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ANTIBIÓTICOSANTIBIÓTICOSGLUCOPÉPTIDOSGLUCOPÉPTIDOS
ARIEL G. PERELSZTEINARIEL G. PERELSZTEIN
TópicosTópicos
�� Viejos Viejos glucopéptidosglucopéptidos. Farmacología. Farmacología
�� Racional para nuevos Racional para nuevos glucopéptidosglucopéptidos
�� Nuevos Nuevos glucopéptidosglucopéptidos�� OritavancinaOritavancina
�� TelavancinaTelavancina
�� DalbavancinaDalbavancina
�� Futuro para cocos positivos problemaFuturo para cocos positivos problema�� ATBATB
�� IgGIgG
�� Anticuerpos monoclonalesAnticuerpos monoclonales
�� ConclusionesConclusiones
GlucopéptidosGlucopéptidos
�� Antibióticos de espectro reducido: BGPAntibióticos de espectro reducido: BGP
�� Drogas en uso actual:Drogas en uso actual:�� VancomicinaVancomicina
�� TeicoplaninaTeicoplanina
�� Drogas en uso futuroDrogas en uso futuro�� OritavancinaOritavancina
�� DalbavancinaDalbavancina
EspectroEspectro�� SAMS y SAMR, SCNMS y SCNMR, estreptococos,SAMS y SAMR, SCNMS y SCNMR, estreptococos,
enterococosenterococos (bacteriostático), (bacteriostático), CorynebacteriumCorynebacterium,,ListeriaListeria, , BacillusBacillus sppspp, , ClostridiumClostridium difficiledifficile, anaerobios, anaerobiosgramgram + +
�� Se usa en combinación sinérgica con AG paraSe usa en combinación sinérgica con AG paraenterococoenterococo logrando poder bactericida logrando poder bactericida
�� INACTIVO: intracelulares, INACTIVO: intracelulares, RicketsiasRicketsias, , GramGram negativos, negativos,micobacteriasmicobacterias
�� Existe diferencia de espectro Vancomicina Existe diferencia de espectro Vancomicina vsvsTeicoplaninaTeicoplanina, pero de escasa importancia clínica, pero de escasa importancia clínica
Mecanismo de acciónMecanismo de acción
�� Síntesis de Síntesis de peptidoglicanospeptidoglicanos::�� Precursores Precursores citosólicoscitosólicos (5 – 2) (5 – 2)�� Unión a carriers Unión a carriers lipídicoslipídicos�� TranspeptidaciónTranspeptidación//transglicosilacióntransglicosilación
�� Inhibe la síntesis de Inhibe la síntesis de péptidoglicanospéptidoglicanos de la de lapared bacteriana en pasos tardíospared bacteriana en pasos tardíos((TransglicosilaciónTransglicosilación de residuos D-ala/D-ala) de residuos D-ala/D-ala)
�� Se puede mejorar la acciónSe puede mejorar la acción�� Formación de Formación de homodímeroshomodímeros�� Anclaje de ATB en la membrana (si tiene un residuoAnclaje de ATB en la membrana (si tiene un residuo
lipofílicolipofílico))
RESISTENCIARESISTENCIA323288TEICOTEICO
161644VANCOVANCO
RRSS
�� Resistencia:Resistencia:�� Alteración del sitio de unión (D-ala/D-ser ó D-Alteración del sitio de unión (D-ala/D-ser ó D-LacLac))
�� Ensanchamiento de la pared, aumento de DALA-Ensanchamiento de la pared, aumento de DALA-DALADALA
�� HeteroHetero VISA!!!!!! VISA!!!!!!
