Date post: | 11-Apr-2015 |
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Aspectos inmunológicos en el embarazo
Doctor José Pacheco
Maestro Latinoamericano de Obstetricia y Ginecología
Prof Ginecoobstetricia, Fac Med San Fernando, UNMSM
Universidad Alas PeruanasObstetricia de Riesgo Alto II
Abril de 2013
Introducción 20-30% de mujeres concibe
dentro del ciclo esperado 80% de estas concepciones
termina como embarazo Solo 30% de estas
concepciones llega al parto a el otro 70% es pérdida reproductiva
50% de pérdidas se produce antes de la primera falta menstrual
Interrupción del embarazo antes de las 22 semanas (153 días) y cuando el producto pesa menos de 500 g
Incidencia 20 a 30% (la mujer solo lo nota en 8 a 20%)
10 a 15% de huevos fertilizados no se llega a implantar
De los que se implantan, 33 a 42% se pierde antes que la mujer note que regla no viene
50% ovocitos fertilizados no llega a nacer vivo La importancia de la selección natural debe ser
tenida en cuenta para el manejo que instauremos
Aborto espontáneo
FIV – Inefectividad de la reproducción humana100
80
64
13 10
Óvulos Óvulos Embriones Embriones NacimientosÓvulos Óvulos Embriones Embriones NacimientosRecuperados fertilizados transferidos i mplantadosRecuperados fertilizados transferidos i mplantados
El embarazo es un evento que sucede
en contra de la mayoría de
probabilidades
Pérdida reproductiva - Factores Incidencia: 0,4 a 1% de parejas en edad
reproductiva
Desconocido o sin causa aparente 50%Defecto de la fase lútea 15%Malformación uterina 10%Incompetencia cervical 10%Inmunológico 10%Cromosómico 5%
Características inmunológicas del sitio de implante uterino
Decidualización:
Cambios en epitelio uterino
En glándulasEn el tejido conectivo
Características inmunológicas del sitio de implante uterino
Consecuencias:
Adecuada nutrición del embrión
Secreción de hormonas, proteínas y otras moléculas que controlan la invasión trofoblástica
Formación de la decidua
Decidua
Zona inmunológicamente amortiguadora
Protege placenta fetal del rechazo materno
Expresión antigénica del trofoblasto• Citotrofoblasto velloso: No HLA (condiciona defensa)
• Citotrofoblasto extravelloso: HLA-I
• Célula trofoblástica: HLA-G
• Estroma de vellosidades: HLA-II
• Receptor para transferrina
• Receptor para factor de crecimiento
• Receptor para fracción Fc de IgG
• Ag TLX (superficie de trofoblasto y en leucocitos)
En el embarazo Ags feto son presentados a
madre No desarrollo de células
citotóxicas (demostrable en sangre y/o útero)
Respuesta de aloanticuerpos dependientes de linfocitos T
Anticuerpos formados son benéficos para el mantenimiento del aloinjerto fetal
Adaptación sistema inmune materno En el embarazo, adaptación local del sistema inmune
materno permite coexistencia entre madre y semi-injerto feto/placenta, que expresa genes maternos (propios) y paternos (no propios)
La respuesta inmune citotóxica adaptativa , es baipaseada o aún eliminada, mientras se estimula la inmunidad regulatoria adaptativa
En contraste, inmunidad innata (natural) está intacta para continuar defensa contra infección e interactuar con tejidos fetales en placentación y embarazo
Células trofoblásticas Forman un manto que protege al embrión de
componentes del sistema inmune materno que destruyen tejidos foráneos
La masa celular interna y el embrión resultante son aislados y protegidos en todo el embarazo
La células trofoblásticas derivan de la capa trofodérmica externa del blastocisto
Respuesta inmune humoral Es respuesta inmunológica mediada por
anticuerpos
Los neonatos dependen de la IgG materna pasada por la placenta, e IgA transferida por calostro y leche materna
Después de infancia, las inmunoglobulinas del niño gradualmente y los Acs maternos desaparecen
Anticuerpos Los Acs se producen cuando cels B encuentran
Ag y responden activándose, proliferando y diferenciándose
Loa Ags son tipo I (mitógenos), tipo 2 (Ags que estimulan cels B específicas y generan Ac específico) y Ags dependientes de cel T (Ags TD o Ags que requieren interacción amplia entre cels B y T para generar Acs)
Reactividad inmunológica en el embarazo Estado inmunológico se deprime en embarazo por:
Linfopenia, por mayor excreción de esteroides Atrofia del timo, conlleva a rechazo a injertos
Mejora el LES Úteros presensibilizados rechazan fetos e injertos La madre capacidad de síntesis de anticuerpos Hay mayor complemento sérico Plasma tiene factor que deprime reactividad linfocítica
Reactividad inmunológica en el embarazo A pesar que el útero tiene una gran
vascularización e incremento del drenaje linfático (+ hipertrofia de ganglios paraaórticos) que aumentaría su facilidad para sensibilizarse–, los fetos no son generalmente rechazados, no obstante incitar la formación de anticuerpos humorales por la madre
