AutismoAspectos genéticos
Autismo
Aspectos
genéticos
UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina
ProTID – Programa para transtornos invasivos do desenvolvimento HCPA
Dânae Longo
Genética?
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
DNA?
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
DNA – comanda o desenvolvimento do organismo
Cromossomos e DNA
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
DNA – 46 cromossomos
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
mutações no DNA – doenças genéticas
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Doenças de base genética
cromossômicas
mutações em genes
complexas
Autismo - Breve Histórico
Leo Kanner (1943) Autistic Disturbance
of Affective Contact.
Grupo de onze crianças, que
apresentavam desde o nascimento:
dificuldades em estabelecer
relações sociais;
falha no uso de linguagem
comunicativa;
fixação por rotinas e estereotipias;
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Autismo - Diagnóstico
Baseado em características de comportamento.
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Transtornos globais de desenvolvimento
Classificação (DSM-IV-TR)
Transtornos Globais do Desenvolvimento (TGD)
Transtorno Autista;
Transtorno de Asperger;
Transtorno Global do Desenvolvimento não especificado;
Transtorno Desintegrativo da Infância;
Transtorno de Rett;
Transtornos do Espectro Autista
(~3 casos em 1000)
4 ♂ : 1 ♀
1) interação social;
2) comunicação verbal e não verbal;
3) comportamentos e interesses
restritos e repetitivos;
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Variabilidade clínica
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Complexidade
TEA tipo Secundário – 10% Síndrome do X-frágil
Esclerose Tuberosa
Síndrome de Rett
Síndrome de Angelman
Síndrome de Prader-Willi
Duplicação do 15q11-q13
Neurofibromatose tipo I
Síndrome de Down
Deleção de 2q
Deleção de 22q11.2 e 22q13.2
Deleção de 13q
Síndrome ARX
Seqüência de Moebius
Síndrome de Cohen
Síndrome de Cole-Huges
Síndrome de Cowden
Síndrome da Cornélia de Lange
Distrofia muscular de Duchenne
Síndrome de Tourette
Hipomelanose de Ito
Transtornos Marfan-like
Doenças mitocondriais
Fenilcetonúria
Síndrome da Smith-Lemli-Opitz
Síndrome da Smith Magenis
Síndrome de Sotos
Distrofia miotônica de Steinert
Síndrome de Timothy
Síndrome de Turner
Síndrome de Williams
Síndrome 47, XXY
Síndrome de Joubert
Transtornos metabólicos (vários)
E muitas outras...
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
TEA tipo Secundário
Síndrome do X-Frágil:
5% das crianças com TEA;
gene FMR1, Xq27.3 ;
retardo mental.
Esclerose Tuberosa:
4 % das crianças com TEA;
genes TSC1 (9q34) e TSC2
(16p13)
Desenvolvimento de nódulos
benignos na pele e em diversos
órgãos (cérebro, rins, retina,
coração...);
convulsões.
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
TEA tipo Secundário
Síndrome de Rett:
3 a 5% das meninas com TEA;
gene MECP2, Xq28 ;
microcefalia progressiva;
regressão de habilidades
adquiridas;
problemas musculares e
estereotipias motoras
características;
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
TEA tipo Secundário
Síndrome de Angelman e Prader-Willi: ~ 1 % das crianças com TEA;
S. Angelman:
– UBEA3, 15q11.2;
– risos e estereotipias;
– problemas
linguagem;
– convulsões e
microcef.;
– RM importante;
S. Prader-Willi:
15q11-13;
hipotonia;
atraso de
crescimento;
compulsão
alimentar;
RM moderado;Síndrome da duplicação do 15q11-13:
Intersticial ou isodicêntrico;
Anomalia citogenética mais comum em
autismo (1 a 3%);
Hipotonia, convulsões, face
característica;
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
TEA tipo Secundário
Neurofibromatose Tipo I:
0 a 1% das crianças com TEA;
gene NF1, 17q11.2 ;
manchas café com leite,
nódulos de Lisch,
neurofibromas, malformação
de ossos longos, tumores.
