reumatoide es troba
en un 70-90 `' de patients amh artritis
reumatoide; tambees pot trobaren altres malalties
autoimmunitaries (Carson, 1985) i en individus
aparentmentsans (Carson et al., 1987), i es pensa
que son components normals del sistema
immunitari i quc tenon on paper fisiologic. En
ARTRITIS REUMATOIDE... 9
l'artritis reurnatoide, pero, els titols de factorreumatoide son mes elevats i poden ser IgG,IgM, IgA i IgE (Zuraw etal., 1981), mentre queen individus sans i en altres malalties, hi hafonamentalment factor reumatoide IgM (Carson,1985).
La produccio de factor reumatoide en I' artritisreumatoide s'associa a una elevada morbiditat, ies considera que es capac d'amplificar laintlamacioreumatoide(Harris, 1990). Els malaltsartritics amb factor reumatoide presenten for-mes de patologia mes greus que van acom-panyades de manifestations extraarticulars(Theofilopoulos et al., 1974). El factorreunrttoide participa en els mecanismespatogenics de ('artritis reurnatoide mitjancant laformacio d' i nununocomplexos capagos d'activarel sistema del complement i, aixi, contribuir aldanytissularcronicdelasinovia(Zvaifler, 1973).
Malgrat que Cl factor reumatoide sembla queto mes importancia patogenica que etiologica,I'analisi de la IgG de malalts artritics revelaalterations que han fet postular un possiblepaper etiologic. Els malalts amb artritisreumatoide presenten patrons de glicosilacioreduitsen lit SC va immunoglobulinit G (Parekh etal., 1985). La IgG anormalment glicosiladaexposa porcions del Fc que habitualment estanamagades per oligosacarids, i per aquesta raopodria actuar com a immunogen en un individug'cneticament susceptible May et al., 1991).
Tambe s'ha postulat que la produccio del
factor reumatoide podria reflectir el possible
paper etiologic de bacteris en ('artritis
reumatoide. Aquesta associacio prove de
I'obscrvacio que la majoria de bacteris expressen
receptors que s'uncixen al component Fc de la
IgG. anomenats binding Fc-IgG proteins
(Nardella et al., 1987). Aquestes proleines
s'uncixen, com el factor reumatoide, entre cis
dominis CH2 i CH3 do la IgG. La resposta
inunnnitaria contra binding Fc-IgG proteins
podria donar Iloc it anticossos, els quals
representarien la imatge interna d'aquests
receptors, analoga it la IgG. Aquestes dades han
pennies suggerir que els factors reumatoides
podrien ser anticossos dirigits contra deter-minants idiotipics d'anticossos anti-binding Fc-IgG proteins (Wilder i Crofford, 1991).
PATOGENESI
La natura de l'agent etiologic iniciador de1' artritis reumatoide es desconeguda, pero semblaprobable que aquest agent sigui localitzat a lasinovia. Tot i que la successio ordenada delsesdeveniments en el teixit sinovial no es coneixamb exactitud, es poden considerar una serie defases que donaran lloc a la inflamacio cronicaarticular (vegeu la fig. 1).
- Presentacio de l'antigen i activacio delimfocits T. Les cel•lules del lining sinovial detipus macrofag o cel•lules dendritiques expressenantigens HLA-DR i poden presentar ('antigenals limfocits T (Cush i Lipsky, 1991). En l'artritisreumatoide establerta s'observa la presentiad'agregats cel•lulars perivasculars en el teixitsinovial articular, la majoria dell quals sonlimf6citsTCD4'(Iguchi etal., 1986). L'antigenprocessat podra ser reconegut pels limfocits TCD4' i provocar 1a seva activacio (Konttinen iHonkanen, 1988). Aquestes interactions entrecel•lules presentadores d'antigen i limfocits sonevidents en la membrana sinovial intlamada demalalts amb artritis reumatoide (Konttinen etal., 1981).
- Angiogenesi i migracio de limfocits a lamembrana sinovial: El desenvolupament d'unaextensa xarxa de nous vasos sanguinis(angiogenesi) en la membrana sinovial esessencial per a I'evolucio de la sinovitisreumatoide. Els macrofags del teixit sinovialreumatoide poden induir, mitjan4ant citoquines,]a formacio de nous vasos sanguinis (Koch et al.,1986).