Todo lo contrario ocurre en úteros presensibilizados experimentalmente, los que fácilmente rechazan fetos e injertos
Reactividad inmunológica en el embarazo Lo cual no significa que el sistema inmune de la
gestante es deficiente, pues tiene una capacidad incrementada para sintetizar anticuerpos y el complemento sérico se eleva durante el embarazo
La disminución gradual de IgG al final de la gestación es porque parte es transferida al feto
Ello le permite mantener su inmunocompetencia contra la invasión patógena y neoplásica
Sistema inmune Variedad de células
Linfocitos Fagocitos Células relacionadas
Función Mantener integridad del cuerpo Repeler y destruir antígenos foráneos
-> patógenos o neoplásicos
Tolerancia inmunológica La respuesta humoral bloquearía receptores
(células de injerto, tumor, huevo embrionario) e impediría destrucción por linfocitos citotóxicos
Inmunidad mediada por anticuerpos Nivel de células B circulantes no varía,
aunque disminuye posparto IgG, IgM e IgA tampoco varían en el
embarazo normal, la citotoxicidad no se altera, el complemento y su actividad aumentarían muy poco
Respuesta inmunológica fetal Presente desde 6ª semana Depende de dosis, intensidad, ruta de
administración, edad, especie de antígeno El tejido embrionario tierno es menos antigénico
que el adulto El desarrollo del sistema linfoide fetal ocurre 1º en
la vesícula vitelina e hígado fetal y, después de las 20 semanas, en la médula ósea y el timo
Respuesta inmunológica materna La madre reconoce los antígenos fetales Produce anticuerpos leucocitotóxicos,
anticuerpos anti FCR y anticuerpos a antígenos oncofetales y trofoblásticos, los que son principalmente IgG
Están dirigidos contra los antígenos HLA o los parecidos a HLA
Dichos anticuerpos aumentan con la paridad
Respuesta inmunológica materna En gestación N, virtualmente todas las citoquinas
conocidas se expresan en la placenta y membranas extraplacentarias, que actúan conjuntamente con factores de crecimiento locales en la implantación y desarrollo de la placenta
Desequilibrio en el medio intrauterino de citoquinas al momento de la implantación e invasión pueden ocasionar el fracaso temprano del embarazo o devenir en la enfermedad del trofoblasto
Inmunología del trofoblasto Para que el embarazo sea exitoso, la
placenta debe orquestar y regular fuerzas opuestas
La invasión trofoblástica debe ser limitada, de manera de proteger al útero de su destrucción
El feto alogénico debe ser resguardado del ataque inmunológico materno
Componentes del sistema de defensa del huésped Rol del complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC)
Genes que codifican las proteínas esenciales para reconocimiento inmunológico de Ags extraños
Antígeno de histocompatibilidad G El HLA-G es gen clase I no clásico del complejo
de histocompatibilidad mayor, que tiene estructura especial y distribución en tejidos principalmente restringida a la placenta
El gen HLA-G se distingue de otros genes HLA clase I por su bajo polimorfismo y unión alternativa que genera siete proteínas HLA-G
Su distribución tisular se restringe a los tejidos normales del feto y el adulto, que tienen una función de tolerancia hacia las células inmunes innatas y adquiridas
HLA-G Expresión de HLA-G en placenta es
principalmente en citotrofoblasto extravilloso que invade el tejido decidual y las arterias espirales de la madre, así como en el citotrofoblasto villoso (forma soluble)
Las isoformas solubles HLA-G1 tendrían un rol importante en la implantación del embrión
También se ha encontrado que HLA-G induce la apoptosis de las células CD8(+) T activadas y modula la secreción de citoquinas de las células NK, luego de interactuar con receptores específicos
Tolerancia fetomaterna HLA-G La expresión HLA-G en los citotrofoblastos
permite su migración en circulación materna e infiltración del tejido materno (esp. la piel), creando así un estado general de tolerancia
En el contexto de transplante cardiaco, en estudios preliminares, la presencia de HLA-G en biopsias de tejido cardiaco de pacientes injertados reduce el rechazo agudo y no hay rechazo crónico
Reconocimiento inmunológico de la gestación Los sistemas inmune y endocrino maternos
trabajan juntos para mantener esta red citoquínica que, desestabilizada, ocasiona situaciones patológicas
Las alteraciones pueden deberse a: pobre reconocimiento materno - si el trofoblasto no
provee buenos Ags o si la madre está genéticamente programada a no responder
alteraciones externas, como infeccionesVinatier D, Monnier JC. Reconnaissance immunologique de la grossesse: physiologie. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris)
1993;22(7):709-21.
