Date post: | 20-Jan-2017 |
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FÁRMACOS
ANTIMICROBIANOS
Profa. MsC. Cláudia Raquel Zamberlam
Disciplina de Farmacologia
Conceitos
• Quimioterápicos: (Ehrlich, início do século XX): compostos
sintéticos capazes de destruir agentes infecciosos.
• Antibiótico: substâncias produzidas por microorganismos
que matam ou inibem o crescimento de outros
microrganismos.
• Bacteriostáticos: são agentes que detêm o crescimento de
determinadas bactérias dificultando sua proliferação e
deixando ao sistema imunitário a tarefa de eliminar as
bactérias que já estão presentes no organismo.
• Bactericidas: compostos que promovem a morte da
bactéria.
Classes
Antibacterianos
Antifúngicos
Antivirais
Antiparasitários
Bactérias Gram Positivas
Características:• Relativamente simples;
• Constituída de uma
camada espessa de
peptidoglicanos.
• A camada de polímeros
fortemente polares
favorece a entrada de
compostos com carga
positiva;
Bactérias Gram NegativasCaracterísticas:
• Mais complexas;
• Possuem apenas 2 camadas de
peptidoglicanos (fina);
• Possuem espaço
periplasmático que contém
enzimas e outros componentes;
• Possuem membrana externa
formada por uma bicamada
lipídica;
• Possuem canais
transmembrana repletos de
água denominados porinas, que
facilitam a entrada de
antimicrobianos hidrofílicos;
• Possuem polissacarídeos
complexos (lipopolissacarídeos,
endotoxinas) que desencadeiam
reação inflamatória, in vivo –
virulência.
Locais de ação dos antibacterianos
Antibacterianos
Classificação:
1- De acordo com a origem:
•Sintéticos: os quais são obtidos através de síntese química.
•Antibióticos: obtidos a partir de fontes naturais
• INIBIDORES DE SÍNTESE DE PAREDE CELULAR: Beta-lactâmicos: Penicilinas
e Cefalosporinas, Polipeptídeos: Vancomicina;
• INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA (30S): Tetraciclinas, Aminoglicosídeos
(50S e tRNA): Anfenicois, Macrolídeos, Polipeptídicos;
• INIBIDORES DE SÍNTESE DE ÁC. NUCLEICOS (ENZIMAS): Quinolonas (ácido
Nalidíxico): Ciprofoxacina, Rifampicina
• ANTIMETABÓLITOS: Sulfonamidas.
• INIBIDORES DE PERMEABILIDADE
DA MEMBRANA: Polimixinas;
2- De acordo com a estrutura química:
Inibidores de síntese de parede bacteriana
BETA-LACTÂMICOS
Antibacterianos Beta-lactâmicos
N
SNH H H
OCOOH
O
R
S
N
O
O
HHNH
OCOOH
R
O
1
2
3
4
5
67
PENICILINAS
CEFALOSPORINAS
Possuem em comum no seu núcleo estrutural o
anel ß-lactâmico, o qual confere atividade
bactericida.
Mecanismo de ação: Interferem com a síntese do
peptideoglicano (responsável pela integridade da
parede bacteriana).
Para que isto ocorra:
1. devem penetrar na bactéria através das porinas
presentes na membrana externa da parede celular
bacteriana;
2. não devem ser destruídos pelas ß-lactamases
produzidas pelas bactérias.