En cis estadis inicials de l'artritis reumatoides'ha vist que, simultaniament a ]'angiogenesi dela membrana sinovial, els limfocits circulantss'adhereixen a I'endoteli de les venules sinovials,
IU A. FRANCH, M. C,9STELL i C. NELEGRI
CARTILAG ARTICULAR AMBCOLLAGEN EXTRACELLULAR
I PROTEOGLICANS
traumatisme
IL-1
C^LLULES EFECTORESNO IMMUNITP,RIES
condrdcits
fibroblasts
c^llulessinovials
maabwg
IL-1
PMN
macrofag
CAL LULESEFECTORESIMMUNIT RIES
immunocomp lexos
+ complement
EST(MUL IMMUNOLdGIC PRIMARI
(viral, bacteria , allogenic)
radicals Iliures
f'IGURA I. Cel^lules i mitjancers solubles involucrats en la destruccici articular i en la croniticacio del proces
intlamatori (moditicat de Shoenfeld i Isenberg, 1990).
ARTRITIS REUMATOIDE... I I
migren a traves de la parer de vasos sanguinis is'agreguen en grups caracteristics al voltant delsvasos. L'atracci6desubpohlacionsespecffiques
de Iimfoctis T a lit sinovitis incipient de malaltsanib artritis reumatoide es afavorida perI'expressi6 de molecules d'adhesi6 en lescel•lules endotelials (Osborn et al., 1989).
- Proliferacio de limfocits T i B: Els lim-focits T activats de la membrana sinovial provo-caran 1'activaci6 dels limfocits B. Les cel•lulesB proliferaran i algunes es diferenciaran enccl-lulessecrctoresd'anticossos(Lipsky, 1989).
No es Bens clar que la diferenciaci6 tingui Iloccorn a resposta a un antigen especffic, o que siguiuna estimulacio policlonal corn a resultat d'unaintensa activaci6 local de cel•lules T (Cush iLipsky, 1991). L'especificitat de la majoria delsanticossos es desconeix; alguns son factorsreumatoides que s'uneixen a la IgG deI'articulaci6 i originen immunocomplexoscapacos d'activar lit cascada del complement(Pope et al., 1974), la qual cosa produeix unaugment de la permeahilitat capil•lar i afavoreix
lit infiltraci6 de I116S cel•Iules.
-- Neutrditls i mitjancers inflamatoris eiz
el fluid sinovial: Una caracteristica de l'artritis
reumatoide es la presencia d'un gran nombre de
neutrofils en el fluid i en la membrana sinovial
(Fernandez et al., 1978). Aquests neutrofils arri-
hen gracies a lit presencia de factors qui-
miotactics, s'adhereixen ales cel•lules endotelials
i son activats per a fagocitar les Testes cel•lulars
i els agregats d'immunocomplexos. L'activaci6
dels neutrofils comporta I'alliherament de
metaloproteiinases (Henson i Johnston, 1987) i
la producci6 d'estfmuls quimiotactics ad-
dicionals (Ehngreen et al., 1987).
En el fluid sinovial to Iloc, simultaniament,I'alliberament d'enzinis lisosomals petsneutrofils, I'activaci6del sistemade complement,la producci6 de quinines vasoactives it partir dela cal•Iicreina, I'activaci6 de la fibrinolisi i('activaci6 de Ia coagulaci6 amb la producci6 decoaguls de fibrina, que revesteix la membrana
sinovial i el cartilag ( Van de Putte et al., 1977).
La plasmina es capac d ' activar metaloprotei-nases, com la col • lagenasa (Werb eta!., 1977) iI'estromelisina (Okada et al., 1988 ), produidesper la membrana sinovial reumatoide.
La inflamacio en la cavitat articular pot'serintensa . Encara que existeixen inhibidors de lamajoria de les proteinases alliberades en el fluidsinoviallll , en presencia d'una inflamaci6 tanintensa, aquests inhibidors poden ser saturats odestruits i els enzims poden arribar a degradar elcartilag articular , els meniscs i els (ligaments
( Harris et a!., 1975).