�� Distintos fenotiposDistintos fenotipos�� Van A: Van A: InducibleInducible, resistencia a V y T. Identificado en E , resistencia a V y T. Identificado en E faeciumfaecium y y
E. E. fecalisfecalis
�� Van BVan B : : InducibleInducible por por vancomicinavancomicina, resistencia a V y mucho, resistencia a V y muchomenor a T, pero menor. E menor a T, pero menor. E fecalisfecalis y y faeciumfaecium
�� VancVanc C C : Constitutivo, resistencia a V. menos importante en: Constitutivo, resistencia a V. menos importante enclínica, también en E clínica, también en E fecalisfecalis y y FaeciumFaecium
GLUCOPÉPTIDO IDEALGLUCOPÉPTIDO IDEAL
�� Actividad intrínseca paraActividad intrínseca para�� GramGram positivos, incluso VISA, GISA, EVR positivos, incluso VISA, GISA, EVR
�� PK/PD: Rápida actividad bactericida,PK/PD: Rápida actividad bactericida,concentración dependiente. Efecto PAconcentración dependiente. Efecto PA
�� Vida media largaVida media larga
�� Volumen de distribución generalizadoVolumen de distribución generalizado
�� Menor perfil de EAMenor perfil de EA
GUCOPÉPTIDOS CLÁSICOSGUCOPÉPTIDOS CLÁSICOS
GlucopéptidosGlucopéptidos: Cinética: Cinética
�� DISTRIBUCIÓN:DISTRIBUCIÓN:�� Vancomicina: LCR si inflamación meníngea. ElVancomicina: LCR si inflamación meníngea. El
resto bien a todos los tejidos. No resto bien a todos los tejidos. No absabs VO. VO.
�� TeicoplaninaTeicoplanina: : LipofílicaLipofílica, mejor distribución. LCR si, mejor distribución. LCR sihay inflamación.hay inflamación.
�� EXCRECIÓN:EXCRECIÓN:�� Vancomicina: FG. Nomogramas de ajuste a IR.Vancomicina: FG. Nomogramas de ajuste a IR.
�� TeicoTeico: 80% sin cambios en la orina: 80% sin cambios en la orina
GlucopéptidosGlucopéptidos: Cinética, dosis: Cinética, dosis
�� Administración:Administración:�� Vancomicina: IV cada 6 a 12 horas. Lenta.Vancomicina: IV cada 6 a 12 horas. Lenta.
�� TeicoplaninaTeicoplanina: IV e IM cada 24 : IV e IM cada 24 hshs
�� T1/2:T1/2:�� Vancomicina: 6 a 8hs (7 días en Vancomicina: 6 a 8hs (7 días en anúricosanúricos))
�� TaicoplaninaTaicoplanina: 40 a 70hs.: 40 a 70hs.
�� Vancomicina 1g lentoVancomicina 1g lento
�� Las concentraciones oscilan entre:Las concentraciones oscilan entre:�� 20 a 50mg/l (máxima) 20 a 50mg/l (máxima)
�� 5 a 10 5 a 10 mgmg/l (mínima)/l (mínima)
�� CIM:CIM:�� S = <4mg/lS = <4mg/l
�� R = >16mg/lR = >16mg/l
8810.310.3Líquido sinovialLíquido sinovial7.37.32.92.9Líquido pleuralLíquido pleural--2.22.2Líquido de Líquido de díalisisdíalisis P P
8.68.66.76.7Líquido Líquido percárdicopercárdico
--3.93.9LCR conLCR coninflamacióninflamación
6.36.300LCR sin inflamaciónLCR sin inflamación6.46.42.32.3BilisBilis8.68.66.76.7Líquido ascíticoLíquido ascítico1414<0.78<0.78Humor acuosoHumor acuoso
ConcentraciónConcentraciónen en suero(mgsuero(mg/l)/l)
ConcentraciónConcentraciónen fluidos (en fluidos (mgmg/l)/l)
VancomicinaVancomicina
�� TeicoplaninaTeicoplanina 6mg/ 6mg/kgkg EV EV
�� CmaxCmax: 111,8mg/L: 111,8mg/L
�� CminCmin: 4,2mg/L: 4,2mg/L
�� CIMCIM�� S <1mg/LS <1mg/L
�� R >4mg/LR >4mg/L
1.71.7400400BilisBilis
43.343.3400400OrinaOrina
27.927.9400400Líquido peritonealLíquido peritoneal
1919400400AmígdalaAmígdala
6.46.4400400CartílagoCartílago
44400400Líquido sinovialLíquido sinovial
8.88.8400400PielPiel
7.57.5800800Líquido PleuralLíquido Pleural
44200200PulmónPulmón
ConcentraciónConcentraciónmedia (media (mgmg/L)/L)
Dosis (Dosis (iviv))TEICOPLANINATEICOPLANINA
GlucopéptidosGlucopéptidos::FarmacodinamiaFarmacodinamia
�� Bactericida: excepto contra Bactericida: excepto contra EnterococoEnterococo
�� Efecto Efecto posantibióticoposantibiótico moderado: moderado:�� +/- 2hs Vancomicina+/- 2hs Vancomicina
�� 0,2 a 4,5hs 0,2 a 4,5hs TeicoplaninaTeicoplanina
�� Drogas con correlación de acción tiempoDrogas con correlación de acción tiempode pendiente: t/CIM y de pendiente: t/CIM y AUC/CIM!!!!!!!!AUC/CIM!!!!!!!!