Amoxacilina Ampicilina
Cefalexina
BETA-LACTÂMICOS
Indicações Clínicas - Penicilinas
• meningite bacteriana (benzilpenicilina
benzetacil®),
• infecções ósseas (flucloxacilina),
• infecções cutâneas e de tecidos moles
(benzilpenicilina),
• faringite (fenoximetilpenicilina por via
oral Pen-V-oral®),
BETA-LACTÂMICOS
Indicações Clínicas - Penicilinas
• infecções das vias urinárias (amoxicilina
amoxil®),
• sífilis (penicilina procaina despacilina®),
• infecções por Pseudomonas aeruginosa
(piperacilina i.v. tazocin®)
BETA-LACTÂMICOS
ESPECTRO DE ATIVIDADE ESTREITO
LL L
MEMBRANA
EXTERNA
ENZIMAS
PAREDE
CELULAR
MEMBRANA
CELULARINTERIOR DA CÉLULA
N
SNH H H
O
O
R
CO2-
- - - - - - - -
N
SNH H H
O
O
R
CO2-
BETA-LACTÂMICOS
Estabilidade das Penicilinas
NH
SNH H H
COOH
O
RHO
2CN
SNH H H
OCOOH
O
R
b-LACTAMASES
FÁRMACO ATIVO
METABÓLITO INATIVO
N
SNH H H
OCOOH
O
RGRUPO
VOLUMOSO
ENZIMA
BETA-LACTÂMICOS
BETA-LACTÂMICOS
NH2
N
SNH H H
OCOOH
O
ampicilina
O
N
SNH H H
OCOOH
O
fenoximetilpenicilina (Penicilina V)NH
2
OHN
SNH H H
OCOOH
O
amoxicilina
Maior ação em gram+
Via oral Amplo espectro
Via oral, IM e IV
Amplo espectro-melhor
ação em gram –
Menor efeito colateral-diarreia
Via oral Não são resistentes a beta-lactamase
São bactericidas
São eliminadas de forma inalterada
Administradas em intervalos de 8 horas
Penicilinas Sensíveis às Beta-
lactamases
Penicilinas Resistentes às Beta-
lactamases
N
SNH H H
OCOOH
O
MeO
OMeN
SNH H H
OCOOH
O
OMe
NAFCILINA METICILINA
Ácido sensíveis
Maior ação em bactérias gram +
BETA-LACTÂMICOS
oxacilina R = R’ = H
cloxacilina R = Cl, R’ = H
dicloxacilina R = R’ = Cl N
O
N
SNH H H
OCOOH
OR'
RCH
3
Penicilinas Resistentes a Ácido e às
Betalactamases
OXACILINA E DICLOXACILINA - Alimento interfere na absorção
Ligação as proteínas plasmáticas
flucloxacilina R = Cl, R’ = F
BETA-LACTÂMICOS
N
S
O
NH
O
OO
NH2
O
O
NH(C2H
5)2
+
++NH
NH2 2
benzatina
procaína
benzilpenicilina
N
S
O
NH
O
OO
benzilpenicilina 2
Penicilinas Latentes
PREPARAÇÕES DE DEPÓSITOS
PENICILINA É RÁPIDAMENTE ELIMINADA
PROLONGAR A AÇÃO
As penicilinas latentes, são de ação
prolongada, ou seja, são formas
latenciadas de penicilina, que
permanecem no organismo inativas, até
que sofram metabolização lenta, e vão
sendo liberadas aos poucos.
Pivampicilina
Bacampicilina
BETA-LACTÂMICOS
Penicilinas Latentes
SHOOC
O
O
N
PROBENECIDA
COMPETE COM A PENICILINA
RETARDANDO A ELIMINAÇÃO DO
ÚLTIMO – AUMENTA O TEMPO DE
AÇÃO DO FÁRMACO
N
O OH
OH
H
COOH
ÁCIDO CLAVULÂNICO
FÁRMACO SUICIDA
O ácido clavulânico é tido como um
fármaco suicida, pois é
administrado em conjunto com a
penicilina para ser atacado pela
penicilinase (betalactamase),
protegendo a penicilina.