- Proliferacio de cel• lules sinovials,formacio del pannus, invasio de cartilag, os itendons: En faces avancades de la malaltia, ladestrucci6 del cartilag es irreversible i la sinovitises comporta corn una neoplasia localitzada. Enla membrana sinovial hi ha una fortaproliferaci6de vasos sanguinis, proteines de matriu, limfocits,histiocits i, sobretot, un creixement desmesuratde les cel•lules sinovials del lining (tipusmacrofag i fobraplast). Aquest teixit connectiualtament vascularitzat i format per una granvarietat de tipus cel-lulars s'anomena pannus, ies caracteritza peI seu gran potencial destructiu,que envaeix el cartilag, els tendons i I'ossubcondral (Bromley i Woolley, 1984). Leseel•lules del pannus all iberen enzims capacos dedestruir quasi totes les proteines de la matriupresent en el cart hag articular i en l'os i compor-ten I'alliberament de collagen tipus it i deproteoglicans (Poole et al., 1990).
- Citoquines implicades : La majoria demanifestacions de I'artritis reumatoide podenseratribuides a I'acci6 de citoquines sintetitzadesen la sinovia reumatoide. L'elevada producci6de citoquines en malalts amb artritis reumatoideha estat subjecta a nombroses revisions (Pober,1988; Lipski et al., 1989; Manovani i Dejana,1989; Firestein i Zvaifler, 1990). Les fontscel•lulars, les cel• lules diana i les citoquinesproddides en la sinovia reurnatoide quedenresumides en la taula I (vegeu la taula I).
12 A. FRANCH, M. C'ASTELL i C. PELEGRI
TAULA I
Citoquines involucrades en la patogenesi de l'artritis reumatoide (Cush i Lipsky, 1991)
Citoquina
IL-I
IL-2
IL-6
IL-8
TNFtx
Possible font cellular
monocit, macrofag,fibroblast, cel-lula endotelial
limf6cit T
Iimfocit T, macrofag,fibroblast, Iimfocit B
macrofag, cel•lula endotelialfibroblast
limfocit T, monocit,macrofag
Cellules diana
fibroblasts, condrocits,osteoclasts, limfocits T,limfocits B, cell. endotelials
limfocits T, limfocits B,macrofags
limfocits T, limfocits B,fibroblasts
limfocits T,polimorfonuclears
limfocits T, limfocits B,fibroblasts, condrocitsosteoclasts, MI. endotelials
IFNy
GM-CSF
M-CSF
FGF
FGF
IGF
PDGF
TGFIi
Iimfocit T
fibroblast , cel•lula endotelialIimfocit T
fibroblast, cell. endotelialmonocit, macrofag,sinoviocit
macrofag , sinoviocit
plaqueta , macrofag,eel lula endotelial
macrofag
cell. endotelial, plaqueta,macrofag
fibroblast , macrofagmonocit , Iimfocit T,cel-lula endotelial
fibroblasts , cel•I. endotelials,macrofags, limfocits T,limfocits B
macrofags, cel•I. endotelialspolimorfonuclears
macrofags
fibroblasts, osteoclasts , cell.
endotelials
fibroblasts, M.I. endotelials
fibroblasts
fibroblasts, cel•I. endotelials.pal morlonuc ears, macrofags
fibroblasts, condrocits, M.endotelials, limfocits T,limfocits B, macrofags
IL = interleucina. TNF = tumor necrosis /am b r: IFN = interfer6, GM-CSF = granuluc.^te-n^ucraphage colon v-
stiunulatingfartor:M-CSF=ntctcroplmgerolonv-stimulationFactor;FGF=ediperrnal growthJitctor; FGF
= fthrohlast growth ,lit-tor; IGF = insulin-like growth factor: PDGF = platelet-derived green h fartor: 'p(IF =
trans/arming growth factor.
ARTRITIS REUMATOIDE... 13
En la sinovia inflarnada, ('incrementd'adhesivitat de les venules postcapil•lars percel•lules mononuclears circulants pot serexplicatper les acciones d'IL-1, TNFa i IFNy, la quimio-taxi de monocits es incrementada per TGFQ i la
de cel•lules T, per IL-8. La inducci6 de l'expressiod'antfgens HLA-DR per cel•lules endotelials ialtres cel•lules tissulars es estimulada per IFNy,mentre que I' expressio incrementada d' aquestes
molecules per macrofags resulta de l'accio deIFNy i GM-CSF, i 1'expressi6 incrementada demolecules de HLA-A, B i C per una gran varietalde cel•lules es relaciona amb l'accib d'IFNy iTNF(x.