Indicaciones de VancomicinaIndicaciones de Vancomicina
�� Infecciones severas por bacterias Infecciones severas por bacterias GramGram (+) (+)resistentes a beta lactámicosresistentes a beta lactámicos
�� Infecciones por Infecciones por GramGram (+) en pacientes con (+) en pacientes conalergia severa a beta lactámicosalergia severa a beta lactámicos
�� Colitis severa asociada a ATB que noColitis severa asociada a ATB que noresponde a responde a metronidazolmetronidazol o formas clínicas o formas clínicasque comprometen la vidaque comprometen la vida
�� Profilaxis prequirúrgica o de endocarditisProfilaxis prequirúrgica o de endocarditisinfeccionsainfeccionsa en situaciones especiales en situaciones especiales
GlucopéptidosGlucopéptidos: EA: EA
�� VANCOMICINAVANCOMICINA�� NefrotoxicidadNefrotoxicidad�� OtotoxicidadOtotoxicidad�� Síndrome relacionado con infusión (Red Síndrome relacionado con infusión (Red NeckNeck ó ó
síndrome de síndrome de CarricartCarricart……!!!!)……!!!!)
�� TEICOPLANINATEICOPLANINA�� Similares pero menos frecuentesSimilares pero menos frecuentes�� PlaquetopeniaPlaquetopenia dosis dependiente dosis dependiente
TEICOPLANINA:TEICOPLANINA:INDICACIONESINDICACIONES
�� Similares a VancomicinaSimilares a Vancomicina
�� Ventaja de una vez por día e IM,Ventaja de una vez por día e IM,favorecimientofavorecimiento de forma ambulatoria de forma ambulatoria
�� ¿¿Uso trisemanal??¿¿Uso trisemanal??
GlucopéptidosGlucopéptidos
�� Espectro reducido a bacterias Espectro reducido a bacterias gramgram positivas positivas
�� Vancomicina – TeicoplaninaVancomicina – Teicoplanina
�� Futuro: Otros Futuro: Otros glucopéptidosglucopéptidos y y lipopéptidoslipopéptidos..
CinéticaCinética
�� Administración:Administración:�� Vancomicina: intravenosa cada 6 a 12 horasVancomicina: intravenosa cada 6 a 12 horas
(lenta). Por VO tiene efecto (lenta). Por VO tiene efecto intraluminalintraluminal
�� TeicoplaninaTeicoplanina: : intrevenosaintrevenosa e IM. Cada 24 horas. e IM. Cada 24 horas.Dosis de carga de 6mg/Dosis de carga de 6mg/kgkg (400mg) c/12hs por 3 (400mg) c/12hs por 3dosis. Se mantiene 400mg/d (¿trisemanal?)dosis. Se mantiene 400mg/d (¿trisemanal?)
�� T1/2: Vancomicina: 6 a 8hs (7 días enT1/2: Vancomicina: 6 a 8hs (7 días enanúricosanúricos), ), TeicoplaninaTeicoplanina 40 a 70hs. 40 a 70hs.