BETA-LACTÂMICOS
Cefalosporinas
FUNGO (1948)Cephalosporium
acraemonium
•ATÓXICA, BAIXO RISCO DE REAÇÕES ALÉRGICAS
• RELATIVAMENTE ESTÁVEL À HIDRÓLISE ÁCIDA
• MAIS ESTÁVEL À PENICILINALASE
• BOA PROPORÇÃO DE ATIVIDADE EM GRAM POSITIVAS E NEGATIVAS
BETA-LACTÂMICOS
Indicações Clínicas - Cefalosporinas
• Septicemia (cefuroxima i.v. zinacef®
cefotaxima i.v claforan®)
• Infecções de vias aéreas superiores(cefalexina v.o. keflex®)
• Pneumonia
• Meningite (ceftriaxona i.v. rocefin®)
• Infecção do trato biliar
• Infecção da vias urinárias (durante agravidez)
• Sinusite (cefadroxil v.o. cefamox®)
BETA-LACTÂMICOS
CEFALOSPORINAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO
Efetiva contra algumas espécies de Staphylococcus e Streptococcus. Também
eficazes contra Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis.
Mais ativas sobre bactérias Gram+ do que as de 2ªgeração.
.
BETA-LACTÂMICOS
Mais eficazes contra bactérias Gram-negativas, mais resistentes à beta-lactamase
BETA-LACTÂMICOS CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GERAÇÃO
Muito eficazes contra Gram-negativas e Gram-positivas e em infecções
hospitalares atividade contra N. Gonorreae, anaerobios e pseudomonas.
CEFALOSPORINAS DE TERCEIRA GERAÇÃOBETA-LACTÂMICOS
Mesma atividade contra Gram-negativas. Mais resistentes à degradação por beta
lactamase,atividade contra aerobios gram negativo
CEFALOSPORINAS DE QUINTA GERAÇÃO
Apresenta uma atividade singular contra o Staphylococcus aureus resistente à
meticilina e um espectro de atividade contra gram-negativos comparável ao de
agentes de terceira geração.
CEFTOBIPROLE
CEFTAROLINA
BETA-LACTÂMICOS CEFALOSPORINAS DE QUARTA GERAÇÃO
Aztreonam
Monobactâmicos
Carbapenenos
ImipenemMeropenem
Ertapenem
pacientes com grave alergia à penicilina que apresentam
afecções causadas por microrganismos Gram-negativos
resistentes. Uso limitado devido à ocorrência de flebite no
local de administração IV e meia-vida curta exige doses a
intervalos frequentes
em níveis plasmáticos elevados podem causar
convulsões. podem causar reações de hipersensibilidade e flebite no local de
administração IV.
possuem amplo espectro e proporcionam uma cobertura contra a
maioria dos microrganismos Gram-positivos, Gram-negativos e anaeróbicos
BETA-LACTÂMICOS Não clássicos
Efeitos Adversos
REAÇÕES HIPERSENSIBILIDADE
(ERUPÇÕES CUTÂNEAS A CHOQUE
ANAFILÁTICO)
NEUROTOXICIDADE
(CONVULSÕES)
ALTAS DOSES
BAIXAS DOSES
• Alteração da flora bacteriana intestinal como diarreia (quando v.o.)
• 10% dos alérgicos a penicilínicos também são a cefalosporínicos
(reação alérgica cruzada)
*Seguro na gravidez (categoria B do FDA) – Penicilinas e cefalosporinas
BETA-LACTÂMICOS
Polipeptídeos
São compostos de estrutura complexa;
Possuem atividade antimicrobiana específica, em
geral agem na síntese de parede celular.
Apresentam um múltiplo mecanismo de ação,
inibindo a síntese do peptideoglicano, além de
alterar a permeabilidade da membrana
citoplasmática e interferir na síntese de RNA
citoplasmático. Desta forma, inibem a síntese da
parede celular bacteriana.
Principais membros deste grupo:
Bacitracina, Polimixina B, Colistina, Vancomicina,
Ciclosserina, Gramicidina.