L'activacid i proliferacio de limfocits T esrelaciona, principalment, amb l'accio d'IL-2, toti que IL-1, IL-6 i TNFa poden amplificar lesrespostes. La diferenciaciode limfocits B encel•Iules plasmatiques en la sinovia es tambeconduida principalment per ]a IL-2, encara qued'altres citoquines, incloent-hi la IL-1, IL-6,IFNyi TNF(xpoden augmentar la sintesi d' immu-noglobulines. L'activacio local de macrofags esinduida per IFNy, GM-CSF, M-CSF i IL-2, entred'altres. La proliferacio local de cel•lules si-novials es estimulada per citoquines, corn IL-1,PDGF, IGF-1, FGF i TGF(3. La neovascu-laritzacio es conduida per TNFa, FGF, TGF(3,GM-CSF i PDGF. Finalment, I'activacib decondrocits i osteoblasts es induida per IL-1 iTNF(x, amb la conseguent perdua de matriu decartflag i d'os.
A mes de ]a inflamacib cronica en el teixitsinovial, hi ha un proces inflamatori addicionalen el fluid sinovial. Les citoquines produides a ]asinovia tambe tenen un paper central en lainduccio d'aquest proces. Aixi, mentre que elTNFa i la IL-I augmenten I'adhesivitat de lesvenules postcapil•lars per als neutrofilsmitjani;ant la induccio de molecules d'adhesio,la IL-8 i el TNF(x son quimiotactics per alsneutrofils. Finalment, IL-8, TNFa i GM-CSFactiven diversos aspectes de la funcio delsneutrofils.
Algunes de les manifestacions extraarticularsde I'artritis reumatoide poden seroriginades per
efectes sistemics de citoquines produideslocalment. La IL-I i el TNF(x indueixen febre isfmptomes constitucionals, i la IL-1, el TNFot ila IL-6 estimulen la sintesi de proteines de fase
aguda en el fetge. Per tant, la majoriad'esdeveniments sistemics de I'artritis reuma-toide poden resultar de la disseminaci6 decitoquines produides en ]a sinovia inflamada.
BIBLIOGRAFIA
AGUAS, A. P., N. ESAGUY, J. D. A. VAN EMBDEN i M. T.SILVA (1991). Autoimmune disease and leprosy: role
of molecular mimicry between host and Mycobacterium
leprae protei ns. Quaderni di cooperazione sanitaria.
Health cooperation papers. 12 : 87-93.
ARNETr, F. C., S. M. EDWORTHY, D. A. BLOCH, D. J. MCSHANE,
J. F. FRIES, N. S. COOPER, L. A. HEALEY, S. R. KAPLAN,
M. H. LIANG, H. S. LUTHRA, T. A. MEDSGER JR., D. M.
MITCHELL, D. H. NEUSTADT, R. S. PINALS, J. G. SCHALLER,
J. T. SHARP, R. L. WILDER i G. G. HUNDER (1988). The
American Rheumatism Association 1987 revised
criteria for the classification of rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum . 31 : 315-324.
BORN , W., L. HALL, A. DALLAS, J. BOYMEL, T. SHINNICK, D.
YOUNG, P. BRENNAN 1 R. O'BRIEN (1990). Recognition
of a peptide antigen by heat shock reactive g/d
lymphocytes. Science 249: 67-69.
BROMLEY, M. i D. E. WOOLLEY (1984). Histopathology ofthe rheumatoid lesion, identification of cell types atsites of cartilage erosion. Arthritis Rheum . 27: 857-863.
BURASTERO, S. E., P. CASALI, R. L. WILDER i A. L. NOTKINS
(1988). Monoreactive high affinity and polyreactive
low affinity rheumatoid factors are produced by CD5+B cells from patients with rheumatoid arthritis. J. Exp.Med. 6 : 1979-1992.
CARSON, D. A. (1985). Texbook of Rheumatology.Theumatoid factor. (Ed. W. J. Kelley, E. D. Harris Jr.,
S. Ruddy i C. B. Siedge). Daunders. Filadelfia. p. 664-676.
CARSON, D. A., P. P. CHEN, R. 1. Fox, T. J. KIPPs, F. JIRIK, R.
D. GOLDFIEN, G. SILVERMAN, V. RADOUX i S. FONG
(1987). Rheumatoid factors and immune networks.