Efectos adversosEfectos adversos
�� Vancomicina:Vancomicina:�� NefrotoxicidadNefrotoxicidad (aumenta si se administra con otros (aumenta si se administra con otros
nefrotóxicosnefrotóxicos))
�� OtotoxicidadOtotoxicidad
�� Síndrome relacionado con infusión rápidaSíndrome relacionado con infusión rápida(liberación de histamina: síndrome del cuello o del(liberación de histamina: síndrome del cuello o delhombre rojo)hombre rojo)
�� TeicoplaninaTeicoplanina�� Similares, pero con menor frecuencia. Puede darSimilares, pero con menor frecuencia. Puede dar
plaquetopeniaplaquetopenia con dosis altas. con dosis altas.
Resistencia en los últimosaños:
-Enterococo VancomicinaResistente (´88)
- Estafilococo ResistenteIntermedio a Vanco (VISA)1996
-Estafilococo resistentecompleto a Vanco (2002)
Nuevos Nuevos GlucopéptidosGlucopéptidos¿Más de lo mismo?¿Más de lo mismo?
……porque…………porque……
�� Moléculas con diferencias entre síMoléculas con diferencias entre sí�� Bioquímicas Bioquímicas �� Efectividad Efectividad�� BioquBioquíímicas micas �� Cin Cinééticatica�� BioquBioquíímicas micas �� Estabilidad Estabilidad
�� Modificaciones quModificaciones quíímicasmicas�� Bolsillo activoBolsillo activo�� Adición de grupos funcionalesAdición de grupos funcionales�� Sustitución de azúcaresSustitución de azúcares�� HibridizaciónHibridización�� Inhibición de resistenciaInhibición de resistencia
…entonces…
ORITAVANCINAORITAVANCINA
�� Concentración dependiente (Concentración dependiente (AUC/CIM)AUC/CIM)�� Mayor actividad intrínseca contra Mayor actividad intrínseca contra SpnSpn�� Activo contra VRE y VISA/GISAActivo contra VRE y VISA/GISA�� Bactericida para coco, rápida!!!! (másBactericida para coco, rápida!!!! (más
lento en VRE)lento en VRE)�� Mayor actividad de Mayor actividad de dimerizacióndimerización�� Sinergia con Sinergia con gentagenta�� Efecto inóculo?Efecto inóculo?
OritavancinaOritavancina: Cinética: Cinética
�� Más liposolubleMás liposoluble
�� Gran unión a proteínasGran unión a proteínas
�� Perfil de utilización de una vez/dPerfil de utilización de una vez/d
�� Acumulación lenta (endocitosis?) enAcumulación lenta (endocitosis?) enLISOSOMAS!!!!!!!!!!!!!!LISOSOMAS!!!!!!!!!!!!!!
�� Eliminación lentaEliminación lenta
OritavancinaOritavancina
�� Está descripta la resistencia aEstá descripta la resistencia aOritavancinaOritavancina
�� Existencia de Existencia de enterococosenterococosDEPENDIENTES de DEPENDIENTES de oritavancinaoritavancina
�� Almacenamiento graso en MCFAlmacenamiento graso en MCF
EL futuro…EL futuro…
Dona-ADona-ADA 7867DA 7867
RanbaxyRanbaxyRanbezolidRanbezolidOxazolidinonasOxazolidinonas
BasileaBasileaBAL 5788 (BAL 5788 (CefbpCefbp))Beta lactámicosBeta lactámicos
ApridaApridaIclaprimIclaprimInhibidores de DHF-RInhibidores de DHF-R
BayerBayerBAY73-6944/7388BAY73-6944/7388AminometilciclinasAminometilciclinas
WyethWyethTigeciclinaTigeciclinaGlicilciclinasGlicilciclinas
DaiichiDaiichiSitafloxacinaSitafloxacina
SChPSChP--ToyamaToyamaGarenoxacinaGarenoxacinaQuinolonasQuinolonas
OscientOscientRamoplaninaRamoplanina
VicuronVicuronDalbavancinaDalbavancina
TargantaTargantaOritavancinaOritavancinaGlucopéptidosGlucopéptidos
LabLabCompuestoCompuestoClaseClase