Mecanismos que evitarían rechazo del feto Inmadurez antigénica de células del embrión Menor antigenicidad del trofoblasto en la
unión materno-fetal Separación de circulaciones y drenajes
linfáticos Alteración de las inmunoglobulinas maternas Alteración de la expresión del complejo mayor
de histocompatibilidad clase I (MHC-I) Producción de Acs bloqueadores maternos a
Ags de transplante fetales
Invasión trofoblástica También controlada por señales endometriales,
efectos debidos a citoquinas y otras proteínas deciduales, pero también constituyentes de la matriz extracelular
En embarazo N hay equilibrio entre mecanismos reguladores de invasión y antiinvasión
Invasión trofoblástica excesiva mola hidatiforme y el coriocarcinoma
Invasión insuficiente preeclampsia
Inmunología de la preeclampsia Predisposición genética determina las
reacciones inmunitarias - impide hipertrofia normal de arterias uterinas en útero que crece hipoxia placentaria preeclampsia/eclampsia
La PE resultaría de falta de balance entre carga antigénica fetal y producción materna de bloqueo inmunológico (aloanticuerpos)
Invasión trofoblástica embarazo normal y en preeclampsia
Embarazo normal
Célulaendotelial
Luz arteriolarCélulatrofoblástica
Materialfibrinoide
Arteria espiral
O2 Parte materna
Parte fetal de placenta
Célulaendotelial
Luz arteriolar
Célulasmusculares
O2
Preeclampsia
Parte fetal de placenta
Parte materna
Diabetes y embarazo Superposición de aN inmunológicas de DM y
modificaciones inmunológicas del embarazo Embarazo de DM asociado con alt mayores de
inmunidad mediada x células inmunodepresión Cel. mononucleares en sangre (CMSP) de madres N y con DM tipo I
-> >CD8+ y <CD4+ en rel a cel.mononucleares del cordón (CMC) CMSP DM tipo I: <CD3+DR+ “activadas” , >CD8+ CD25+, >>CD4+ leu8+
(actividad inhibitoria) Sobreproducción de IL-1 e IL-6
Inmunidad y parto pretérmino La infección bacteriana o la colonización en
el útero pueden provocar parto pretérmino (PPT) en mujeres susceptibles:
al inducir producción de PgE2 cuando se segrega fosfolipasa A2 o
al activar macrófagos y linfocitos a producir citoquinas e intermediarios inflamatorios, que aumentan la liberación de PgE2 por el amnios y las células del sistema inmune
Trastornos de etiología autoinmune en la reproducción
Enfermedad Anticuerpos contra Alt. en reproducción
Autoinmunidad ovárica Cél. germinales del ovario InfertilidadEndometriosis Fosfolípidos, ADN, proteínas Infertilidad
endometriales, transferrinaInfertilidad masculina Ags de espermatozoides InfertilidadLupus eritematoso Ags nucleares, fosfolípidos, Aborto recurrente,sistémico coagulante lúpico, ADN, muerte fetal, RCIU,
cardiolipina prematuridadAutoinmunidad Fosfolípidos, coagulante Aborto recurrente, subclínica (no LES) lúpico, cardiolipina, cel. pérdida fetal, sufrimiento
endometriales, trofoblasto fetal, prematuridadEsclerosis sistémica Ags nucleares Aborto espontáneoPolimios/dermatomios Ags nucleares Aborto recurrenteEnf.tejido conectivo Ags nucleares Aborto recurrentePúrpura trombocitopénica Ags nucleares, plaquetas Descendencia
trombocitopeniaPreeclampsia Laminina, colégeno, cel. RCIU
endoteliales, plaquetas, Agstrofoblasto, cardiolipinafosfatidiserina, galactosa alfa 1-3 G
Inmunomodulación perinatal Los avances en biología molecular e
inmunología han llegado a desarrollar nuevas terapias inmunomoduladoras dirigidas a células y citoquinas específicas, y ya no a una supresión general de la respuesta inmune
Patole S, Vijayakumar P, Jog S. Perinatal immunomodulation. [Review]. J Matern Fetal Neonatal Med.
2002;11(5):290-301.
Microquimerismo Efectos de transferencia de células entre feto y
madre durante embarazo puede persistir en ambos décadas más tarde
Microquimerismo: presencia en un individuo de una pequeña población de células de otro individuo genéticamente distinto
Pudiera tener efectos dañinos y/o benéficos implicaciones para enfermedades autoinmunes o alternativamente contribuir al reparo tisular
Poole JA, Claman HN. Immunology of pregnancy. Implications for the mother. Clin Rev Allergy Immunol. 2004;26(3):161-70.
Microquimerismo: tiposMicroquimerismo natural: Enfermedades autoinmunes:
escleroderma, tiroiditis, cirrosis biliar primaria, síndr Sjögren, lupus sistémico, dermatomiositis, lupus neonatal
Quimerismo iatrogénico Trasplantes Transfusiones sanguíneas
La descripción es infinita y fácil.
La explicación es limitada y difícil...
Hipócrates