Ann. Rev. Immunol . 5 : 109-126.
COHEN, B. J., M. M. BUCKLEY, J. P. CLEWLEY, V. E. JONES,
A. H. PUTTICK i R. K. JACOBY (1986). Human parvovirusinfection in early rheumatoid and inflammatoryarthritis. Ann. Rheum . Dis. 45 : 832-838.
CusH, J. J. i P. E. LIPSKY (1991). Cellularbasis forrheumatoid
inflammation. Clin. Orthop. Rel. Res. 265: 9-22.
ELMGREEN, J., O. H. NIELSEN 1 1. AlINPEIT-RONNE (1987).
14 A. FRANC'H, M. CASTELL i C. PELEGRI
Enhanced capacity for release of' leucotriene B1 by
neutrophils in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis.
46: 501-505.
FY.RNANDEz, H. N., P. M. HENSON, A. OrANI I T. F. HEGLI
(1978). Chemotactic response to human C3a and C5a
anaphylatoxins. 1. Evaluation of C3a and V5a leukotaxis
in vitro and under stimulated in vivo conditions. J.
Immunol . 120 : 109-115.
FIRttSTP.IN, G. S. i N. J. ZVAIPI.ER (1990). How important are
T cells in chronic rheumatoid wynovitis? Arthritis
Rheum . 33 : 768-773.
GASTON, J. S., P. F. LIFE, L. C. BAn.EY i P. A. BACON( 1999).
In nitro responses to a 65- kilodalton mycobacterial
protein by synovial T cells from inflammatory arthritis
patients. J. Immunol . 143: 2494-2500.
GAS ION, J. S., P. F. 1,11 1:1, P. J. JENNIR, M. J. CoI.sTON i P. A.
BACON (1990). Recognition ofa mycobacteria-specific
epitope in the 65-kD heat-shock protein by synovial
fluid-derived T cell clones. J. Exp . Med. 171: 831-
841.
GREGPRSEN, P. K., J. SILVER i R. J. WINCHESTER (1987). The
shared epitope hypothesis. An approach to
understanding the molecular genetics of susceptibility
to rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum . 30: 1205-
1213.
HARRIS, E.D. JR., C. S. FAUIKNER II i F. E. BROWN (1975).
Collagenolytic systems in rheumatoid arthritis. Clin.
Orhop . 110: 303-316.
HARRis, E. D. JR. (1990). Rheumatoid arthritis.
Pathophysiology and implications for therapy. N. Eng.
J. Med . 322: 1277-1289.
HAY, F. C., M. G. JONES, A. BOND i A. J. SOI.TYS (1991).
Rheumatoid factors and complex formation. The role
of light-chain framework sequences and gIycosylation.
Clin. Orthop . Rel. Res. 265: 54-62.
HE.NSON, P. M. i R. 13. JOHNSTON JR. (1987). Tissue injury in
inflammation: oxidants, proteinases, and cationic
proteins. J. Clin. Invest . 79: 669-674.
HOLOSIniz, .1.. A. Ki.A J MAN, 1. DRUCKER, Z. LAPIDOT, A.
YAREI'/K1, A. FRP.NKEI., W. VAN EDEN i 1. R. COHEN
(1986). T-Iynrphocytes of rhematoid arthritis patients
show augmented reactivity to it fraction of mycobacteria
cross-reactive with cartilage . Lancet it: 305-309.
Hoi.osuiTz, J., F. KONING, J. E. COI,IGAN, J. DE BRUYN I S.
STROBER ( 1989). Isolation ofCD4-('D8-mycobacteria-
reactiveT lymphocyte clones from rheumatoid arthritis
synovial fluid. Nature 339: 226-229.
toiN'ni, T., M. KtIROSAKA i M. Zoo (1986). Electron
microscopic stud} of IILA-DR and monocyte/
macrophage staining cells in the rheumatoid synovial
membrane. Arthritis Rheum . 29: 600-613.
JINDAI., S., A. K. DI DANI, B. SINGn, C. B. HARLEY i R. S.
Gul'TA ( 1989). Primary structure Of a human
mitochondrial protein homologous to the bacterial and
plant chaperonins and to the 65-kilodalton
mycobacterial antigen. Mol. ('ell. Biot .9: 2279-2283.