MECANISMOS MÚLTIPLOS
PolipeptídeosMECANISMOS MÚLTIPLOS
PolipeptídeosMECANISMOS MÚLTIPLOS
Polipeptídeos- PolimixinasINIBIDORES DE
PERMEABILIDADE
DA MEMBRANA
As polimixinas interagem com a molécula de
polissacarídeo da membrana externa das bactérias
gram-negativas, retirando cálcio e magnésio,
necessários para a estabilidade da molécula de
polissacarídeo.
Esse processo resulta em aumento de
permeabilidade da membrana com rápida perda de
conteúdo celular e morte da bactéria.
Polipeptídeos- PolimixinasINIBIDORES DE
PERMEABILIDADE
DA MEMBRANA
As polimixinas são ativas contra uma grande variedade de
bacilos gram-negativos, incluindo muitas espécies de
enterobactérias (como E. coli e Klebsiella spp.) e bacilos não-
fermentadores.
Tratamento de infecções graves por bacilos gram-negativos
multirressitentes, no tratamento de pneumonias associadas à
assistência à saúde, infecções da corrente sanguínea
relacionadas a cateteres, nas infecções do sítio cirúgico e
nas infecções do trato urinário.
Entretanto, o pouco conhecimento sobre suas propriedades
farmacológicas e eficácia clínica limitam sua utilização.
INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA Aminoglicosídeos
Mecanismo de ação:
Ligam-se à fração 30S
dos ribossomos
inibindo a síntese
proteica ou produzindo
proteínas defeituosas
INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA Aminoglicosídeos
INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA Aminoglicosídeos
INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA Antifenicois
INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA Antifenicol
INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA Tetraciclinas
INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA Tetraciclina
INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA Tetraciclinas
Podem formar quelatos,
formando complexos insolúveis
com sais de Fe, Ca, Mg e Al;
Para boa absorção não devem
ser adm. Com leite e derivados,
antiácidos;
São úteis em infecções mistas de vias respiratórias e acne.
Efeitos Colaterais: Diarreia, deficiência de complexo B,
deformações ósseas e dentárias;
Não é indicado para gestantes e lactantes
INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA Macrolídeos
INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA Macrolídeo
ANTIMETABÓLITOS Sulfonamidas
• MECANISMO DE AÇÃO= ANTIMETABÓLITO:
Substância que antagoniza um metabólito essencial.
• Inibem o metabolismo do ácido fólico, por
mecanismo competitivo.
• São bacteriostáticos.
• O grupo das sulfonamidas compreende seis drogas
principais: sulfanilamida, sulfisoxazol, sulfacetamida,
ácido para-aminobenzóico, sulfadiazina e
sulfametoxazol, sendo as duas últimas de maior
importância clínica.
ANTIMETABÓLITOS Sulfonamidas- Associações racionais
• O sulfametoxazol é comumente empregado em
associação com o trimetoprim, associação mais
conhecida como cotrimoxazol.
• O efeito das duas drogas é sinérgico, pois atuam em
passos diferentes da síntese do ácido tetra-
hidrofólico (folínico), necessária para a síntese dos
ácidos nucleicos.
• Cotrimoxazol é indicado para infecções urinárias,
otites, sinusites, prostatites, uretrites.
• *Não indicados para gestantes, pois atravessam
a barreira placentária.
Ampliar o espectro de ação
ANTIMETABÓLITOS Sulfonamidas- Associações irracionais
• Associação com anestésicos locais (Ex: procaína)
causa antagonismo do efeito da sulfonamida,
causando perda da ação.
Antagonismo do efeito da Sulfonamida
INIBIDORES DE SÍNTESE
DE ÁCIDOS NUCLEICOS Quinolonas
• Principal representante: Ciprofloxacina: Aumento do espectro
para bacilos gram-negativos e boa atividade contra alguns
cocos gram-positivos, porém, pouca ou nenhuma ação sobre
Streptococcus spp., Enterococus spp. e anaeróbios.
• Este foi um dos principais motivos para o desenvolvimento
das novas quinolonas: levofloxacina, gatifloxacina,
moxifloxacina e gemifloxacina.