Micro alterações cromossômicas
Detectadas com tecnologia
especial
Microarranjos de DNA
30% das crianças com TEA
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
TEA tipo Secundário
Importância do diagnóstico – aconselhamento
das famílias;
Exames padrão:
Cariótipo
X-frágil
MECP2 (síndrome de Rett)
Exame físico adequado
Novas tecnologias promissoras -
microarranjos de DNA
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Complexidade
Análise do gene MECP2 em uma amostra de meninas
com diagnóstico de transtornos do espectro autista
Dânae Longo 1, Claiton Henrique Dotto Bau 1,2, Bibiane Armiliato de
Godoy 1, Rudimar dos Santos Riesgo 3, Fernando Regla Vargas 4,
Albert Nobre Menezes 4, Lavínia Schuler-Faccini 1,2
1 - Programa de Pós-graduação em Genética e Biologia Molecular, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Brasil
2 - Departamento de Genética, Instituto de Biociências, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Brasil
3 - Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Brasil
4 - Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro, Brasil
• Manuscrito submetido à revista Journal of Child Neurology
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Síndrome de Rett
Regressão neuro-psico-motora
após um período de
desenvolvimento normal de 6-
18 meses;
Microcefalia e problemas
motores;
Mutações em genes MECP2
(Rett, 1996; Hagberg et al., 1983; Neul e Zoghbi, 2004)
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
MECP2 e TEA
Relatos de mutações em MECP2 em pacientes com quadro
clínico de autismo, sem indicação clinica de síndrome de Rett.
Referências n sexo Diagnóstico Mutações
Lam e cols. (2000) 21 F autismo não sindrômico IVS2 + 2delTAAG
Carney e cols.(2003) 69 F autismo não sindrômico c.880C>T
c.1157_1197del41
Abdul-Rahman e Hudgins (2006) 84 M/F TEA c.808C>T
Schaefer e Lutz (2006) 32 M/F TEA 2 mutações (?)
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Resultados:
Tabela 1 – Variantes de seqüência no gene MECP2 em 38 pacientes com diagnóstico de TEA idiopáticos.
Variante 1 Identificação da
paciente Região/ Domínio Localização 2 Tipo Código
c.377+22C>G F86 Íntron 3 g.70494C>G SNP rs2075597
c.378-109A>G F14, F18, F86, F91 Íntron 3 g.71120A>G SNP rs3850326
c.378-74C>T F85, F146 Íntron 3 g.71155C>T SNP rs2071569
c.378-115C>T F86 Íntron 3 g.71114C>T nova -
c.168C>T F90 N-terminal g.70263C>T p.P56P 3 rs61754435
c.763C>T F119 TRD-NLS g.71614C>T p.R255X 3 rs61749721
c.-79T>A F119 5’UTR g.10384T>A nova -
c.-47T>A F119 5’UTR g.10416T>A nova -
c.869_? in/del F172 TRD g.71720_? nova -
c.924_? in/del F172 TRD g.71775_? nova - Sequencias de referência (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/): 1 - NM_004992.2; 2 - NG_007107.1; 3-NP_004983.1:
Tabela 1 – Variantes de seqüência no gene MECP2 em 38 pacientes com diagnóstico de TEA idiopáticos.
Variante 1 Identificação da
paciente Região/ Domínio Localização 2 Tipo Código
c.377+22C>G F86 Íntron 3 g.70494C>G SNP rs2075597
c.378-109A>G F14, F18, F86, F91 Íntron 3 g.71120A>G SNP rs3850326
c.378-74C>T F85, F146 Íntron 3 g.71155C>T SNP rs2071569
c.378-115C>T F86 Íntron 3 g.71114C>T nova -
c.168C>T F90 N-terminal g.70263C>T p.P56P 3 rs61754435
c.763C>T F119 TRD-NLS g.71614C>T p.R255X 3 rs61749721
c.-79T>A F119 5’UTR g.10384T>A nova -
c.-47T>A F119 5’UTR g.10416T>A nova -
c.869_? in/del F172 TRD g.71720_? nova -
c.924_? in/del F172 TRD g.71775_? nova - Sequencias de referência (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/): 1 - NM_004992.2; 2 - NG_007107.1; 3-NP_004983.1:
Pacientes com TEA podem ter mutações em MECP2;
Características preditoras para teste de MECP2:
sugerimos atraso no DNPM e atraso de fala;
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Fragile X Syndrome Diagnostic in sample of individuals
with idiopathic Autism Spectrum Disorders
Pollyanna Almeida Costa dos Santos 1; Dânae Longo1; Sandra
Leistner-Segal2; Têmis Maria Félix2; Lavínia Schüler-
Faccini1;2
1 - Programa de Pós-graduação em Genética e Biologia Molecular –
Universidade Federal do Rio Grande do Sul – Porto Alegre – RS – Brasil.