KARLSSON-PARRA, A., K. SGDEIttii soli, M. FERMI, J. IVANYI,
R. KIFSSt.wo i L. KLARPSKOG (1990). Presence othuntan
65 kD heat shock protein (hsp) in inflamed joints and
subcutaneous nodules of RA patients. Scand. J.
Immunol . 31: 283-288.
KLARESKOG, L., O. JOIINELI., A. Hui.rn, R. Hot Numin i K.
RrBrn ( I986). Reactivity of monoclonal anti-type it
collagen antibodies with cartilage and synovial tissue
in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Arthritis
Rheum . 29: 730-738.
Korit, A. E., P. J. Poi %I KIN] i S. J. LEIHI)SIC11 ( 1986).
Stimulation of neovascularization by human
rheumatoid synovial tissue macrophages. Arthritis
Rheum . 29 : 47 1-479.
KoN'rriNr:N, Y. T., S. RE:rrAMO, A. RANKI. P. IIAYRY, U.
KANKAANPAA i O. WEGI-..t.tus (198I ).Characterization of
the intmunocompetent cells or rheumatoid synoviunt
from tissue sections and eluates. Arthritis Rheum.
24: 71-79.
KoN FI INI:N, Y. 1'. i V. E. A. HoNKANEN (1988). Future trends
in the treatment of rheumatoid arthritis in the light of
current etiopathogenetic theories. Scand. J.
Rhcumatol . (Suppl). 74: 7-17.
LIPSKI, 1'. F. ( 1989). The control of antibody production by
innnunoniodulatory molecules. Arthritis Rheum. 32:
1345-1355.
LIPSKY, P. E., L. S. DAVIS, J. J. Ctsn i N. OPPE.NHEIM =.R-
MARKS (1989). The role of cytokines in the pathogenesis
or rheumatoid arthritis. Springer Semin.
Immunopathol . H: 123-162.
MANIOVANI, A. i F. DEJANA 11989). Cytokines as
communication signals between leukocytes and
endothelial cells. Immunol . Today. 10: 370-375.
MCDERMOrr, M. i H. McDevn-r (1988). The inununogenetics
or rheumatic diseases. Bull. Rheum . Dis. 38 : 1-10.
Mo'rioNI:N, T., P. HANNONEN, M. MA, J. RAIIiIAiNFN, 1.
JOKINI:N, H. ARVILOMMI, 1'. PAI Oslo i K. Alto ( 1988).
Antobodies against native type it collagen do not pre-
cede the clinical onset of rheumatoid arthritis . Arthritis
Rheum . 31 : 776-779.
NAines, S. J. i E. H. Fu.i I) ( 1988). Transient rheumatoid
factor positivity in acute human parvovirus B19
infection. Arch. Intern . Med. 148 : 2587-2589.
NARDEI.r A, F. A., A. K. ScltooER, M. I-. SVENSSON, J.
SJOQI'IST, C. BARBER i P. CHRISTENSEN (1987). TI5
group A streptococcal Fc receptor hinds to the same
location on IgG as staphylococcal protein A and IgG
rheumatoid factors. ,l. Immunol . 138: 922-926.
OKADA, Y., E. D. HARRIS JR. I H. NAGASI (1988). The
precursor of it nretalloendopeptidase from human
rheumatoid synovial fibroblasts. Purification and
mechanisms of activation by endopeptidases and 4-
aminophenylmercuric acetate. Biochem . J. 254: 731-
741.
OSBORN, L., C. HESSION, R. TIZARD, C V vssv.LO, S.
LuHONSKSi, G. Cut-Russo I R. LOBB ( 1989). Direct
expression cloningofa vascularcell adhesion molecule
I, a cytokine-induced endothelial protein that hinds to
ARTRI77S REUMATOIDE... 15
lymphocytes. Cell. 59: 1203-1211.
PARI..Kn, R. B., R. A. DWEK, B. J. SUTTON, D. L. FERNANDES,
A. LEUUNG, D. STANWORTII, T. W. RADEMACtttiR, R.
Mvrot m, T. TANIGuciu, K. MATSUTA, F. TAKEUCHI, Y.
NAGANO, T. MIYAMOTO i A. KoRATA (1985). Association
of rheumatoid arthritis and primary osteoarthritis withchanges in the glycosilation pattern of total serum IgG.