MECANISMO DE AÇÃO: Inibem a enzima DNA Girase,
impedindo o enovelamento e espiralamento do DNA
bacteriano.
INIBIDORES DE SÍNTESE
DE ÁCIDOS NUCLEICOS Quinolonas
Recentemente, foram descritas alterações nos níveis de
glicemia com o uso dessas quinolonas mais associadas com
a gatifloxacina, sobretudo em pacientes idosos e diabéticos,
motivo pelo qual essa quinolona foi retirada de mercado.
Principais indicações:
Trato genito-urinário; Trato gastrintestinal; Trato respiratório;
Osteomielites; Partes moles; Ação contra micobactérias;
Trato genito-urinário
QUINOLONAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO
N N
OCOOH
C2H5
CH3
ácido nalidíxicoÁcido Nalidíxico Nauril Wintomylon
NC2H5
OCOOH
ácido oxolínico Urilin
N
N
O
COOH
C2H5
rosoxacino Eradacil
NN
N
O
COOH
NHN
C2H5
O
O
Não apresentam ação em gram-positivasÁcido nalidíxico: primeiro derivado quinolônico
São fototóxicas (exposição à luz ultravioleta)
Infecções urinárias
INIBIDORES DE SÍNTESE
DE ÁCIDOS NUCLEICOS
O ácido nalidíxico
é indicado para o
tratamento de
infecções baixas
do trato urinário.
N
O
COOH
C2H5
F
N
HN
norfloxacinoFLOXACIN e outros
N N
O
COOHF
N
C2H5HN
enoxacino
N
O
COOHF
N
HN
ciprofloxacino CifloxQuinoflox
e outros
N
O
COOHF
C2H5
N
NCH3
pefloxacino Peflacin
N
O
COOHF
N
NCH3
OCH3
ofloxacinoFloxstatOfloxanOflox
QUINOLONAS DE SEGUNDA GERAÇÃO
Fluorquinolonas
Agem em gram-positiva e gram-negativa
INIBIDORES DE SÍNTESE
DE ÁCIDOS NUCLEICOS
• Infecções vias urinárias (nor e ofloxacina)
• Infecções respiratórias por P. aeruginosa
• Otite externa por P. aeruginosa
• Osteomielite bacilar crônica por gram –• Gonorreia (nor e ofloxacina)
• Prostatite bacteriana (norfloxacina)
• Cervicite (ofloxacina)
Indicações Clínicas -
Fluorquinolonas
INIBIDORES DE SÍNTESE
DE ÁCIDOS NUCLEICOS
QUINOLONAS DE TERCEIRA GERAÇÃO
Melhor farmacocinética e atividade intrínseca e menor fototoxicidade
moxifloxacino
levofloxacino
INIBIDORES DE SÍNTESE
DE ÁCIDOS NUCLEICOS
EFEITOS ADVERSOS NAS QUINOLONAS
REAÇÕES GASTROINTESTINAIS
Náusea, vômito, diarréia e dor abdominal
DISTÚRBIOS DA PELE
Confusão, alucinação, ansiedade, agitação, pesadelos ,depressão
Crises convulsivas afinidade pelo GABA
ação como antagonista
piperazina, 3-aminopirrolidina
FOTOTOXICIDADE
DANO NO DESENVOLVIMENTO DAS CARTILAGENS
INIBIDORES DE SÍNTESE
DE ÁCIDOS NUCLEICOS
Rifampicina: utilizada em associações no
tratamento da tuberculose;
Mecanismo de ação: Inibe a RNA Polimerase
dependente de DNA nas bactérias.
É um agente bactericida,
Efetivo contra bactérias gram-negativas e gram-
positivas.
Coloração alaranjada na urina;
Acelera a biotransformação de anticoncepcionais
(dimiui a eficácia de derivados de estrógenos e
progesterona).