2 - Serviço de Genética Médica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre –
Universidade Federal do Rio Grande do Sul – Porto Alegre – RS – Brasil
Manuscrito submetido à revista Genetics and Molecular Biology
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Síndrome do X-Frágil
rosto triangular, orelhas
grandes;
Retardo mental;
Mutações em gene FMR1
Rogers et al (2001)
Investigação do gene FMR1 em 136 crianças com
diagnóstico de TEA;
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Objetivo:
Tabela 1 – Investigação em mutações no gene FMR1 em 136 pacientes com
diagnóstico de transtornos do espectro autista
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Resultados:
Investigação FMR1 sexo
Normal Mutação completa Inconclusivo Total
Masc 96 1 - 97
Fem 11 - 28 39
107 1 28 136
Investigação do gene FMR1 em meninos com TEA –
procedimento padrão;
Aconselhamento genético
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Gene MTHFR não
parece ser fator de
risco para TEA
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
ResultadosAssociação entre fatores de risco e desfechos clínicos
Interaction between 5-HTTLPR and prenatal smoking
exposure: the effect on aggression in autism
spectrum disorders
Dânae Longo 1, Lavínia Schuler-Faccini 1,2, Rudimar dos Santos
Riesgo 3, Claiton Henrique Dotto Bau 1,2
1 - Programa de Pós-graduação em Genética e Biologia Molecular,
Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Brasil
2 - Departamento de Genética, Instituto de Biociências, Universidade Federal
do Rio Grande do Sul, Brasil
3 - Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, Universidade Federal
do Rio Grande do Sul, Brasil
Manuscrito submetido à revista Neuroscience Letters
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
ResultadosTable 1 – Multiple logistic regression analyses for role of 5-HTTLPR genotypes and prenatal smoking exposure on the risk for aggression and self-injury in patients with ASD.
B SE Wald
(df = 1) Odds ratio
P
Dependent variable: aggression 1
5-HTTLPR genotypes 2 -0.31 0.48 0.41 0,73 0.52
Smoking exposure -0.34 0.65 0.27 0.71 0.60
5-HTTLPR x smoking 3.09 1.32 5.45 21.94 0.02
Constant -1.09 0.86 1.62 0.33 0.20
Dependent variable: self-injury 1
5-HTTLPR genotypes 2 -1.01 0.55 3.31 0.37 0.07
Smoking exposure -0.18 0.64 0.08 0.83 0.78
5-HTTLPR x smoking 2,72 1,18 5.3 15.2 0.02
Constant -3.65 1.02 12.72 1.15 <0.001
1 – Adjustment for sex, age and ASQ; 2 - High SLC6A4 expression genotype (LaLa) x others (SS, SLg, SLa, LaLg).
Evidência de interação gene x ambiente;
Genótipo LaLa + cigarro pré-natal comportamento agressivo;
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Conclusões
Necessidade de investigação clínica
adequada;
Necessidade de investigação genética
adequada;
Novas tecnologias disponíveis;
Resultado da interação complexa
entre fatores genéticos e fatores
ambientais de risco.
Casos
secundários
Idiopáticos
TEA Idiopático
94 loci possivelmente envolvidos na etiologia.
Identificação de fatores genéticos de risco
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Varredura genômica de ligação;Expressão diferencial;Varredura genômica de associação;
Yang and Gill (2007) Int. J. Devl Neuroscience 25: 69–85
Uso de substâncias durante a gestação:
Thalidomida;Ácido Valpróico,álcool (diário);cigarro (diário);
• Fatores Perinatais de risco:• sangramento vaginal;• prematuridade;• baixo APGAR 5’ (anóxia,
hipóxia);
Infecção pré-natal:CitomegalovírusHerpes simplesRubéolaSarampoSífilisToxoplasmose
TEA IdiopáticoIdentificação de fatores ambientais de risco
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Newschaffer et al. (2007) Annu. Rev. Public Health 28:21.1–21.24
Agradecimentos
Laboratório de Genética Médica
UFRGS
Lavínia Schüler-Faccini
Bibiane Armiliato de Godoy
Serviço de Genética Médica HCPA
Maria Teresa Sanseverino
Cristina Netto
Ida Vanessa Doederlein Schwartz
Têmis FélixThe Centre for Applied Genomics - Hospital for Sick
Children (Toronto)
Stephen W. Scherer
ProTID
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Investigação de 195 crianças afetadas por TEA idiopático, sem dismorfias, com QI
normal;
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
Estudos neuroanatômicos em TEA
Aarkrog (1968)
Darby (1976)
Bauman e Kemper (1985)
Ritvo e cols (1986)
Raymond e cols (1989)
Arin e cols (1991)
Bauman e Kemper (1994)
Courchesne e cols (1994)
Rodier e cols (1996)
Bailey e cols (1998)
Kemper e Bauman (1998)
Casanova e cols (2002)
Fatemi e cols (2002)
Whitney e cols (2004)
Tronco cerebral
X
Amídala Hipocampo Cerebelo
X XX X X
Córtex (várias regiões
)
X
XX X
X X X
X XX
X
X
XX
X
X
XX
Estudos neurofuncionais em TEA
Amídala: controla a formação e estoque de
memórias associadas a eventos emocionais;
Estímulos:
aversão
simpatia
Modificação nos níveis de serotonina é a alteração mais consistente observada em pacientes TEA