Nature. 316 : 452-457.
PART KII, R. It., D. A. ISENBERG, G. RooK, 1. ROITT, R. DwnK
i T. RAoi:slACHFR (1989). A comparative analysis of
disease associated changes in the galactoosylation of
serum IgG. J. Autoimmunity . 2: 101-114.
PEARSON, C. M. ( 1956). Development of arthritis,
periarthritis and periostitis in rats given adjuvants.
Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 91: 95-101.
Pn BER, .1. S. (1988). Cytokine-mediated activation of
vascularendothelium: Physiology and pathology. Am.
J. Phatol . 133 : 426-433.
Poll,\, B. S. (1988). A role for heat shock proteins in
in)lamnuttion°. Immunol . Today. 9 : 134-137.
l'OOI r, A. R., J. W rrrri, N. Rom-RTs. F. Pu,C oLO, R. BRAND r,
J. PAQ11N i M. BARON ( 1990). Inflammation and cartilage
metabolism in rheumatoid arthritis. Studies of theblood markers hyaluronic acid. orosomucoid, andkeratan-sulfate. Arthritis Rheum . 33 : 790-799.
Port, R. M., D. C. T11 1 rR i M. MANNIK (1974). Themolecular hasis of sell-association of antibodies toIgG (rheumatoid Iactors) in rheumatoid arthritis. Proc.
Nati. Acad. Sci. USA. 71 : 517-521.
RFn1F, T., M. Poi rris, F. FiosyssINOCx, B. CoMBE, P. Mlossl( ,
F. FAN HR i L SAN) ( 1990). T cell receptor expression
and activation of synovial lymphocyte subsets in
patients with rheumatoid arthritis. Phenotyping of
multiple synovial sites. Arthritis Rheum . 33: 485-
492.
ROOK. G. A. W. i J. L. Si \\I ()m) ( 1992). Slow bacterialinfections or autoinuriunity' lmmmmol . Today. 13:160-164.
ROUDHIR, I.. G. Rnonrs, J. PFI I RSFN, J. H. VAUGHAN i D. A.
CARSON (1988). The Epstein-Barr virus glycoprotein
gp 110, a molecular link between HLA DR4, HI,A
DRI, and rheumatoid arthritis. Scand . J. Immunol.
27 :367-371.
ROw1 Ev, M.. B. Ti,ArI. R. MAIKAY, T. ('rNNINGH-v.M i B.
PIIIII.II's ( 1986). Collagen antibodies in rheumatoid
arthritis. Significance of antibodies to denatured
collagen and their association with HLA-DR4.
Arthritis Rheum . 29 : 174-184.
SnoENPFI n. Y. i D. A. Isi%m RG ( 1988). Mycobacteria andautoimmunity. Immunol . Today. 9: 178-181 .
SIIOr\I i i D, Y. 1 I). A. IsrNBIJs(; (1990). The mosaic ofautoimmunity . FIscyier. Amsterdam.
Su vi-RMAN, S. L. i H. R. SCIIUMACHER (1981 ). Antobodies to
Epstein-Barr viral antigens in early rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum . 24: 1465-1468.
SLAUGH I FR, L., 1). A. CARSON, F. C. JENSEN, T. L. HOLBROOK
i J. H. VAI (MAN ( 1978). In vitro effects of Epsein-Barrvirus on peripheral blood mononuclear cells frompatients with rheumatoid arthritis and normal subjects.
J. Exp . Med. 148: 1429-1434.STROBiR, S., A. TANAY, E. Ftt:i ), R. T. HOPPE, A. CALIN, E.
G. ENGLEMAN, B. KOTZIN, B. W. BROWN I H. S. KAPI.AN
(1985). Efficacy of total lymphoid irradiation inintractable rheumatoid arthritis. A double-bind,randomized trial. Ann . Intern . Med. 102: 441-449.
STROBER, S. i J. Hotosunz (1990). Mechanism of immuneinjury in rheumatoid arthritis: evidence for theinvolvement of T cells and heat-shock protein.Immunol . Rev. 118 : 233-255.
SrtTART, J. M., M. A. CRIMER, A. S. TOWNES i A. H. KANG
(1982). Type ii collagen-induced arthritis in rats.
Passive transfer with serum and evidence that IgG
anticollagen antibodies can cause arthritis. J. Exp.
Med. 155: 1-16.
STUART, J. M. i A. H. KANG ( 1986). Monkeying around withcollagen autoimmunity and arthritis. Lab. Invest. 54:1-3.
TARKOWSKI, A., L. KI.ARESKOG, H. CARI.STPN, P. HF.RBERTS i
W. J. KooPn1 AN ( 1989). Secretion of antibodies to typesI and B collagen by synovial tissue cells in patients withrheumatoid arthritis. Arthritis Rheum . 32 : 1087-1092.
TPRAro. K., Y. SHIMOZURI-, K. KATAYAMA. Y. TAKEMtTSLI, 1.
YAMASHITA, M. MIYATSC, K. FUlll, M. SAGARA, S.
KOBAYASHI. M. GoTo, K. NnsIHOKA, N. MIYASAKA i Y.
NAGAI (1990). Specifiicily of antibodies to type Bcollagen in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum.33 : 1493-1500.
THEOI-ILOPOCI ors, A. N., G. BURTONBOY. J. J. LOSrALI.r10 1M. ZIFF ( 1974). IgM rheumatoid factor and lowmolecular weight IgM. An association with vasculitis.Arthritis Rheum . 17 : 272-284.
TRI.N YIIAM, D. E., R. A. DYNFSIUS i J. R. DAVID (1978).
Passive transfer by cells of type H collagen-induced
arthritis in rats. J. Clin . Invest . 62 : 359-366.
TsorI.FA, G., G. A. W. Rook, J. D. A. VAN EMBDFN, D. B.YOUNG, A. MEHLERT, D. A. 1st Bl-:RI,. F. C. HAY i P. M.LYDYARD (1989). Raised serum IgG and IgA antibodiesto mycobacterial antigens in rheumatoid arthritis. Ann.Rheum . Dis. 48 : 118-123.
VAN ii Pr11E, L. B., V. N. Hi (;T i T. F. OVI RBFeK ( 1977).Activators and inhibitors of fibrinolvsis in rheumatoidand nonrheuntatoid synovial membranes. A.histochemical study. Arthritis Rheum . 20: 671-678.
VAN EDEN, W., J. E. R. Tins F:, R. VAN DER ZEI, A. NUORDZIJ,
J. D. A. VAN EsIBDEN, E. J. H1:NSEN i I. R. COHEN (1988).Cloning of the mycobacterial epitope recognized by Tlymphocytes in adjuvant arthritis. Nature 331: 171-173.
VAN EDEN, W. ( 1990). Heat-shock proteins in autoimmunearthritis: A critical contribution based on the adjuvant
16 A. FRANCH, M. CASTELL i C. PELEGRI
arthritis model. APMIS. 98: 383-394.VAN EDEN, W., E. J. M. HOGERVORST, M. H. M. WAUBEN, R.
VAN DER ZEE I C. J. P. BooG (1991). Heat shock proteins
as antigens in autoimmunity. Biochem . Soc. Transac.
19: 171-175.
VAUGHAN, J. H., D. A. CARSON i R. I. Foix (1983). The
Epstein-Barr virus and rheumatoid arthritis. Clin. Exp.
Rheumatol . 1 : 265-272.
VENABI.ES, P. (1988). Epstein-Barr virus infection and
autoimmunity in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum.
Dis. 47 : 265-269.
WERB, Z., C. L. MAINARDI, C. A. VATER 1 E. D. HARRIS JR.
(1977). Endogenous activation of latent collagenase
by rheumatoid synovial cells. Evidence for a role of
plasminogen activator. N. Engl. J. Med . 296: 1017-
1023.
WH.DER, R. L. i L. J. CROFFORD (1991). Do infectious agents
cause rheumatoid arthritis? Clin. Orthop . Rel. Res.
265 : 36-41.
ZURAW, B. L., C. H.O'HAIR, J. H. VAUGHAN, D. A. MAI HISON.
J. G. CURD i D. H. KATZ (1981). Immunoglohulin F-
rheumatoid factor in the serum of patients with
rheumatoid arthritis, asthma, and other diseases. J. Clin.
Invest . 68 : 1610-1613.
ZVAIFI.FR, N. J. (1973). The immunopathology of joint
inflammation in rheumatoid arthritis. Adv. Immunol.
13: 265-336.